王喆 原娜 朱艷平

[摘要] 目的 探討非小細胞肺癌伴腦轉(zhuǎn)移患者腦放療的最佳時機及對患者療效和生存期的影響。 方法 回顧性分析2013年7月～2015年1月在河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院確診為非小細胞肺癌伴腦轉(zhuǎn)移的106例患者的臨床資料，根據(jù)有無臨床癥狀分為觀察組（n = 54）與對照組（n = 52）。觀察組在非小細胞肺癌伴腦轉(zhuǎn)移后即開始進行腦放療，而對照組則選擇在腦轉(zhuǎn)移后出現(xiàn)臨床癥狀后開始腦放療，觀察兩組患者的初始進展部位，并比較其療效和預(yù)后。 結(jié)果 腦轉(zhuǎn)移治療后兩組患者初始進展部位比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。兩組患者近期療效中客觀緩解率與總有效率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。兩組患者治療期間不良反應(yīng)情況主要表現(xiàn)為血液學(xué)毒性、消化道反應(yīng)、乏力等，不良反應(yīng)分級多處于Ⅰ/Ⅱ級，Ⅲ/Ⅳ級者較少，組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。兩組患者均獲隨訪，隨訪時間3～24個月，中位隨訪時間為13.5個月。治療前兩組患者生活質(zhì)量評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）；治療后1年及2年，觀察組生活質(zhì)量評分均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。 結(jié)論 及早行全腦放療有助于延長非小細胞肺癌伴腦轉(zhuǎn)移患者的生存期，而推遲腦放療將對患者預(yù)后造成負面影響，應(yīng)引起臨床重視。

[關(guān)鍵詞] 非小細胞肺癌；腦轉(zhuǎn)移；腦放療；時機；療效；生存期

[中圖分類號] R734.2 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）06（a）-0076-04

[Abstract] Objective To explore the best time of brain radiotherapy in patients of non-small cell lung cancer with brain metastases and its influence on the curative effect and survival time. Methods The clinical data of 106 patients diagnosed as non-small cell lung cancer accompanied by brain metastases in the First Affiliated Hospital of Hebei North University from July 2013 to January 2015 were analyzed retrospectively and they divided into the observation group （n = 54） and the control group （n = 52） according to the clinical symptoms. The observation group was carried out brain radiation after non-small cell lung cancer accompanied by brain metastases， while the control group was given brain radiotherapy after the clinical symptoms of brain metastasis. The initial progress parts of the patients were observed， the curative effect and prognosis were compared between the two groups. Results After the treatment of patients with brain metastases， there was statistically significant difference in the initial progress parts between the two groups （P < 0.05）. There were no statistically significant differences in the short term efficacy such as objective response rate and total effective rate （P > 0.05）. During the treatment period， the adverse reactions in the two groups were mainly hematological toxicity， gastrointestinal reaction and fatigue. The grade of adverse reactions was mostly in grade Ⅰ/Ⅱ level， Ⅲ/Ⅳ level was less， and there were no statistically significant differences between the two groups in Ⅰ/Ⅱ and Ⅲ/Ⅳ level （P > 0.05）. The patients were all followed up and the follow up time was 3-24 months， the median follow-up time was 13.5 months. Before treatment， there was no statistically significant difference in score of life quality between the two groups （P > 0.05）， after treatment for 1 year and 2 years， the score of life quality in the observation group were significantly higher than those in the control group， with statistically significant differences （P < 0.05）. Conclusion Early whole brain radiotherapy helps to prolong the survival time of patients with non-small cell lung cancer accompanied by brain metastases， delayed brain radiotherapy will have a negative impact on the prognosis of the patients， clinical attention should be focused on.

[Key words] Non-small cell lung cancer； Brain metastases； Brain radiation； Timing； Efficacy； Survival time

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺部常見的惡性腫瘤，統(tǒng)計顯示[1]，NSCLC已居我國城市人口惡性腫瘤死亡原因的第1位，其中30%左右的患者均會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。近年來，隨著放療技術(shù)的飛速發(fā)展以及全身治療的日益完善，NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后情況有了較大改善[2]。但目前有關(guān)腦放療與全身治療的時機先后，不同學(xué)者有不同觀點，腦部放療時機如何選擇以及如何安排更有益于患者，目前尚無高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[3]。本研究探討不同腦放療時機對NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者治療效果及生存期的影響，對腦放療時機的選擇進行探討?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2013年7月～2015年1月河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治的106例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，根據(jù)有無臨床癥狀分為觀察組（n = 54）與對照組（n = 52）。兩組患者性別、年齡、病理分型以及腦轉(zhuǎn)移數(shù)目等資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)[4]：①經(jīng)病理或組織學(xué)確診為NSCLC，經(jīng)頭顱MRI或CT檢查證實有腦轉(zhuǎn)移；②先后或同時接受過全身治療及放療，可評價療效；③預(yù)計生存期≥2年；④顱內(nèi)具有其他可測量病灶；⑤對本研究知情同意者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①預(yù)計生存時間<4周；②妊娠或哺乳期患者：③臨床資料不完整者；④合并精神疾病者；⑤伴有活動性感染及其他腫瘤者；⑥存在凝血功能障礙、肝腎功能障礙等放化療禁忌證者。

1.3 方法

兩組患者確診為NSCLC腦轉(zhuǎn)移后均接受相同的全身治療方案，主要包括：鉑類為主的雙藥、靶向藥物、單藥化療（具體用藥根據(jù)患者實際情況選擇），放療采用全腦放療（WBRT）或立體定向放射外科（SRS）。即：①對所有患者行單純?nèi)X放療，采用8 mVX線等中心水平對穿照射，DT = 30 Gy/10 f/2 W或者DT 40 Gy/20 Fx/4 W。對部分病灶數(shù)目≤5枚者在全腦放療結(jié)束1個月內(nèi)接受立體定向放療（stereotaxie radiotherapy，SRT），45%～50%等劑量曲線，予10～15 Gy，中位劑量為13 Gy，單次照射。②化療：采用含鉑為主的方案（Taxol：135～175 rag/m2，d1；Alimta：500 mg/m2，d1；DDP：25 mg/m2，d1～3），21～28 d為1個周期，共2～4個周期。③靶向治療：每日口服吉非替尼[AstraZeneca UK Limited（英國），生產(chǎn)批號：J20140142]250 mg或者厄洛替尼[F.Hoffmann-La Roche Ltd.（意大利），生產(chǎn)批號：H20120102]150 mg。觀察組在NSCLC伴腦轉(zhuǎn)移后即開始進行腦放療（未出現(xiàn)明顯臨床癥狀），一般于全身治療的2個周期內(nèi)進行，而對照組則選擇在腦轉(zhuǎn)移后出現(xiàn)臨床癥狀后開始腦放療，一般于全身治療結(jié)束后或全身治療2個周期后進行。

全部患者放療期間均給予20%的甘露醇（北京雙鶴藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號：20170302）250 mL加地塞米松[上?，F(xiàn)代哈森（商丘）藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號：1504141）]5～10 mg，靜脈滴注，依據(jù)癥狀確定用藥時間和劑量。

1.4 隨訪及生存期定義

通過電話、上門訪視或門診隨訪的方式進行，所有病例均在24個月完成隨訪，隨訪截至日期為2017年1月31日。生存期定義為從病理或細胞學(xué)確診至死亡的時間。

1.5 觀察指標(biāo)

①觀察初始進展部位，通過MRI、CT檢查判定腦轉(zhuǎn)移治療后初始進展部位；②總有效率[5]：參照國際新的實體腫瘤療效評價方法為評價標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解（CR）：所有目標(biāo)病灶均已完全消失，患者無任何異常不適，且此狀態(tài)至少維持4周以上；部分緩解（PR）：患者所有基線病灶最大徑之和減少>30%，患者偶有不適，此狀態(tài)至少維持4周；病灶穩(wěn)定（SD）：指基線病灶最大徑之和有減少但<30%或有增加但<20%，無新病灶出現(xiàn)，患者無明顯不適癥狀，維持4周以上；病變進展（PD）：指基線病灶最大徑之和至少增加20%或出現(xiàn)新病灶。于放療結(jié)束后1個月根據(jù)頭顱MRI腫瘤變化情況以及患者主訴進行評價?？陀^緩解率（ORR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%，總有效率=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。③不良反應(yīng)發(fā)生率[6]：參照WHO不良反應(yīng)5級分級標(biāo)準(zhǔn)，0度：無不良反應(yīng)；Ⅰ度：輕度不良反應(yīng)；Ⅱ度：中度不良反應(yīng)；Ⅲ度：重度不良反應(yīng)；Ⅳ度：有嚴(yán)重的并發(fā)癥。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ度和Ⅳ度為發(fā)生不良反應(yīng)。④生活質(zhì)量：采用Karnofsky（KPS）評分量表，得分越高，健康狀況越好[7]。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者腦轉(zhuǎn)移初始進展部位比較

兩組患者腦轉(zhuǎn)移治療后初始進展部位比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2.2 兩組患者近期療效比較

兩組患者近期療效中ORR與總有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。見表3。

2.3 兩組主要不良反應(yīng)情況比較

兩組患者治療期間不良反應(yīng)情況主要表現(xiàn)為血液學(xué)毒性、消化道反應(yīng)、乏力等，不良反應(yīng)分級多處于Ⅰ/Ⅱ級，Ⅲ/Ⅳ級者普遍較少，但組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。見表4。

2.4 兩組生存質(zhì)量評分比較

106例患者均獲隨訪，隨訪時間為3～24個月，中位隨訪時間為13.5個月。治療前兩組患者生活質(zhì)量評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）；治療后1年及2年觀察組生活質(zhì)量評分均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表5。

3 討論

肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，其中NSCLC發(fā)病率占肺癌總數(shù)的75%～80%。通常NSCLC晚期可出現(xiàn)全身多處轉(zhuǎn)移，以腦轉(zhuǎn)移較為常見，統(tǒng)計顯示[8]，20%～40%NSCLC患者在疾病進程中都會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。目前，其治療仍以姑息治療為主，但由于腦轉(zhuǎn)移常伴有顱外轉(zhuǎn)移，且據(jù)統(tǒng)計多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤占50%以上，以往單獨應(yīng)用局部治療往往達不到預(yù)期效果[9-10]。近年來隨著分子靶向藥物治療的快速發(fā)展，為NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后恢復(fù)起到重要作用，且已有學(xué)者研究證實[11]，經(jīng)過化療和靶向治療結(jié)合腦轉(zhuǎn)移放療較單獨腦放療對腦轉(zhuǎn)移的發(fā)展有較好的控制，能有效改善患者預(yù)后。但由于腦放療，尤其是全腦放療將對患者神經(jīng)認知功能造成不同程度的損害，并且同時進行全身治療與腦放療還會進一步加重毒性反應(yīng)，部分學(xué)者認為腦轉(zhuǎn)移患者可先進行全身治療，待腦轉(zhuǎn)移病灶進展后再進行腦放療，因此，對于NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的放療時機選擇仍存在較大爭議[12-14]。

本研究中106例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，按照放療時機的不同分為觀察組（全身治療的第2周進行）與對照組（全身治療結(jié)束后或2周后進行），比較兩組患者腦轉(zhuǎn)移治療初始進展部位發(fā)現(xiàn)，對照組顱內(nèi)外轉(zhuǎn)移數(shù)值相差較小，而觀察組更傾向于顱外轉(zhuǎn)移，這為臨床治療提供了一個較為明確的方向，積極控制瘤體向顱內(nèi)轉(zhuǎn)移，對延長患者生存期、提高臨床療效都有著至關(guān)重要的作用。進一步探討兩組療效、不良反應(yīng)與轉(zhuǎn)歸情況發(fā)現(xiàn)，觀察組與對照組ORR分別為61.61%、57.69%，兩組總有效率分別為77.78%、76.92%，兩組ORR與總有效率相當(dāng)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示早放療能較高的控制NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者病情，從而提高治療效果。其原因可能是由于腦放療后破壞血腦屏障功能，使化療藥物能更容易透過血腦屏障達到腦部病灶，使放療在控制腦內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的同時提高了化療的效果，并且全身化療對原發(fā)灶和顱外轉(zhuǎn)移灶起到了一定的控制作用，王洋等[15]、王柱[16]均在其各自的研究中得出結(jié)論，盡早進行腦放療患者的中位生存時間較推遲放療者有明顯延長，證明了早期進行腦轉(zhuǎn)移放療的優(yōu)越性與可行性。但本研究中，治療有效率以及生存率均高于上述學(xué)者的研究成果，可能是因為早放療對腦轉(zhuǎn)移具有更好的控制率，且本研究所選患者均給予針對性放化療方案，結(jié)合患者的實際情況合理調(diào)整，最大限度地提高了生存率，當(dāng)然也不排除本研究所選樣本量不多，存在一定的數(shù)據(jù)偏倚性。在不良反應(yīng)方面，兩組患者的毒性反應(yīng)分級大多為Ⅰ/Ⅱ級，癥狀普遍較輕，大部分患者均可耐受，不良反應(yīng)的發(fā)生率組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。由此可見，早期開始腦轉(zhuǎn)移放療對患者的毒副作用無明顯增加，此外，兩組患者治療前后KPS生活質(zhì)量評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

綜上所述，盡早開始腦放療雖未在NSCLC治療中顯示出較大優(yōu)勢，但明顯延長了患者的生存期，提高了患者1年和2年的生存率，且未提高放化療不良反應(yīng)的發(fā)生率，安全性較好。但由于本研究入組病例較少、隨訪時間較短，因此，對于NSCLC腦轉(zhuǎn)移放化療的效果，今后應(yīng)結(jié)合時機的選擇、遠期療效及晚期毒副作用開展前瞻性大宗病例的臨床試驗進行深入研究和總結(jié)。

[參考文獻]

[1] Ulger S，Demirci NY，Eroglu FN，et al. High FDG uptake predicts poorer survival in locally advanced nonsmall cell lung cancer patients undergoing curative radiotherapy，independently of tumor size [J]. J Cancer Res Clin Oncol，2014， 140（3）：495-502.

[2] 余慧青，王東林，馬惠文，等.國產(chǎn)培美曲塞聯(lián)合順鉑并同步或序貫?zāi)X放療治療非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的療效[J].中國老年學(xué)雜志，2012，32（24）：5433-5436.

[3] 李沫，紀(jì)秀杰，周迪，等.厄洛替尼聯(lián)合全腦放療治療非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的臨床療效[J].中國老年學(xué)雜志，2015， 35（18）：5184-5186.

[4] 蘇雷，胡玲，崔桂敏，等.MGMT及IDH1表達與替莫唑胺聯(lián)合全腦放療治療非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移療效的關(guān)系[J].重慶醫(yī)學(xué)，2017，46（21）：2976-2979.

[5] 周荻，徐欣，謝華英，等.全腦放療聯(lián)合靶向治療與同步放、化療治療非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移療效分析[J].上海交通大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2013，33（4）：480-484.

[6] 林珊，韓波，高純子，等.Iressa與放療同期治療非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的臨床效果及對表皮生長因子的影響[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2015，12（32）：21-24.

[7] 劉萍.表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合放療治療非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移臨床觀察[J].中華實用診斷與治療雜志，2013，27（7）：693-694.

[8] 秦虹，張科乾，李文花，等.非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移全腦放療聯(lián)合靶向藥物治療系統(tǒng)評價[J].中華腫瘤防治雜志，2015，22（4）：300-304.

[9] 劉學(xué)嘯，杜德希，田智峰，等.厄洛替尼聯(lián)合全腦放療對非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的臨床療效及預(yù)后影響[J].中國生化藥物雜志，2016，36（10）：51-53.

[10] 劉桂梅，張新勇，田翠孟，等.全腦放療時間對EGFR突變非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者生存的影響[J].中國肺癌雜志，2016，19（8）：501-507.

[11] 鐘小玲，黃飚，劉紅軍，等.非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移全腦放療后遲發(fā)性腦白質(zhì)病的MRI研究[J].臨床放射學(xué)雜志，2015，34（11）：1716-1719.

[12] 辜星婷，趙婭琴，許峰，等.非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移全腦及病灶局部大分割放射治療[J].中國肺癌雜志，2016，19（4）：224-229.

[13] 王小磊，劉德澤，王民，等.厄洛替尼聯(lián)合全腦放療治療非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的臨床觀察[J].國際腫瘤學(xué)雜志，2015，42（11）：809-812.

[14] 夏云，王志.埃克替尼聯(lián)合放療治療非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的療效及安全性探討[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2017，55（36）：78-80.

[15] 王洋，方健，聶鋆，等.非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移放療時機的選擇及療效預(yù)后分析[J].中國肺癌雜志，2016，19（8）：508-514.

[16] 王柱.非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移放療時機的選擇及對療效和預(yù)后分析的影響[J].世界臨床醫(yī)學(xué)，2017，11（15）：32.