葛 改 路 鷗 劉淑梅 史冬梅

類脂質(zhì)漸進性壞死是一罕見的真皮結(jié)締組織變性疾病[1]，臨床常為脛前棕黃色萎縮性斑塊，組織病理為膠原變性和(或)真皮內(nèi)柵欄樣肉芽腫。既往認為類脂質(zhì)漸進性壞死見于糖尿病患者，稱為糖尿病性類脂質(zhì)漸進性壞死[2]。目前根據(jù)有無糖尿病分為糖尿病性類脂質(zhì)漸進性壞死(Necrobiosis lipoidica diabeticorum, NLD)和非糖尿病性類脂質(zhì)漸進性壞死(Necrobiosis lipoidica non-diabeticorum, NLND)。本文報道近期確診2例類脂質(zhì)漸進性壞死(NL)，并對既往報道的NL進行臨床資料分析回顧，以期提高臨床醫(yī)生對本病的認識。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 例1，女，12歲。因雙脛前棕黃色萎縮性斑塊2年、破潰2月，伴口干多飲1周于2018年1月13日至我科就診。2年前無明顯誘因患者雙脛前出現(xiàn)數(shù)個綠豆大紅色丘疹，偶有瘙癢，誤以為蚊蟲叮咬。曾于當?shù)蒯t(yī)院就診，診斷為“過敏性皮膚病”，給予外用藥物治療(具體不詳)，右下肢皮損治療3～4個月后可減輕，但左下肢皮損反復，遷延不愈。半年前患者雙側(cè)脛前皮損緩慢增大，逐漸融合成片。2個月前部分皮損表面出現(xiàn)破潰，無疼痛瘙癢等不適。1周前，出現(xiàn)煩渴、多飲、多尿，無多食易饑，近2年多體重明顯增加(5 Kg/年)，無怕熱、多汗。因自覺皮損較前加重，遂來我科就診。既往無高血壓、冠心病等慢性病史，否認吸煙飲酒等無不良嗜好。家族中其母、姨母有糖尿病史，其妹健康。體檢：體型肥胖，BMI 32.18 Kg/m2，系統(tǒng)檢查未見異常。皮膚科查體：雙下肢脛前可見10余個大小不等棕黃色斑塊，最大5 cm×5 cm，皮損中央略萎縮、質(zhì)硬，邊緣呈紫褐色、略微隆起；部分皮損表面可見毛細血管擴張或破潰、結(jié)痂(圖1)。皮損區(qū)感覺大致正常。

實驗室輔助檢查：餐前血糖15.50 mmol/L↑。餐后2小時血糖20.7 mmol/L↑，糖化血紅蛋白10.50%↑?？崭挂葝u素241.50 pmol/L↑，空腹C肽1.4 mmol/L↑。血脂：總膽固醇5.03 mmol/L，甘油三酯2.42 mmol/L↑，低密度脂蛋白膽固醇3.01 mmol/L。血常規(guī)、凝血象、肝功、腎功、甲狀腺功能五項、抗胰島素抗體、抗谷氨酸脫羧酶抗體、心電圖未見明顯異常。

組織病理學檢查(我院病理號：1800836)：角化正常、輕度棘層增厚，表皮突延長；真皮廣泛膠原纖維變性壞死，周圍炎性細胞柵欄狀浸潤，浸潤的細胞以組織細胞、淋巴細胞及成纖維細胞為主，間或多核巨細胞；脂肪細胞間隔并可見以淋巴細胞為主的炎性細胞浸潤(圖2)。

結(jié)合臨床、病理學檢查和其他輔助檢查，診斷為：(1)糖尿病性類脂質(zhì)漸進性壞死；(2)2型糖尿??；(3)高甘油三酯血癥；(4)重度肥胖。治療：2018年1月13日給予雙嘧達莫片25 mg口服日3次，丹參酮膠囊1 g口服日3次；0.1%他克莫司軟膏外用、多磺酸粘多糖乳膏外用及對癥支持治療；積極治療糖尿?。?018年1月14日給予胰島素降糖，患者血糖控制在8 mmol/L左右(空腹)。皮損好轉(zhuǎn)，繼續(xù)隨訪中。

例2，女，50歲。因左脛前外傷后紅斑4年，加重2年于2017年10月中旬來我科就診。4年前左脛前外傷后隨即出現(xiàn)孤立的甲蓋大小暗紅色斑疹，無不適，未重視，近2年逐漸增大增多。2018年3月25日來我院就診，未行病理檢查診斷為“硬化性脂膜炎”，給予外用藥(具體不詳)間斷治療，皮損未見明顯好轉(zhuǎn)?；颊咦杂X皮損漸增大，遂來我科。1年前確診糖尿病，口服降糖藥物治療，目前血糖控制在10 mmol/L左右，家族無糖尿病病史，無其他既往史。體檢：體型中等，一般情況未見明顯異常。皮膚科查體：左脛前可見散在大小不等、邊界欠清的暗紅斑，質(zhì)硬，無壓痛。組織病理檢查(我院病理號：1813011)符合類脂質(zhì)漸進性壞死(圖3)。診斷：(1)類脂質(zhì)漸進性壞死；(2)2型糖尿病治療；2018年3月25日雷公藤多苷片20 mg口服日2次，甘草酸二胺腸溶膠囊150 mg口服日3次，復發(fā)蘆丁片20 mg口服日3次，維生素E膠丸0.1 g口服日3次，多磺酸粘多糖乳膏外用，皮損較前好轉(zhuǎn)。仍在隨訪中。

圖1 治療前：雙脛前可見10個棕黃色斑塊，邊緣紫褐色略微隆起，中心萎縮，質(zhì)硬、部分皮損可見毛細血管擴張、皮膚破潰

圖2 a：輕度棘層增厚，真皮廣泛膠原纖維變性壞死，周圍可見柵欄狀排列的炎細胞浸潤；脂肪細胞間隔并可見以淋巴細胞為主炎性細胞浸潤(HE，×40);b：變性壞死真皮膠原周圍可見淋巴細胞、組織細胞和多核巨細胞浸潤(HE，×200)

圖3 a：左脛前暗紅色斑塊；b：真皮全層廣泛膠原纖維變性壞死，伴脂肪間隔炎性細胞浸潤，浸潤的細胞柵欄狀排列，以淋巴細胞及組織細胞為主；脂肪間隔可見淋巴細胞、組織細胞浸潤(HE，×40)：c：變性壞死膠原纖維周圍可見淋巴細胞浸潤(HE，×200)

2 文獻檢索分析

在中國知網(wǎng)、萬方、維普、Pubmed、Embase數(shù)據(jù)庫運用“類脂質(zhì)漸進性壞死/Necrobiosis Lipoidica/Lipoid Necrobiosis”為關(guān)鍵詞及其引文檢索至2018年3月之前國內(nèi)外相關(guān)中英文文獻共163例并總結(jié)分析。

3 結(jié)果與討論

NL發(fā)病率很低，趙辨等[3]認為本病在糖尿病患者中的發(fā)生率為0.3%～3%。P?tracu等[4]認為該病在糖尿病患者中的發(fā)生率為0.3%～1.2%，青少年為0.006%。目前尚缺乏NLND發(fā)病率資料。

3.1 NL病因及發(fā)病機制 29例(29/163，17.8%)發(fā)病前有外傷史、蚊蟲叮咬史或紋身史[5,6]。免疫復合物沉積或微血管病變導致膠原變性的血管紊亂是目前主流觀點，其它或遲發(fā)性過敏反應[7]和下肢靜脈返流[8]、葡萄糖轉(zhuǎn)運、內(nèi)分泌紊亂如糖尿病或甲狀腺功能障礙、肥胖[9]被認為是潛在的機制。部分學者證實NL涉及免疫紊亂。Valecha等[10]對一例患者行皮損區(qū)免疫組化檢查發(fā)現(xiàn)CD163巨噬細胞和IL-17增多、Tregs缺乏。

目前公認NL與糖尿病關(guān)系密切，盡管糖尿病患者僅1%出現(xiàn)本病[9]，但60%NL發(fā)生在糖尿病患者。163例中NL血糖正常82例(50.3%)，伴發(fā)血糖異常81例，占比高達49.7%。

此外，遺傳易感性是本病的另一種解釋因素[11,12]。我們統(tǒng)計4對姐妹同患類脂質(zhì)漸進性壞死中，1對姐妹同患NLD[13]；3例NLND[11,12,14]，發(fā)病年齡相差1～8年。

3.2 NL臨床表現(xiàn)

3.2.1 NL性別年齡構(gòu)成 NLD和NLND均常見于女性[15]，男∶女=1∶3.4[16]，糖尿病∶非糖尿病=1∶1；糖尿病患者中男∶女=1∶2.2，非糖尿病患者男∶女=1∶5.3。NL(年齡譜：4.5～71歲)具有明顯的性別年齡分布特征，多見30～40歲女性(圖4)。

針對糖尿病分型與NL研究中，我們發(fā)現(xiàn)NLD多見于1型糖尿病(圖5)，且伴發(fā)1型糖尿病(T1DM)、2型糖尿病(T2DM)在發(fā)病年齡上有所不同。

圖4 NL性別年齡構(gòu)成圖5 NLD分型

NLD多見于T1DM患者，同時T1DM NLD發(fā)病年齡早于T2DM NLD患者。T1DM NLD患者(36/81例)發(fā)病年齡4.5～62歲，平均發(fā)病年齡22.6歲；T2DM NLD患者(31/81例)發(fā)病年齡10～69歲，平均47歲。糖代謝異常是本病的可能誘因，與1型糖尿病發(fā)病較早具有相關(guān)性。NLND(81/82例)平均發(fā)病年齡40歲。NLND患者發(fā)病年齡晚于T1DM NLD，早于T2DM NLD，且血糖未見異常，筆者認為其中的發(fā)病機制值得進一步探討。

3.2.2 NL臨床特征 病程1周～30年不等；平均病程6.1年。NL皮損分布較為固定。常常位于雙小腿伸側(cè)(84.7%)，也可發(fā)生于雙足部[17]、上肢[18]、軀干[19]和頭面部[20]、會陰部[21]。NL皮損形態(tài)多為紅斑丘疹。另外58例(35.6%，37例NLD，21例NLND)可見破潰結(jié)痂，同時多發(fā)生于NLD，皮膚病變的潰瘍性狀態(tài)提示我們對這一現(xiàn)象的研究，以更好地了解這種疾病[9]。5例(3.0%)伴發(fā)惡變[17,22]，7例(4.3%)伴疼痛。部分皮損不典型被誤診：少數(shù)患者因溫痛觸覺均喪失誤診為BT型麻風[23]；也有誤診為細菌感染的病例報道[24]。

3.2.3 NL伴隨疾病 163例患者中伴隨血脂異常和肥胖2例，血脂異常5例，肥胖1例。部分學者認為肥胖和高脂血癥均可引起破潰，進一步的研究揭示肉芽腫性疾病的生化微環(huán)境及其與肥胖等臨床參數(shù)的關(guān)系，將有助于加深我們對肉芽腫病的發(fā)病機制和潛在治療方法的認識[25]。筆者報道第1例兒童女性患者，同時伴有血脂異常、血糖升高，近期皮損出現(xiàn)破潰。盡管目前報道較少，提示應警惕兒童罹患本病及伴發(fā)糖尿病的可能。另外本病還可伴有扁平苔蘚、硬皮病、銀屑病[6]、骨損害[26]、肉樣瘤、炎癥性腸病、自身免疫性甲狀腺炎、鱗狀細胞癌[17,22,27]、類風濕性關(guān)節(jié)炎等[22]。

3.3 NL組織病理表現(xiàn) 真皮肉芽腫性炎癥、膠原變性(漸進性壞死)和硬化[3]。NLD診斷主要依據(jù)組織病理檢查，既往認為其病理學表現(xiàn)為肉芽腫型和壞死型[28]，壞死型的典型特征是真皮內(nèi)膠原纖維變性壞死，膠原纖維形態(tài)、大小不一，排列紊亂；肉芽腫型典型特征是血管內(nèi)皮細胞增生，巨噬細胞和淋巴細胞浸潤以及黏蛋白沉積。事實上，兩者常同時存在。Wood等[5]報道一例35歲紋身病理色素顆粒在淺層，真皮上三分之二可見膠原纖維變性，周圍可見柵欄狀排列的組織細胞、淋巴細胞浸潤，可見環(huán)狀肉芽腫和類脂質(zhì)漸進性壞死。有專家認為二者同屬反應性間質(zhì)性肉芽腫性皮炎這一病譜，有待于進一步完善認識。

另外需要與環(huán)狀肉芽腫、漸進性壞死性黃肉芽腫、環(huán)狀彈性組織溶解性巨細胞性肉芽腫、斑塊型結(jié)節(jié)病、三期梅毒樹膠腫、環(huán)狀扁平苔蘚、結(jié)核樣型麻風等[7]鑒別。

3.4 NL治療和預后 目前尚無NL標準治療指南。建議避免外傷[1]、戒煙和加強糖尿病治療。目前缺乏充分證據(jù)證實控制血糖與皮損預后的關(guān)系[29]。部分學者認為隨著血糖控制后皮損逐漸好轉(zhuǎn)[19]，另一部分學者并非如此[29]。例1患者高甘油三酯、重度肥胖，隨著血糖控制好轉(zhuǎn)，皮損逐漸恢復。筆者認為血糖控制情況與患者皮損密切相關(guān)，血糖在NL微血管病變中起著重要作用。有必要進一步大樣本完善研究。

最常用的治療方法是局灶內(nèi)或外用糖皮質(zhì)類激素[30,31]。二線治療方法是在嚴格控制血糖情況下進行全身糖皮質(zhì)類激素治療、乙酰水楊酸單用或與雙嘧達莫、噻氯匹定、煙酰胺、外用PUVA[32]、氯苯吩嗪或他克莫司合用。三線治療富馬酸酯[33,34]、環(huán)孢素A、麥考酚酸嗎乙酯、抗瘧藥[35]、TNF-α抑制劑[36]、靜脈內(nèi)免疫球蛋白、己酮可可堿[32]和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子，或潰瘍性皮膚移植手術(shù)[29,30]。此外，K?rber[37]報道一例反復局部糖皮質(zhì)激素治療無效，胰腺、腎臟移植后緩解。

4 結(jié)語

簡言之，類脂質(zhì)漸進性壞死一種罕見的的膠原變性疾病，可作為糖尿病的警示標志。對于增生性角化病或頑固性潰瘍應行病理檢查排除惡性病變[9]。臨床醫(yī)師應加強認識，遇到此類患者應篩查血脂、血糖、協(xié)同內(nèi)分泌科醫(yī)師進行診治。