朱培秋 姜 薇

1 汗孔角化癥的概述

汗孔角化癥(porokeratosis，PK)是較少見的慢性遺傳性皮膚病，多數(shù)汗孔角化癥表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳，仍有一部分為無家族遺傳史的散發(fā)病例。遺傳因素、日光暴露及機體免疫抑制狀態(tài)可能均參與疾病的發(fā)生。本病主要臨床特點為邊緣隆起呈環(huán)狀的角化性丘疹或斑塊，在組織病理學中有特異的排列緊密的角化不全細胞柱。經(jīng)典分型包括：Mibelli型、淺表播散型、光化性淺表播散型、線狀型、點狀型、掌跖播散型，其中Mibelli型、線狀型及點狀型皮損較局限，淺表播散型、光化性淺表播散型及掌跖播散型則為泛發(fā)性表現(xiàn)。疣狀型、面部型、巨大型、肥厚型、網(wǎng)狀型、瘙癢性發(fā)疹型汗孔角化癥均為較少見的類型[1]。各種類型可同時存在表現(xiàn)為混合型汗孔角化癥[2]。在遺傳學方面，甲羥戊酸代謝通路相關基因突變已日漸成為PK發(fā)病機制的研究熱點。

2 汗孔角化癥的臨床經(jīng)典分型

2.1 Mibelli型汗孔角化癥(porokeratosis of Mibelli，PM) PM是最經(jīng)典的臨床類型，由Vittorio Mibelli在1893年首次命名，此類型較少見，病情進展緩慢，可為常染色體顯性家族遺傳，但更多表現(xiàn)為散發(fā)病例[3]。PM常于兒童期發(fā)病，多見于有家族史者，且男性好發(fā)(男女比例為2.17∶1)[4]。臨床表現(xiàn)為一個或數(shù)個大小不等的環(huán)狀斑塊，中央萎縮，邊緣角化隆起呈嵴狀，斑塊可隨時間漸漸擴大，直徑達20 cm，皮損可侵犯軀體任何部位(包括面部、頸肩、掌跖、生殖器及黏膜等)，而四肢尤其是手足更易受累，病變多單側分布[2，4，5]。皮損常無特殊不適，但在褶皺處可有瘙癢感[5]。1942年Vigne首次報道了PM的惡性轉歸，且文獻指出7%～11.6%的PM患者皮損可能發(fā)生癌變[7]，其中皮膚鱗狀細胞癌最為常見[4]。

2.2 淺表播散型PK(disseminated superficial porokeratosis，DSP) 1937年Andrew首先發(fā)現(xiàn)DSP并將其歸類為PM的一個臨床亞型[4]。DSP發(fā)病年齡較早(多5～10歲，偶出生即有)，部分病例符合常染色體顯性遺傳，其發(fā)病與光照無關，故光暴露部位和非光暴露部位均可受累，臨床表現(xiàn)為累及軀干、生殖器及掌跖部位的紅斑或色素性角化丘疹，其中央萎縮，而周邊逐漸擴大呈表淺環(huán)狀。其中約1/3的患者自覺皮損處有瘙癢感。

2.3 光化性淺表播散型PK(disseminated superficial actinic porokeratosis, DSAP) Drewing認為某些DSP很可能由日光照射而誘發(fā)，Chernosky和Freeman于1967年在此基礎上提出了光化性淺表播散型汗孔角化癥(DSAP)的診斷名稱[8]。DSAP是PK眾多類型中最常見的一型，多于30～40歲發(fā)病[9]，符合常染色體顯性遺傳，臨床表現(xiàn)為數(shù)個至數(shù)百個不等的直徑1 cm的環(huán)狀皮損，并且可融合成多環(huán)狀[4,6]。其發(fā)病與日光照射有關，故皮損對稱性分布于光暴露部位，如小腿、前臂及肩背部的伸側，但面頰部較少受累(約見于15%病例)[6,10]。約50%患者經(jīng)夏季日光或人工光(UVA/UVB)照射后皮損會加重，在冬季皮疹可逐漸消退[4,6]。DSAP患者中女性稍多(男女比例為1.76∶1)，約1/3的患者自覺皮損處有瘙癢感[4]。

2.4 線狀型PK(linear porokeratosis，LP) 1971年Goldner等首次報道了線狀分布的汗孔角化癥[11]。Rahbari在1974年提出“線狀分布的汗孔角化癥”，即LP，為PM的變異類型[12]。LP是更為少見的類型，常出生時即有或在兒童期發(fā)現(xiàn)，可于青中年時期進展。皮損沿Blaschko線呈簇狀或線狀排列于肢體或軀干，但面部受累罕見。皮損表現(xiàn)為離心性擴大的角化過度性丘疹，邊緣角化嵴明顯，中央出現(xiàn)色素沉著、色素脫失或僅為紅斑。需與表皮痣、線樣銀屑病及線狀苔蘚相鑒別。此皮損有兩種存在方式：(1)單側分布，多見于肢體遠端，較為常見，若累及四肢可同時出現(xiàn)甲損害[13]、指端畸形[14]；(2)少數(shù)情況下皮損多發(fā)，累及肢體多處，軀干可受累，呈帶狀皰疹樣分布模式[11，15]。這種特殊的分布可能與基因嵌合相關。而LP可與DSAP/DSP合并存在，這可能為受精卵合子后突變導致雜合性缺失所致[16]。女性發(fā)病率稍高(男女比例為1.63∶1)[4]。LP是最易惡變?yōu)轺[狀細胞癌的類型[17]，也可惡變?yōu)轷U溫病[18]。

2.5 點狀型PK(porokeratosis punctata) Rahbari等[19]于1977年首次提出應將PP歸為汗孔角化癥的一個臨床亞型。此型多成年發(fā)病，皮損為局限于掌跖部位的粟粒樣角化斑點，邊緣稍隆起，觸之柔軟。

2.6 掌跖泛發(fā)性型PK(porokeratosis palmaris et plantaris disseminata, PPPD) Guss等[20]于1971年首先提出了PPPD，青少年或成年期發(fā)病，皮損初發(fā)于掌跖部位，表現(xiàn)為雙側對稱分布的棕紅色角化性丘疹，直徑1～2 mm，漸漸泛發(fā)全身，包括光暴露部位和非光暴露部位(四肢、軀干)。也有極罕見病例，其皮損首發(fā)于軀干四肢，隨后累及掌跖部位[21]。男女發(fā)病比例接近2∶1[4]。

3 非經(jīng)典型汗孔角化癥

除上述經(jīng)典分型外，特殊類型的汗孔角化癥更加少見，如網(wǎng)狀PK[22]、膿皰型PK[23,24]、瘙癢性發(fā)疹性丘疹型PK[25]、皺褶部位反轉型(疣狀)PK[26]、局限于生殖器的PK[27]、潰瘍型PK[28]、大皰型PK[29]、結節(jié)性癢疹樣PK[30]、光化性面部PK、汗孔角化棘皮瘤、脂溢性角化樣PK[31]、面部毛囊型PK[32]等。上述類型中，一部分僅為病例報道，一部分日漸為學者所熟知。

3.1 巨大汗孔角化癥(giant porokeratosis，GP) 一部分學者認為巨大型PK是PM的一種形態(tài)學亞型，另一部分學者認為這是PK的獨立類型，其皮損直徑可從10～20 cm不等，角化過度的厚度可達1 cm，有報道巨大型PK可發(fā)生皮膚鱗狀細胞癌(SCC)、Bowen病[33]。

3.2 播散性發(fā)疹型汗孔角化癥(eruptive disseminated porokeratosis, EDP) 此類型既往也被稱為感染性DSP或發(fā)疹性瘙癢性丘疹型PK，通過文獻復習，Shoimer等[34]提出，應將上述類型統(tǒng)一均歸為EDP，并發(fā)現(xiàn)EDP多為老年發(fā)病(平均年齡為65.8歲)，男女比例接近2∶1，急性病程(<2個月)，泛發(fā)全身(皮損數(shù)目>100個)，常伴瘙癢，皮損缺乏特征性而表現(xiàn)出多形性，診斷需要依靠組織病理檢查。本型無明確家族史及惡性轉歸，如發(fā)展為鱗狀細胞癌等。上述特點使其與DSP相鑒別。約30% EDP患者被診斷出患有惡性腫瘤，所合并的腫瘤多為消化系統(tǒng)來源，如肝細胞癌或膽管癌，也可為卵巢腫瘤或淋巴瘤。有30%患者存在免疫抑制情況，常因服用藥物(潑尼松、抗風濕類藥物及生物制劑等)引起。還有30%患者由先前存在的PK皮損(多為DSP)而誘發(fā)。故可將EDP分為：副腫瘤性EDP、免疫抑制性EDP、感染性EDP及其他類型。

3.3 疣狀汗孔角化癥(porokeratosis ptychotropica，PPt) 此類型由Lucker等[26]于1995年首次命名并描述，“ptychotropica”源于希臘語ptyché(皺褶)和tropé(反轉)。皮損常見于軀體褶皺部，經(jīng)典部位為肛周區(qū)域，表現(xiàn)為紅棕色的疣狀斑塊，周圍可零星散在相同皮損，常伴瘙癢。組織病理檢查可見多發(fā)角化不全柱，多數(shù)病例報道真皮可見淀粉樣物質沉積，可能由于皮損反復摩擦所致。此類型需與反轉型銀屑病、慢性接觸性皮炎、慢性間擦疹、毛囊角化病及家族性慢性良性天皰瘡等鑒別。有時由于對其診斷缺乏了解而導致誤診，且治療抵抗，效果不佳。根據(jù)目前報道的病例，本病家族史尚未明確，均為男性受累[35]。有學者提出，疣狀PK、角化過度型PK、生殖器肛周PK及汗孔角化瘤均為同一類型疾病[36]。

3.4 日光性面部汗孔角化癥(solar facial porokeratosis，SFP) Sharquie等[37]在2003年對僅發(fā)生于面部的PK進行了歸納與描述，SFP好發(fā)于女性，無明顯遺傳因素，皮損僅出現(xiàn)在面部，多位于鼻根部及鼻翼周圍，表現(xiàn)為鱗屑性疣狀皮損，周圍繞以角化環(huán)，可離心性擴展，病情夏重冬輕。SFP的組織病理檢查結果顯示角化不全細胞柱可出現(xiàn)在毛囊內(nèi)[38]，這與Wang等報道的面部毛囊性PK相符合[32]。

3.5 汗孔角化瘤(porokeratoma) 汗孔角化瘤表現(xiàn)為單個或數(shù)個角化過度的疣狀斑塊、結節(jié)，多分布于四肢遠端，其組織病理檢查可見多個角化不全細胞柱[39-41]。此型并非家族遺傳也與免疫抑制無關，可能與細胞鑲嵌現(xiàn)象相關的PK局限型表現(xiàn)。Caseiro等報道的病例與HPV感染的關系明確[42]。

4 PK的遺傳學研究現(xiàn)狀

2004年起，學者們先后在DSAP家系及散發(fā)病例中發(fā)現(xiàn)SSHI[43]、ARPC3[44]、SART3[45]、SLC17A9[46]等可能致病基因。近年來，編碼甲羥戊酸途徑合成類異戊二烯催化酶的相關基因備受關注。2012年，Zhang等[47]在DSAP家系中發(fā)現(xiàn)MVK基因的突變，功能學實驗證實MVK基因在角質形成細胞中的過表達與棘層細胞中角質形成細胞分化標志蛋白1(keratinocyte differentiation marker keratin 1,KRT1)和顆粒層細胞中內(nèi)皮細胞蛋白(involucrin，IVL)表達量增加有關，由此提出MVK基因在Ca2+誘導的角質形成細胞分化過程中起到重要作用，并可保護角質形成細胞免受UVA照射所致壞死性損傷，指出MVK為DSAP的致病性基因。2013年，有學者在DSAP家系中發(fā)現(xiàn)MVK基因缺失突變，導致下游產(chǎn)物減少，引起相應的小G蛋白異戊二烯化不足，可能進一步導致細胞增殖分化異常、紫外線誘導細胞凋亡。2014年，Zeng等[48]在PM家系中發(fā)現(xiàn)MVK基因致病性突變，MVK基因外顯子10與11及二者之間的內(nèi)含子10一同被轉錄成為cDNA的一部分并參與表達，這徹底改變了MVK蛋白 346位氨基酸殘基之后原本具有調節(jié)角質形成細胞分化功能的羧基端蛋白域。2015年，Zhang等[49]，發(fā)現(xiàn)除MVK基因外，PMVK、MVD、FDPS基因均參與了PK的發(fā)病，并指出基因型與臨床型有一定的相關性，這一發(fā)現(xiàn)有助于檢測PK基因型從而簡化臨床分型。2016年，Liu等[50]在DSAP散發(fā)患者中發(fā)現(xiàn)MVK基因突變，由此導致的MVK蛋白穩(wěn)定性及其與三磷酸腺苷結合活性的下降可能參與DSAP發(fā)病。同年，Wang等[51]在DSP家系患者中發(fā)現(xiàn)PMVK基因缺失突變，并提出突變所致表達產(chǎn)物的異常堆積及膽固醇/類異戊二烯的缺失可能參與發(fā)病。

MVK基因位于12q24.11，編碼13個外顯子，含有近23810堿基對，表達產(chǎn)物為甲羥戊酸激酶(mevalonate kinase，MVK)。PMVK基因位于1q21.3，編碼6個外顯子，含有17958堿基對，表達產(chǎn)物為磷酸甲羥戊酸酶(phosphomevalonate kinase，PMVK)。MVD基因位于16q24.2，編碼13個外顯子，含有11219堿基對，表達甲羥戊酸焦磷酸脫羧酶(mevalonate decarboxylase，MVD)。FDPS基因位于1q22，編碼11個外顯子，含有11919堿基對，表達法尼基雙磷酸合成酶(farnesyl diphosphate synthase，F(xiàn)DPS)。MVK、PMVK、MVD、FDPS是甲羥戊酸(mevalonic acid，MVA)生成法尼基焦磷酸(farnesyl pyrophosphate，F(xiàn)PP)過程中不可或缺的催化酶。簡易說明此通路生物合成過程[52]：兩分子的乙酰輔酶A(CoA)在硫解酶作用下生成乙酰CoA，后者在合成酶作用下生成 3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A，HMG-CoA)，HMG-CoA在還原酶作用下生成MVA，MVA經(jīng)MVK和PMVK磷酸化及MVD脫羧后生成異戊烯焦磷酸(isopentenylpyrophosphate，IPP)，IPP和二甲烯丙基焦磷酸(dimethylallylpyrophosphate，DMAPP)可相互轉化，二者均可在FPDS的作用下最終形成FPP。以FPP為原料，在多種酶的作用下，生物合成終產(chǎn)物有類固醇、血紅素A、輔酶Q、多萜醇及異戊二烯類蛋白如GTP結合蛋白、細胞核纖層蛋白B等，在細胞膜結構和功能的維持、細胞生長分化調節(jié)及能量傳遞等方面發(fā)揮重要作用。

5 基因型與臨床型的相關性研究

在線人類孟德爾遺傳數(shù)據(jù)庫(OMIM數(shù)據(jù)庫)依據(jù)目前已知的突變基因或區(qū)域將遺傳性汗孔角化癥分為9型，具體情況整理如表1，體現(xiàn)遺傳異質性。由PMVK、MVK、MVD、FDPS四種基因突變所致的PK可分別被歸類為POROK1/3/7/9型，其對應的臨床表型均為“多類型”PK(POROK9以DSP、DSAP為主)。Zhang等[49]對134例患者(61例為遺傳家系內(nèi)發(fā)病，71例為散發(fā)病例)的甲羥戊酸代謝通路相關的基因進行大規(guī)模平行測序和外顯子拷貝數(shù)變異(CNV)檢測，觀察到突變基因MVK、PMVK、MVD及FDPS的表達與臨床表型之間存在某些相關性，如：MVK型中有50%臨床表現(xiàn)為巨大斑塊型疣狀PK，而MVD、PMVK、FDPS型并無此特殊表現(xiàn)；局限于生殖器的PK和汗孔角化瘤可能與PMVK型有獨特相關性；MVD型皮損直徑小于2 cm，發(fā)病年齡5～70歲，可特異性表現(xiàn)為SFP；FDPS型皮損數(shù)目常多于500個，直徑小于1 cm。

表1 汗孔角化癥的OMIM分型

來源：Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM), http://www.omim.org/

5 結語與展望

PK作為較少見的遺傳性皮膚病，新的臨床類型在不斷增加，致病基因及蛋白功能學研究亦更加深入。依據(jù)目前所發(fā)現(xiàn)的突變基因或位點可將PK分為9個基因型，每一型可包含不同的臨床表型?；蛐筒煌幕颊?，臨床表型可以相同，體現(xiàn)遺傳異質性?；蛐拖嗤幕颊?，臨床表型可以不同，體現(xiàn)基因多效性。但目前研究所得結果尚不足夠，臨床型與基因型之間的關系仍未明確，需要對大量的遺傳家系及散發(fā)病例進行調查、基因型研究，以豐富PK遺傳基因數(shù)據(jù)庫，在闡明發(fā)病機制的前提下，有望進一步指導產(chǎn)前致病基因篩查及現(xiàn)患疾病治療。