趙天宇

提起國(guó)產(chǎn)藥品質(zhì)量，整日與藥品打交道的醫(yī)生們有著切身經(jīng)歷。

卓正醫(yī)療心血管內(nèi)科醫(yī)生郭瀟，曾使用過(guò)一款國(guó)產(chǎn)抗凝藥，在監(jiān)測(cè)病人指標(biāo)時(shí)，她發(fā)現(xiàn)該藥品不同批次之間的效果差距很明顯，能直接從化驗(yàn)中看出差異。

類似的情況，很多醫(yī)生在職業(yè)生涯中都經(jīng)歷過(guò)，雖不能反映制藥行業(yè)的全貌，但藥品加工工藝的粗糙，對(duì)細(xì)節(jié)的忽視，由此可見一斑。

僅以近兩個(gè)月的消息來(lái)看，2018年8月9日，福建省食品藥品監(jiān)督管理局公示了原料藥生產(chǎn)監(jiān)管交叉檢查雙隨機(jī)抽查結(jié)果，15家企業(yè)共查出94條缺陷；8月13日，海南國(guó)瑞堂中藥制藥有限公司因嚴(yán)重違反《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）規(guī)定，海南省食藥監(jiān)局依法收回其藥品GMP證書。

7月引發(fā)輿論焦點(diǎn)的長(zhǎng)生生物疫苗事件中，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局對(duì)長(zhǎng)春長(zhǎng)生生物科技有限責(zé)任公司開展飛行檢查，發(fā)現(xiàn)凍干人用狂犬病疫苗生產(chǎn)存在記錄造假等嚴(yán)重違規(guī)，其藥品 GMP 證書被收回，并停產(chǎn)。

對(duì)藥品生產(chǎn)各環(huán)節(jié)加以規(guī)范的是GMP制度，現(xiàn)行的2010版GMP，內(nèi)容已非常細(xì)致，包括質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、無(wú)菌藥品滅菌方式及要求、藥品批次劃分原則等，一一明確列入。藥企一旦出現(xiàn)問(wèn)題，GMP證書將被收回，企業(yè)停產(chǎn)。

近兩年，國(guó)家局飛檢力度和頻率都在加碼，因此，GMP被查出缺陷、GMP證書被收回的消息頻出。加之，長(zhǎng)生生物疫苗事件后監(jiān)管部門對(duì)藥品安全紅線的三令五申，從業(yè)者切實(shí)感到GMP已演變?yōu)閯?dòng)態(tài)監(jiān)管。

監(jiān)管從嚴(yán)的核心，在于督促藥企建立對(duì)自身質(zhì)量負(fù)責(zé)的態(tài)度和意識(shí)。不過(guò)，在違規(guī)成本不高、行業(yè)格局未改的當(dāng)下，保障藥品生產(chǎn)質(zhì)量的主體是誰(shuí)，仍不清晰。

從靜態(tài)到動(dòng)態(tài)

藥企近年來(lái)感受到的明顯變化是，GMP管理越來(lái)越嚴(yán)格，監(jiān)管部門的檢查力度加大而且愈加頻繁。

時(shí)時(shí)牽動(dòng)藥企敏感神經(jīng)的藥品GMP，推行時(shí)間晚，在中國(guó)僅有30年歷程。

《當(dāng)前實(shí)施藥品GMP制度的現(xiàn)狀與發(fā)展》一文指出，截至1998年底，全國(guó)只有87家藥品企業(yè)（車間）通過(guò)了GMP認(rèn)證。自2001年實(shí)施法定強(qiáng)制性認(rèn)證后，推行幾年內(nèi)就顯現(xiàn)出效果。截至2004年6月30日，中國(guó)5071家制劑和原料藥生產(chǎn)企業(yè)中，有3237家通過(guò) GMP 認(rèn)證，占企業(yè)總數(shù)的64%。

藥企拿到的GMP認(rèn)證有效期一般是五年，到期需要再認(rèn)證。拿到認(rèn)證實(shí)非易事。

山東達(dá)因海洋生物制藥股份有限公司副總經(jīng)理王龍江說(shuō)，未通過(guò)GMP驗(yàn)證前做的產(chǎn)品，最終也要報(bào)廢。至于時(shí)間耗費(fèi)，已有的獲批產(chǎn)品，從開始建廠房到最終批準(zhǔn)，需要兩三年，藥品驗(yàn)證工作最起碼也需要半年到一年。如果藥企有新產(chǎn)品，則時(shí)間花費(fèi)更長(zhǎng)。

完成GMP合規(guī)建設(shè)，一個(gè)企業(yè)往往花費(fèi)上千萬(wàn)元，需要一年或更長(zhǎng)時(shí)間進(jìn)行建設(shè)。尤其是2010年新版GMP，引入了美國(guó)和歐盟 GMP 的理念，更注重質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理和藥品生產(chǎn)全過(guò)程管理。

中國(guó)醫(yī)藥企業(yè)管理協(xié)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)王學(xué)恭對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者說(shuō)，2010年之后，全行業(yè)有“貫標(biāo)”的說(shuō)法，意為貫徹新的標(biāo)準(zhǔn)。

新版GMP的改造，從2010年到2015年，制藥行業(yè)的投入或在千億級(jí)。特別是無(wú)菌制劑投入很大，有些企業(yè)重建車間并進(jìn)行生產(chǎn)線改造，成本很高。

以往，藥企拿到GMP認(rèn)證，五年內(nèi)基本相安無(wú)事。這是一個(gè)“重認(rèn)證輕執(zhí)行”階段。

自2016年起，GMP認(rèn)證由原食藥監(jiān)總局逐步下放至省級(jí)藥監(jiān)部門。一位不愿具名的業(yè)內(nèi)人士對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者介紹，最初對(duì)藥品GMP的管理是縱向的，即國(guó)家局直接管理各地方藥監(jiān)部門。2007年鄭筱萸案后，縱向管理轉(zhuǎn)變?yōu)楦鞯氐臋M向管理，地方藥監(jiān)局歸當(dāng)?shù)卣茌?。業(yè)內(nèi)也曾有擔(dān)心，當(dāng)?shù)胤剿幈O(jiān)部門與當(dāng)?shù)亟?jīng)濟(jì)利益發(fā)生沖突的時(shí)候，地方企業(yè)保護(hù)等問(wèn)題是否會(huì)出現(xiàn)。

監(jiān)管信號(hào)由此發(fā)生變化，兩個(gè)文件被視為轉(zhuǎn)折點(diǎn)。

2015年9月1日起施行的《藥品醫(yī)療器械飛行檢查辦法》，國(guó)家局負(fù)責(zé)組織實(shí)施全國(guó)范圍內(nèi)的藥品醫(yī)療器械飛行檢查；地方各級(jí)藥監(jiān)部門負(fù)責(zé)組織實(shí)施該行政區(qū)域的藥品醫(yī)療器械飛行檢查。

2016年3月1日起施行的《食品藥品投訴舉報(bào)管理辦法》，鼓勵(lì)向各級(jí)食品藥品監(jiān)督管理部門反映生產(chǎn)者、經(jīng)營(yíng)者等有關(guān)產(chǎn)品質(zhì)量安全方面存在的涉嫌違法行為。

這讓動(dòng)態(tài)檢查有的放矢。據(jù)媒體報(bào)道，長(zhǎng)生生物疫苗造假事件，起因正是車間老員工實(shí)名舉報(bào)。

如今的監(jiān)管，包括藥品上市前的現(xiàn)場(chǎng)檢查、日常的動(dòng)態(tài)檢查，以及抽檢、飛檢等，靜態(tài)的GMP認(rèn)證盡管仍存在，但監(jiān)管思路是要求藥企每時(shí)每刻都符合GMP要求。而且對(duì)于藥品質(zhì)量的監(jiān)管，逐漸嚴(yán)厲。

從“重認(rèn)證、輕執(zhí)行”過(guò)渡到動(dòng)態(tài)監(jiān)管，不可避免地會(huì)給監(jiān)管機(jī)構(gòu)帶來(lái)人力數(shù)量的壓力。

2018年6月底，新成立的國(guó)家藥監(jiān)局不得不新聘任145位國(guó)家藥品GMP檢查員。

違約成本低

監(jiān)管已經(jīng)從嚴(yán)，為何GMP不合規(guī)問(wèn)題仍頻現(xiàn)？

“藥企的GMP違規(guī)行為一直以來(lái)就存在，由于近年來(lái)監(jiān)管越發(fā)嚴(yán)格，實(shí)際上藥企的違規(guī)操作在減少?！北本┒Τ坚t(yī)藥管理咨詢創(chuàng)始人史立臣對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者分析，因監(jiān)管頻次提高，所以各地頻頻公布GMP違規(guī)消息。

據(jù)原國(guó)家食藥監(jiān)總局發(fā)布的《2016年全國(guó)收回藥品GMP證書情況統(tǒng)計(jì)表》數(shù)據(jù)顯示，2016年全國(guó)共有162家藥企、170張GMP證書被收回，2015年有140家藥企、144張 GMP 證書被收回，數(shù)量有所提升。

不過(guò)，一位藥企人士向《財(cái)經(jīng)》記者直言，僅憑監(jiān)管部門，違規(guī)行為是抓不過(guò)來(lái)的。

按照《藥品管理法》，藥企未按規(guī)定實(shí)施生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的，給予警告，責(zé)令限期改正；逾期不改正的，責(zé)令停產(chǎn)、停業(yè)整頓，處以5000元以上、2萬(wàn)元以下罰款；情節(jié)嚴(yán)重的，吊銷《藥品生產(chǎn)許可證》《藥品經(jīng)營(yíng)許可證》。

王學(xué)恭分析，藥企GMP違規(guī)的原因很多，例如管理水平限制，生產(chǎn)條件所限；也包括一些主觀因素，比如企業(yè)對(duì)生產(chǎn)質(zhì)量仍不夠重視。

對(duì)GMP違規(guī)處理，一般是提出問(wèn)題、責(zé)令整改、跟蹤核實(shí)。例如，今年8月福建省對(duì)原料藥的生產(chǎn)監(jiān)管抽查中，15家企業(yè)被查出94條缺陷，處理方式是由市局督促企業(yè)限期整改，并跟蹤整改落實(shí)情況。

較為嚴(yán)重的問(wèn)題，監(jiān)管部門會(huì)收回企業(yè)的藥品GMP證書，整改后再發(fā)回。例如今年5月，山西省食藥監(jiān)局發(fā)回山西云鵬制藥有限公司的GMP證書，此前收回，是因其違規(guī)，整改后經(jīng)現(xiàn)場(chǎng)檢查，企業(yè)已經(jīng)合規(guī)。

違規(guī)成本低，難以促使企業(yè)GMP合規(guī)。長(zhǎng)生生物疫苗事件中，百白破聯(lián)合疫苗因效價(jià)不合規(guī)，按劣藥論處，去年10月已被立案調(diào)查。

按《藥品管理法》，劣藥應(yīng)沒收違法所得，并處以貨值一倍以上三倍以下的罰款，情節(jié)嚴(yán)重者停產(chǎn)并吊銷生產(chǎn)許可，構(gòu)成犯罪則依法追究刑事責(zé)任。此案中，長(zhǎng)生生物被沒收違法所得85.9萬(wàn)元，貨值金額三倍罰款258.4萬(wàn)元，罰沒款總計(jì)344.3萬(wàn)元。

與長(zhǎng)生生物2017年?duì)I收15.53億元、凈利潤(rùn)約5億元的規(guī)模相比，違規(guī)成本并不高。

再往前追溯，2011年四川蜀中制藥有限公司因未按照GMP生產(chǎn)，受罰630萬(wàn)元，已算是近年罕見的高額處罰?！敦?cái)經(jīng)》記者查詢工商信息，該公司已更名為四川依科制藥有限公司，持有96個(gè)藥品批準(zhǔn)文號(hào)。

這帶來(lái)一個(gè)問(wèn)題，企業(yè)違規(guī)生產(chǎn)可以降低成本，但節(jié)省的成本和整體盈利，實(shí)則遠(yuǎn)高于罰款金額。

GMP缺陷按嚴(yán)重程度，分為嚴(yán)重缺陷、主要缺陷、一般缺陷，風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)依次降低。

王龍江對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者說(shuō)，檢查人員會(huì)通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，來(lái)判定藥企GMP的執(zhí)行程度。通過(guò)判定，如果某企業(yè)雖然存在一般缺陷，但總體的質(zhì)量管理都符合要求，那就會(huì)通過(guò)。

按照制藥技術(shù)論壇“蒲公英”上的經(jīng)驗(yàn)討論，“嚴(yán)重缺陷一個(gè)也不能有，不然肯定斃掉；主要缺陷一般不得超過(guò)3條，否則還是斃掉；一般缺陷沒有限制，但是數(shù)量不能過(guò)多?！?/p>

王龍江說(shuō)，現(xiàn)在的檢查無(wú)論國(guó)內(nèi)國(guó)外，實(shí)際上很少有完全沒問(wèn)題的，少的一二十條，多的五六十條。GMP缺陷或許有主觀的故意，不過(guò)有些也可能是藥企不知情。在制藥行業(yè)，很多從業(yè)者認(rèn)為GMP缺陷是個(gè)很難避免的問(wèn)題，總會(huì)有企業(yè)出現(xiàn)各種情況，可能是某些環(huán)節(jié)或人的問(wèn)題，或者新系統(tǒng)、設(shè)備的問(wèn)題等。

藥企出現(xiàn)GMP缺陷的情況，并不只發(fā)生在中國(guó)的藥企中。在各國(guó)的藥品監(jiān)管中，歐美的監(jiān)管體系標(biāo)準(zhǔn)較高，更為嚴(yán)格。王學(xué)恭說(shuō)，跨國(guó)公司也會(huì)出現(xiàn)被警告、要求停產(chǎn)的情況。

GMP管理是一個(gè)不斷提升的過(guò)程，GMP違規(guī)的發(fā)生，并不能單一地代表中國(guó)制藥水平。

有些制藥企業(yè)有這樣的誤區(qū)，會(huì)更關(guān)注“放行質(zhì)量”，不大重視生產(chǎn)過(guò)程，或?yàn)榭刂瞥杀具M(jìn)行不合規(guī)操作，認(rèn)為最終的產(chǎn)品質(zhì)量不出問(wèn)題，就可以去做。王龍江分析，GMP的要求有兩方面，第一是過(guò)程要符合要求；第二檢驗(yàn)必須合格，這兩個(gè)都不能出問(wèn)題。只關(guān)注“放行質(zhì)量”類似的做法是不允許的。

在王學(xué)恭看來(lái)，從GMP管理的理念來(lái)講，就算目前的藥品檢測(cè)指標(biāo)合格，但由于生產(chǎn)過(guò)程不合規(guī)，違反整個(gè)質(zhì)量管理的理念及基本要求，也可能存在一些潛在的負(fù)面影響，只是暫時(shí)還未看到而已。

藥企違規(guī)案例中，在歐美國(guó)家，藥企面臨的質(zhì)量信譽(yù)受損、市場(chǎng)懷疑情緒，往往令企業(yè)擔(dān)憂；一旦發(fā)現(xiàn)違規(guī)藥品會(huì)對(duì)使用者的健康造成傷害，賠償金額高企。

例如，22名女性使用爽身粉而患上卵巢癌，強(qiáng)生公司今年7月被判賠償46.9億美元。這是強(qiáng)生公司迄今為止在滑石粉產(chǎn)品致癌訴訟案件中被判的最大一筆賠償金，該公司仍面臨著約9000起類似訴訟案。

這樣的處罰并不少見，2009年，美國(guó)醫(yī)藥巨頭輝瑞因營(yíng)銷夸大藥品適用范圍，被處罰23億美元。

不過(guò)，突然抬升中國(guó)藥企的違法成本，也未見合理。一位不愿具名的上市藥企董秘對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者分析，有很多藥企踩著監(jiān)管的紅線走，如果突然提高違法成本及處罰措施，很多企業(yè)的經(jīng)營(yíng)會(huì)出現(xiàn)問(wèn)題，就業(yè)、民生等實(shí)際情況也要考慮。從長(zhǎng)遠(yuǎn)看，制度改進(jìn)需要循序漸進(jìn)，也需要一定的容忍度，不能太激化。

誰(shuí)應(yīng)負(fù)責(zé)

GMP認(rèn)證制度，其初衷在于調(diào)動(dòng)企業(yè)的生產(chǎn)積極性，加速治理長(zhǎng)期制約藥業(yè)健康發(fā)展的低水平重復(fù)建設(shè)與生產(chǎn)的問(wèn)題，調(diào)節(jié)行業(yè)結(jié)構(gòu)，保證藥品質(zhì)量；同時(shí)，也是與國(guó)際接軌的需要，能為藥企參與國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)提供保證。

雖然中國(guó)2010版GMP與歐盟標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)很接近，一些藥企在生產(chǎn)的合規(guī)建設(shè)中，除了通過(guò)國(guó)內(nèi)GMP認(rèn)證，還會(huì)申報(bào)海外的認(rèn)證，如德國(guó)漢堡GMP官方審核、美國(guó)FDA審核、歐盟GMP認(rèn)證，以及澳大利亞藥物管理局（TGA）頒發(fā)的GMP證書等。

除了出口的考慮，若在仿制藥企普遍盯住制藥行業(yè)最基本紅線的時(shí)候，企業(yè)提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)能提升自身競(jìng)爭(zhēng)力，成為標(biāo)準(zhǔn)制定者，不斷提升準(zhǔn)入門檻，后來(lái)者則只能扮演跟隨者的角色。上述上市藥企董秘分析，另一方面，藥品生產(chǎn)是長(zhǎng)期的過(guò)程，只追求短期利益則難以維持，“藥企生產(chǎn)，比的是長(zhǎng)跑過(guò)程中的耐力，而不是百米沖刺”。

從政策走向來(lái)看，2013 年，國(guó)務(wù)院在原國(guó)家食藥監(jiān)總局“三定”方案中規(guī)定，將藥品生產(chǎn)行政許可與藥品GMP認(rèn)證兩項(xiàng)行政許可逐步整合為一項(xiàng)行政許可。

2017 年 10 月，原國(guó)家食藥監(jiān)總局發(fā)布《藥品管理法》修正案（草案征求意見稿），對(duì)第十條進(jìn)行修訂，取消藥品 GMP 認(rèn)證制度，力爭(zhēng)年底前將修訂草案報(bào)送國(guó)務(wù)院法制辦。如今，這一修正案尚未公布新進(jìn)展。

業(yè)內(nèi)也在密切關(guān)注著GMP認(rèn)證制度的走向。上述上市藥企董秘對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者說(shuō)，防范質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)與安全事故，GMP認(rèn)證是目前階段比較有效的措施。隨著實(shí)際情況變化，措施也在適應(yīng)和調(diào)整，但提供安全可靠藥品的目標(biāo)并未變化。

上述征求意見稿中還提到，增加藥品上市許可持有人的相關(guān)內(nèi)容，取得藥品批準(zhǔn)文號(hào)的申請(qǐng)人為藥品上市許可持有人。

藥品上市許可持有人對(duì)藥品臨床前研究、臨床試驗(yàn)、生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)、不良反應(yīng)報(bào)告等承擔(dān)全部法律責(zé)任。

這與GMP認(rèn)證取消的思路一脈相承，即在嚴(yán)格監(jiān)管的同時(shí)，藥企需為其生產(chǎn)環(huán)節(jié)、產(chǎn)品質(zhì)量安全負(fù)責(zé)，由被動(dòng)監(jiān)管轉(zhuǎn)為主動(dòng)負(fù)責(zé)。

“蒲公英”制藥技術(shù)論壇上，有人評(píng)論說(shuō)，“下次就沒有收回/撤銷GMP/GSP證書了，直接就是限期整改、責(zé)令停業(yè)整頓、吊銷藥品生產(chǎn)/經(jīng)營(yíng)許可證了，幾大負(fù)責(zé)人身上的擔(dān)子更重了。”

對(duì)于GMP取消、藥品上市持有人制度的推進(jìn)，藥監(jiān)部門尚未給出明確答復(fù)。

近來(lái)，因長(zhǎng)春長(zhǎng)生問(wèn)題疫苗案件，藥品安全再被強(qiáng)調(diào)。8月16日晚，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局緊急召開干部大會(huì)，提出加強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)隱患排查。同日晚，國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)管總局的黨組會(huì)議上，再次強(qiáng)調(diào)了對(duì)藥品安全、風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)控。

中國(guó)藥學(xué)會(huì)藥事管理專業(yè)委員會(huì)主任委員張愛萍撰文提到，通過(guò)質(zhì)量管理方式的改變，我國(guó)藥品生產(chǎn)質(zhì)量的保證由被動(dòng)控制轉(zhuǎn)為主動(dòng)預(yù)防，風(fēng)險(xiǎn)管理貫穿藥品生產(chǎn)全過(guò)程，持續(xù)改進(jìn)成為企業(yè)升級(jí)、創(chuàng)新發(fā)展的動(dòng)力和目標(biāo)。

“得靠企業(yè)自覺。再怎么監(jiān)管，也不可能24小時(shí)都看著你。”王龍江對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者說(shuō)。

為提升藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)的透明度，目前，國(guó)外已有藥企在生產(chǎn)過(guò)程中使用信息化手段，將所有生產(chǎn)過(guò)程的數(shù)據(jù)上傳到云，無(wú)法變更，這為國(guó)外的監(jiān)管者提供了很大便利。

在中國(guó)，還沒有強(qiáng)制要求，但也有企業(yè)應(yīng)用，尚未形成整體規(guī)模。

有效的監(jiān)管與企業(yè)的自覺缺一不可，但二者如何相互配合提升藥品質(zhì)量，仍然任重道遠(yuǎn)。