閆 妍，佟 倜，孫媛媛，單桂曄，孫迎春

(1.東北師范大學物理學院國家級物理實驗教學中心，吉林 長春 130024；2.吉林大學第二醫(yī)院胸外科，吉林 長春 130041；3.長春職業(yè)技術(shù)學院國際交流學院，吉林 長春 130033)

0 引言

氧氣是地球上絕大多數(shù)生命存活的根本，動植物通過呼吸進行體內(nèi)外的二氧化碳和氧氣的交換，形成了具有一定節(jié)奏的物理化學過程及特定的生物節(jié)律.生物節(jié)律對地球上各種生命的生長發(fā)育起到了極其重要的作用.生物節(jié)律的紊亂可引起人類發(fā)生各類疾病，比如糖尿病、心腦血管疾病、腫瘤等.[1]因此，近年來生物節(jié)律成為科研人員高度關(guān)注的問題之一，并從實驗和理論上進行了深入的研究和探討.[2-3]果蠅體內(nèi)具有特定的生物鐘機制，并通過實驗獲得了生物鐘的DNA和相關(guān)轉(zhuǎn)錄蛋白，此項結(jié)果對生物節(jié)律分子水平上的認識具有開拓性意義，因此，該項成果獲得2017年諾貝爾生理醫(yī)學獎.[4-6]另外，在哺乳類動物體內(nèi)，由于自身生物鐘的調(diào)控作用，使得精氨酸和尿素的分泌具有節(jié)律性[7].2017年，國際上有78個重要研究團隊制定了在基因組范圍內(nèi)研究生物節(jié)律的導向[8]，說明對生物節(jié)律研究的重要性.

呼吸系統(tǒng)是機體進行內(nèi)外氣體交換的調(diào)節(jié)器官和通道，也是從外界獲取氧氣的唯一途徑.良好的呼吸狀態(tài)是維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、進行正常生理活動的前提條件.如果肺通氣不足，會導致二氧化碳潴留，出現(xiàn)呼吸性酸中毒；若肺通氣過度，則會導致二氧化碳排出過多，出現(xiàn)呼吸性堿中毒，致使內(nèi)環(huán)境失穩(wěn).[9-10]建立動力學模型進行肺呼吸過程的模擬，對于研究呼吸機理以及預防和治療肺部疾病具有重要的意義和價值.

正常成年人平靜狀態(tài)下的呼吸是具有一定節(jié)律的過程，其周期為4 s左右，參與呼吸各參量之間正負反饋的調(diào)節(jié)控制具有非線性特征.因此可以采用探討非線性問題的理論和方法，研究其各參量之間的相互作用及變化行為.研究表明，對人體生理中相對獨立的循環(huán)系統(tǒng)建立非線性動力學模擬，可以較好地解釋其內(nèi)在參量的作用規(guī)律，并與相關(guān)實驗結(jié)果相吻合.本文依據(jù)人體肺臟生理結(jié)構(gòu)特點及肺呼吸調(diào)節(jié)規(guī)律，通過分析影響呼吸節(jié)律的主要因素及各因素之間的相關(guān)性，首次構(gòu)建一個合理的肺呼吸系統(tǒng)非線性動力學模型，并通過計算機軟件平臺求出與生理實驗結(jié)果一致的數(shù)值解.

1 模型建立

正常成年人在平靜呼吸過程中，肺通氣量V(即單位時間內(nèi)肺泡體積變化率)主要取決于兩種因素的作用：(1)機械作用.當肺泡內(nèi)壓p小于體外大氣壓p0(即Δp=p-p0<0)時，刺激呼吸中樞使呼吸肌收縮，從而引起肺擴張使氣體吸入肺內(nèi)，肺泡體積增大，隨后會由于體積增大而產(chǎn)生阻力，進而引起肺擴張反射等負反饋作用來阻礙吸氣；當肺內(nèi)壓大于大氣壓時，呼吸肌自然舒張呼出氣體.(2)化學反饋作用.血液(肺泡氣)中的CO2濃度升高到一定程度時，刺激腦中樞的相關(guān)化學感受器，再經(jīng)迷走神經(jīng)傳入呼吸中樞，形成正反饋，促進呼吸肌收縮而吸進空氣.當血液(肺泡氣)中O2的濃度升高時，刺激外周化學感受器，后經(jīng)迷走神經(jīng)傳入呼吸中樞，形成負反饋，使呼吸肌自然舒張抑制吸進空氣.因此，可構(gòu)建出相對封閉的肺呼吸過程各參量之間相互作用的生理框圖(見圖1)，以便直觀地描述呼吸系統(tǒng)各個參量之間的相互協(xié)調(diào)作用.

圖1 人體肺呼吸過程中各參量之間相互作用的生理框圖

在相對封閉的呼吸系統(tǒng)中，肺泡氣的二氧化碳分壓(pCO2)和氧分壓(pO2)的改變是通過二者在血液以及組織細胞新陳代謝過程中的酶促反應實現(xiàn)的，參與呼吸過程的各個量之間存在正負反饋調(diào)節(jié)作用[11]，其值具有一定的飽和性而不能無限增大.根據(jù)以上呼吸機理，依照酶促反應動力學和推廣的米氏方程(Michaelis-Menten Equation)[12]，即可構(gòu)建有理分式形式的非線性微分方程組：

(1a)

(1b)

(1c)

(1d)

該動力學方程可以很好地描述由于機體不斷從外界吸收氧氣，使血氧含量持續(xù)增加，以維持組織細胞新陳代謝活動能夠不斷進行，并且通過呼氣或其他方式排出代謝產(chǎn)物，此循環(huán)確保了機體維持穩(wěn)定及生長代謝正常運行的有效機制.

2 模型求解與分析

2.1 均勻周期振蕩解

調(diào)節(jié)方程組(1)中的24個待定常系數(shù)ai為以下數(shù)值時，可獲得人體肺呼吸過程中各個參量隨時間變化的周期振蕩解，方程組為：

(2a)

(2b)

(2c)

(2d)

為了直觀顯示方程組(2a—2d)的數(shù)值解變化趨勢，做出了該方程組中各參量隨時間變化的關(guān)系(見圖2)，由圖2可見，在60 s內(nèi)，經(jīng)過很短的暫態(tài)后，系統(tǒng)顯現(xiàn)出周期振蕩模式，共出現(xiàn)14個振蕩峰，振蕩周期為4 s，這與正常成年人平靜呼吸時的實際測試結(jié)果完全一致.[13-14]圖2中x1，x2，x3，x4變量的波峰、波谷值范圍及含義為：

(1) 圖2(a)顯示的是肺內(nèi)壓與大氣壓的差值隨著呼吸運動在-0.148 7～0.133 5 kPa之間變化；

(2) 圖2(b)顯示的是肺的功能余氣量的最低點值是2.689 L，肺泡單次通氣的體積為最高點與最低點數(shù)值之差，即3.017與2.689 L之差為0.328 L.若取呼吸頻率為 14次/min[13]，則可得到肺泡通氣量為V=0.328 L×14 min-1=4.592 L·min-1；

(3) 圖2(c)顯示的是肺泡氣的氧分壓值隨呼吸運動變化在4.182 9～16.385 6 kPa之間；

(4) 圖2(d)顯示的是肺泡氣中二氧化碳分壓值隨呼吸運動變化在4.895 7～5.917 2 kPa之間.

4個變量的波峰、波谷值范圍的計算結(jié)果與臨床測定值完全符合(見表1)，說明了模型方程組是合理的.

(a)Δp-t；(b)V-t；(c)pO2-t；(d)pCO2-t

理論與實驗值肺內(nèi)外氣壓差Δp/kPa肺泡通氣量/(L/min)肺泡氣氧分壓pO2/kPa肺泡氣二氧化碳分壓pCO2/kPa臨床實驗值[13-14]-0.26～0.263.5～6.34.0～17.34.7～6.6理論模擬值-0.133～0.1334.5924.2～16.44.9～5.9

為了更進一步直觀地顯示出方程周期解的特征以及各參量之間的相位關(guān)系，做出了各參量之間的相圖(見圖3).

(a)Δp-V；(b)V-pO2；(c)pO2-pCO2

由圖3可見，呼吸系統(tǒng)處于周期振蕩狀態(tài)時，各參量之間的相位關(guān)系是經(jīng)一個暫態(tài)后成為一圈閉合的曲線，表示此系統(tǒng)中各參量相互協(xié)調(diào)作用，達到穩(wěn)定的往復循環(huán)的均勻周期運動狀態(tài)，表明正常情況下呼吸的均勻性.

以上結(jié)果表明，化學反饋和機械反饋是呼吸節(jié)律控制和調(diào)節(jié)最主要的2種負反饋調(diào)節(jié)因素.

2.2 倍周期解

肺呼吸狀態(tài)隨著人的個體差異、心里活動以及運動狀態(tài)會有很大的不同，周期一致的呼吸是一種理想狀態(tài)，通常人體的肺呼吸是非常復雜的不均一狀態(tài).因此，為了模擬更接近真實的肺呼吸過程，在均勻周期振蕩解的基礎(chǔ)上，繼續(xù)調(diào)節(jié)動力學模型微分方程組的各個參量前的待定系數(shù)，得到一組具有2倍周期的優(yōu)化參數(shù)解，方程組為：

(3a)

(3b)

(3c)

(3d)

方程組(3a—3d)中各參量隨時間的變化，經(jīng)暫態(tài)后系統(tǒng)出現(xiàn)明顯的2倍周期振蕩見圖4.其中高位的峰值周期性高低變化，而低位保持不變，說明機體在進入下一個循環(huán)前的各參量水平始終保持一致，這也是健康機體呼吸系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的表現(xiàn).

(a)Δp-t；(b)V-t；(c)pO2-t；(d)pCO2-t

同樣可得到具有4倍、8倍周期特征的倍周期解(見圖5)，經(jīng)一段暫態(tài)后出現(xiàn)明顯的4圈和8圈的封閉曲線，即是分叉現(xiàn)象.這也充分說明了正常情況下，人體肺呼吸并不是遵從嚴格的均勻周期狀態(tài)，而是呈現(xiàn)高低起伏的變化狀態(tài).

圖5 參量pO2-pCO2之間2倍、4倍、8倍周期解相圖

2.3 混沌解

實際人體肺呼吸的不均一性不僅會體現(xiàn)出倍周期，還會出現(xiàn)更為復雜的非線性現(xiàn)象.通常臨床上認可的肺呼吸監(jiān)測儀獲得的呼吸信息是無確定性規(guī)律，但是呼吸頻率和單次潮氣量必須在一定限度范圍內(nèi)[15]，因此，為了模擬更為復雜的呼吸狀態(tài)，在均勻周期解和倍周期解的基礎(chǔ)上，更為細致地調(diào)節(jié)各個參量前的常系數(shù)，得出一組具有混沌特征的優(yōu)化參數(shù)，方程組為：

(4a)

(4b)

(4c)

(4d)

各參量隨時間的動態(tài)變化見圖6.由圖6可見，4個呼吸參量為非周期的不均勻振蕩，波峰、波谷大小隨時間的變化高低不一，后一狀態(tài)不能復制前一狀態(tài)，但幅值都不會超過限制值，且控制在一定范圍內(nèi)，模擬結(jié)果體現(xiàn)了肺泡膜張力的彈性和可塑性，呼吸時的自主調(diào)控以及對外界因素影響的適應性等.這種現(xiàn)象即為混沌行為，越來越多的研究表明，混沌行為不僅存在于很多的自然現(xiàn)象中，而且在各學科領(lǐng)域還有十分廣泛的應用.可利用多項式混沌的方法，對場線耦合的響應不確定度進行量化[16].在地月軌道轉(zhuǎn)移中，應用混沌實現(xiàn)多步控制[17]，可利用量子混沌粒子群優(yōu)化算法，對分數(shù)階超混沌系統(tǒng)進行參數(shù)估計[18].

(a)Δp-t；(b)V-t；(c)pO2-t；(d)pCO2-t

圖7顯示了各參量相互作用關(guān)系的相圖.明顯可見無限多的閉合曲線出現(xiàn)，且全部閉合曲線都限定在一定范圍內(nèi)，后一時刻與前一時刻的狀態(tài)完全不重復，說明每一次呼吸的深淺和間隔時間都不是嚴格一致，有少許的差異，這與實際情況完全相符.因此，該模型證明了肺呼吸運動節(jié)律具有混沌特征，也顯示了非線性肺呼吸系統(tǒng)從非混沌態(tài)到混沌態(tài)的演化過程.

(a)Δp-V；(b)V-pO2；(c)pO2-pCO2

3 結(jié)果與討論

首次建立了肺呼吸系統(tǒng)非線性動力學模型，在調(diào)節(jié)模型方程組的過程中發(fā)現(xiàn)，系數(shù)a1，a7和λ2對從周期振蕩到倍周期現(xiàn)象的調(diào)節(jié)起關(guān)鍵作用；在倍周期到混沌現(xiàn)象的調(diào)節(jié)過程中，系數(shù)a6的影響很大，當a6的值由原來0.7增大至9.9時，混沌特性就出現(xiàn)了.這表明非線性系統(tǒng)從倍周期分岔到混沌態(tài)的演化過程中，控制參數(shù)是可在一定范圍內(nèi)變動的，對應的是一個混沌態(tài)區(qū)域[19].本文從均勻周期振蕩、倍周期分岔直到混沌態(tài)的演變過程的調(diào)節(jié)，充分說明呼吸系統(tǒng)具有典型的非線性特征，呼吸節(jié)律具有內(nèi)稟的隨機性，其對初始狀態(tài)具有很強的敏感性[20].此過程也充分體現(xiàn)倍周期分岔現(xiàn)象是非線性系統(tǒng)從非混沌態(tài)到混沌態(tài)的演化過程的窗口.