韓 淼 周長(zhǎng)明 趙 康

甲狀腺癌為頭頸部常見惡性腫瘤，其中分化型甲狀腺癌(DTC)占94%～95%[1]。促甲狀腺激素(TSH)可促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞增殖，促進(jìn)甲狀腺球蛋白生成，提高攝碘率，所以根據(jù)疾病的不同分期，將TSH維持在正常值以下或極低值是目前DTC術(shù)后治療廣泛采用的策略[2]，臨床實(shí)踐指南甚至提出對(duì)于高?；颊咴谥委煶跗诰蛻?yīng)將血清TSH控制在不可測(cè)水平[3]，但持續(xù)TSH抑制可引起亞臨床甲亢，并可能進(jìn)一步造成骨骼、心血管系統(tǒng)方面的損害[4]。DTC屬于低度惡性腫瘤，一般具有良好的總體生存率，所以DTC術(shù)后是采取TSH抑制治療還是甲狀腺激素替代治療仍存在爭(zhēng)議。為此，本研究對(duì)甲狀腺癌術(shù)后TSH抑制治療與甲狀腺激素替代治療的臨床獲益進(jìn)行比較，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

首次接受甲狀腺部分或完全切除術(shù)，經(jīng)病理證實(shí)為分化型甲狀腺癌；術(shù)前各項(xiàng)甲狀腺功能指標(biāo)基本正常；術(shù)前未接受過碘制劑或頸部放射等治療。排除有甲亢、甲減等其它甲狀腺疾病以及下丘腦-垂體軸疾病等。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情同意。

1.2 一般資料

選擇2009年7月至2012年1月我院收治的60例DTC患者，其中男性21例，女性39例，年齡38～67歲；甲狀腺部分切除20例，甲狀腺完全切除40例；甲狀腺乳頭狀癌41例，甲狀腺濾泡狀癌19例；按AJCC/UICC分期標(biāo)準(zhǔn)，Ⅰ期患者11例，Ⅱ期患者9例，Ⅲ期患者30例，Ⅳ期10例。采用抽簽法將其分為研究組與對(duì)照組，各30例。2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 2組一般資料比較(例，%)

1.3 方法

2組接受甲狀腺部分或完全切除術(shù)+頸部淋巴結(jié)功能性清掃術(shù)，術(shù)后4周采用放射性131I清除殘留甲狀腺及腫瘤，對(duì)于清甲治療成功無轉(zhuǎn)移者，研究組采用促甲狀腺激素(TSH)抑制治療：每日清晨空腹口服左甲狀腺素鈉片(德國(guó)Berlin-ChemieAG，H20110179)75～150 μg/d，4周后復(fù)查甲狀腺功能，治療目標(biāo)：AJCC/UICCⅠ期患者血漿TSH≤0.11～0.33 mU/L、Ⅱ～Ⅲ期者0.05～0.1 mU/L、Ⅳ期者<0.05 mU/L，6個(gè)月后復(fù)查，酌情決定TSH抑制的程度，調(diào)整左甲狀腺素鈉劑量。對(duì)照組采用甲狀腺激素替代治療：清晨空腹口服左甲狀腺素鈉片，4～8周后復(fù)查，治療目標(biāo)：維持TSH 0.3～5 mU/L，血清總甲狀腺素(TT4)65～155 nmol/L，游離甲狀腺素(FT4)10.3～25.8 pmol/L，總?cè)饧谞钕僭彼?TT3)1.2～2.9 nmol/L，游離三碘甲狀腺原氨酸2.16～6.78 pmol/L，6個(gè)月后復(fù)查，酌情調(diào)整左甲狀腺素鈉劑量。

1.4 觀察指標(biāo)

2組術(shù)后均進(jìn)行隨訪，以開始服藥時(shí)為研究起點(diǎn)，以發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或死亡或本研究截止時(shí)(>5年)為研究終點(diǎn)，定期行甲狀腺功能檢測(cè)、頸部超聲或CT檢查以及放射性131I全身掃描檢查，觀察復(fù)發(fā)、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生情況。同時(shí)記錄不良反應(yīng)，主要有焦慮、失眠、心率加快、心房纖顫、骨質(zhì)疏松等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行，計(jì)數(shù)資料用百分比(%)表示，采用卡方(χ2)檢驗(yàn)。取P<0.05時(shí)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移情況比較

2組術(shù)后3年的復(fù)發(fā)率、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而術(shù)后5年研究組明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

表2 2組術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移情況比較(例，%)

2.2 2組不良反應(yīng)比較

2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.307，P=0.128)，見表3。

表3 2組不良反應(yīng)比較/例

3 討論

甲狀腺激素的合成與分泌受下丘腦-腺垂體-甲狀腺軸反饋環(huán)路調(diào)控，TSH可促進(jìn)甲狀腺激素釋放，而甲狀腺激素也可通過負(fù)反饋抑制TSH生成。甲狀腺全切或次全切術(shù)后，甲狀腺激素水平顯著降低，所以術(shù)后常需服用甲狀腺激素制劑，以維持正常的生理功能及新陳代謝，并且還可降低血清TSH，預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移發(fā)生。但對(duì)高?；颊邇H予以生理劑量的甲狀腺激素制劑替代治療，對(duì)TSH的抑制作用小[5]，而DTC術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及死亡率與血清TSH有正相關(guān)的關(guān)系[6]，所以有人主張TSH抑制治療。將TSH抑制在0.1 mU/L內(nèi)可明顯改善晚期甲狀腺癌患者的帶病生存期，即使是已存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者[7]。

本研究結(jié)果顯示，2組術(shù)后3年的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率相近，但術(shù)后5年研究組明顯低于對(duì)照組，證明TSH抑制治療能夠降低遠(yuǎn)期的腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率，改善患者的預(yù)后，與既往國(guó)內(nèi)外研究基本一致。但是這并不能證明TSH抑制治療是沒有爭(zhēng)議的，因TSH過度抑制而引發(fā)的外源性亞臨床甲亢以及隨之而來的副作用使其臨床應(yīng)用受到一定的限制。Klein Hesselink EN等[8]研究中，TSH抑制治療提高了DTC患者左心室肥厚、心房纖顫的發(fā)生率。TSH低水平被認(rèn)為是心房遷顫的獨(dú)立誘因[9]。TSH平均幾何值每降低10倍，可使心血管疾病的死亡率提高3.1倍[10]。Mcleod等[11]研究中，絕經(jīng)后DTC患者經(jīng)TSH抑制治療2年，腰椎與股骨頸的骨密度均下降5%～6%。同時(shí)Ahmadieh等[12]研究也指出，TSH抑制治療對(duì)乳腺、卵巢、腎的癌變有一定影響。本研究中研究組不良反應(yīng)稍多于對(duì)照組。

不置可否，TSH抑制治療是有助于阻止甲狀腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)，減少術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，而臨床上需要考慮的便是如何使患者的獲益與安全性得到平衡。就目前而言，對(duì)TSH抑制的最佳程度尚未達(dá)成共識(shí)，有提議將TSH抑制到<0.1 mU/L，也有人認(rèn)為當(dāng)TSH降到0.4 mU/L可同時(shí)使血清甲狀腺球蛋白得到最大化的抑制，換言之，此時(shí)即便提高TSH抑制程度也無法使腫瘤的生長(zhǎng)得到進(jìn)一步抑制[13-14]。在臨床隨訪中，應(yīng)根據(jù)患者的病情變化、甲狀腺激素水平以及頸部影像學(xué)檢查等輔助手段決定TSH抑制的程度，調(diào)整左甲狀腺素鈉的劑量，密切觀察不良反應(yīng)，特別是對(duì)于合并心血管系統(tǒng)疾病的患者，要定期進(jìn)行甲狀腺激素的檢測(cè)，在保證低復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率的同時(shí)盡可能減少毒副作用。