藍(lán)天文，汪寧卿

（1.浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院長三角綠色制藥協(xié)同創(chuàng)新中心， 浙江 杭州 310014，2.海南衛(wèi)康制藥 （潛山）有限公司，安徽 潛山 246300）

0 前言

聯(lián)苯類化合物結(jié)構(gòu)廣泛存在于天然產(chǎn)物中，是許多醫(yī)藥中間體、有機(jī)光電材料、農(nóng)藥等化合物結(jié)構(gòu)的重要組成部分[1]。C-C鍵的形成一直是有機(jī)合成化學(xué)中的熱點(diǎn)研究領(lǐng)域，近年來發(fā)展的C-H鍵直接官能團(tuán)化反應(yīng)在苯衍生物中的運(yùn)用也逐漸發(fā)展起來，利用金屬直接催化活化C-H鍵，一步構(gòu)建C-C鍵，避免了反應(yīng)底物的預(yù)先功能化，降低了原料消耗，原子經(jīng)濟(jì)性高，是高效構(gòu)筑C-C鍵合成聯(lián)苯類化合物的有效途徑。該方法應(yīng)用脫氫交叉偶聯(lián)反應(yīng)直接利用兩分子反應(yīng)底物的C-H鍵來構(gòu)建復(fù)雜分子，因而是一種高效的合成方法，已成為過渡金屬催化領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。我們對交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)合成聯(lián)苯類化合物的應(yīng)用按以同源和異源分為兩類進(jìn)行概述。

1 同源交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)

1.1 氮雜環(huán)作為導(dǎo)向基團(tuán)同源交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)

密歇根大學(xué)的Sanford課題組[2]報道了鈀催化的高效高選擇性合成聯(lián)二芳香化合物的CDC反應(yīng)（Scheme 1）。在室溫下，以臭氧作為氧化劑，高選擇性實(shí)現(xiàn)了2-芳基吡啶氧化偶聯(lián)反應(yīng)。當(dāng)使用鄰位有溴取代的底物時，反應(yīng)仍然高選擇性地給出了氧化同源偶聯(lián)產(chǎn)物，而沒有發(fā)現(xiàn)其他的偶聯(lián)產(chǎn)物，因此也增加了該反應(yīng)的適用性。他們認(rèn)為該反應(yīng)是通過四價鈀參與的過程。

Scheme 1

東京大學(xué)的Inoue課題組[3]報道了芳香族化合物通過釕絡(luò)合物作為催化劑，含氮雜環(huán)作為導(dǎo)向基團(tuán)芳香族氧化偶聯(lián)反應(yīng)（Scheme 2），該反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)在于廣泛的底物適用性和區(qū)域選擇性。對于構(gòu)建雜環(huán)類二芳基化合物提供了一種很好的方法。由于它可衍生為多種功能團(tuán)體，這個反應(yīng)提供了合成聯(lián)芳基的新方法。

Scheme 2

Larionov課題組[4]報道了以喹啉氮氧基作為底物，開發(fā)了一種新型的選擇性位點(diǎn)（8位）鈀催化氧化合成二芳基類化合物（Scheme 3）。該反應(yīng)用 Pd（OAc）2作為催化劑，AgOAc 作為氧化劑，水作為溶劑，AcOH作為添加劑，機(jī)理研究指出氧化劑AgOAc和添加劑AcOH在反應(yīng)中取到很關(guān)鍵的作用，用水作為溶劑是一種綠色環(huán)保的方法，對環(huán)境無污染。

Scheme 3

1.2 羰基作為導(dǎo)向基團(tuán)的同源交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)

清華大學(xué)饒燏[5]課題組報道了弱配位基團(tuán)羰基作為導(dǎo)向基團(tuán)的脫氫交叉偶聯(lián)反應(yīng)，羰基被認(rèn)為是一種弱配位基團(tuán)，實(shí)現(xiàn)了脫氫交叉偶聯(lián)反應(yīng)（Scheme 4）， 該方法用 Pd （OAc）2作為催化劑，HFIP作為溶劑，K2S2O8作為氧化劑，一方面該反應(yīng)表現(xiàn)出廣泛的底物適用性；另一方面，不但得到了同源的偶聯(lián)產(chǎn)物，通過加入另一種底物，調(diào)控兩種底物的不同比例也得到了異源偶聯(lián)產(chǎn)物。

Scheme 4

1.3 氨基喹啉作為導(dǎo)向基團(tuán)同源交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)

休斯敦大學(xué)的Daugulis課題組[6]開發(fā)了一種二齒導(dǎo)向基團(tuán)氨基喹啉作為導(dǎo)向合成聯(lián)苯二芳基化合物（Scheme 5），該方法在用 Co（acac）2作為催化劑，Mn（OAc）2作為助催化劑，乙醇作為溶劑，在100℃條件下，進(jìn)行交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)得到二聚體。苯環(huán)上溴、碘、硝基等取代都能反應(yīng)，收率適中。

Scheme 5

Sun[7]等人報道了銅催化的氨基喹啉作為導(dǎo)向基團(tuán)的氧化脫氫交叉偶聯(lián)合成二芳基化合物（Scheme 6），該方法使用廉價金屬 Cu（OAc）2作為催化劑，碳酸鉀作為堿，DMSO作為溶劑，在108℃時得到了較好的收率。

Scheme 6

1.4 乙酰胺作為導(dǎo)向基團(tuán)

愛丁堡大學(xué)的Greaney等人[8]報道了乙酰胺作為導(dǎo)向基團(tuán)，合成二芳基類化合的方法（Scheme 7），該反應(yīng)用 Pd （OAc）2作為催化劑，TFE 作為溶劑，Cu（OTf）2和氧氣作為共氧化劑實(shí)現(xiàn)二芳基化，該反應(yīng)底物適用性不廣，當(dāng)苯環(huán)上有吸電子基取代時，反應(yīng)才能順利進(jìn)行。

Schem 7

1.5 甲酸作為導(dǎo)向基團(tuán)

李朝軍[9]開發(fā)了一種高效綠色合成二芳基酸的方法，使用銠作為催化劑，水作為溶劑，氧化錳作為氧化劑，150℃條件下脫氫交叉偶聯(lián)得到二芳基酸類化合物（scheme 8）。該反應(yīng)用水作為溶劑，具有環(huán)保、操作簡單，對空氣不敏感，并且與水兼容等優(yōu)點(diǎn)，開發(fā)了綠色合成合成二芳基酸化合物的新方法。

Scheme 8

2 異源交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)

2.1 苯胺衍生物作為導(dǎo)向基團(tuán)

You等人[10]報道了以乙酰苯胺為反應(yīng)底物的鄰位芳基化反應(yīng)（Scheme 9），可以說關(guān)于此類的研究已經(jīng)有很多，但是不同的是，作者直接以芳香烴作為芳基化試劑，以過硫酸銨作為氧化劑，在室溫條件下反應(yīng) 2 h，得到適中的產(chǎn)率，但是該反應(yīng)底物的鄰位被取代，反應(yīng)才能進(jìn)行，當(dāng)有吸電子基取代時，反應(yīng)收率明顯降低。

Scheme 9

Waldvogl等人[11]首次報道苯胺衍生物在電化學(xué)條件下的脫氫交叉偶聯(lián)得到二芳基化合物衍生物，實(shí)現(xiàn)了對稱和不對稱的合成（Scheme 10），避免使用金屬，該方法的優(yōu)點(diǎn)是綠色和高效，而且氨基衍生物可以水解得到二氨基類聯(lián)苯化合物，雖然收率不高，底物有局限性，但開發(fā)了用電解方法合成二芳基化合物的新思路。

Scheme 10

2.2 肟作為導(dǎo)向基團(tuán)

Lou S J等人[12]報道了以肟作為導(dǎo)向基團(tuán)，在球磨體系下，快速實(shí)現(xiàn)芳基化提供聯(lián)芳基類化合物（Scheme 11），并且具有高度選擇性，該方法優(yōu)勢反應(yīng)方式是在無溶劑機(jī)械化學(xué)條件下，具有高效和環(huán)境友好的特點(diǎn)，并且底物適應(yīng)性好，他們認(rèn)為機(jī)械化學(xué)條件下可能會顯著提高芳基化。

Scheme 11

2.3 其他作為導(dǎo)向基團(tuán)

Dong等人[13]以苯氧酰亞胺作為反應(yīng)底物進(jìn)行氧化型的鄰位芳基化反應(yīng)（Scheme 13）。該體系以 10 mol%Pd（OAc）2為催化劑，加入反應(yīng)底物五倍量的TFA為反應(yīng)溶劑，同時TFA對催化劑的活化也起到了一定的作用，Na2S2O8被用作該反應(yīng)的氧化劑，反應(yīng)于70℃條件下進(jìn)行30～68 h不等的時間。該體系的優(yōu)越性在于使用含導(dǎo)向官能團(tuán)的底物直接與芳香烴進(jìn)行芳基化反應(yīng)，而且反應(yīng)產(chǎn)物很容易水解生成酚類化合物，含酚羥基的聯(lián)苯類化合物是許多醫(yī)藥和功能材料的重要中間體。

Scheme 13

饒燏[14]課題組報道了另一篇以兩種不同導(dǎo)向基團(tuán)合成聯(lián)芳基產(chǎn)物（Scheme 14），同樣是用Pd（OAc）2作為催化劑，HFIP 作為溶劑，K2S2O8作為氧化劑，這種方法較好地得到了不對稱聯(lián)芳基產(chǎn)物。該報道提出PTSA和HFIP能很好地促進(jìn)反應(yīng)，并提出了將其作為配體的反應(yīng)機(jī)制，所開發(fā)的方法具有廣泛的功能群體耐受性，優(yōu)異的反應(yīng)性等特點(diǎn)。

Scheme 14

3 小結(jié)

芳基的衍生物直接脫氫 C（sp2）-C（sp2）偶聯(lián)合成聯(lián)苯類化合物已被證明是一種簡單、綠色和高原子經(jīng)濟(jì)性的。在近幾十年來這種關(guān)鍵性方法已經(jīng)取得了重大進(jìn)展，但是它仍然充滿挑戰(zhàn)，并有很長的路要走，去解決一些關(guān)鍵問題，例如對底物范圍適用性窄，催化機(jī)理的不清楚等問題。我們相信直接脫氫芳烴偶聯(lián)將會受到越來越多的關(guān)注，在不久的將來，在有機(jī)化學(xué)中成為一個熱門的領(lǐng)域。