王麗瑩，李強(qiáng)

非酒精性脂肪肝（NAFLD）病理學(xué)定義為肝臟脂肪含量超過肝總重量的5%，要求男性飲用乙醇量＜20 g/d（140 g/周），女性飲用乙醇量＜10 g/d（70 g/周）［1］。在西方國家，NAFLD患病率為20%～50%，亞洲為5%～18%［2］。并且NAFLD在各個(gè)年齡人群均有發(fā)病，在非肥胖型成年人中患病率為10%～15%，肥胖型成年人中為70%，特別值得注意的是在10歲以下兒童中其患病率約為10%，青少年中為17%，肥胖兒童甚至增長至40%～70%［3］。NAFLD患病率也在逐年增加，LU等［4］于我國浙江進(jìn)行的歷時(shí)8年的隨訪研究表明，NAFLD患病率為35.47%，新發(fā)患者為17.30%，患病率增長46.46%，僅有6.31%患者恢復(fù)正常。血尿酸（SUA）是脊椎動(dòng)物體內(nèi)嘌呤代謝的終產(chǎn)物，其中人類由于嘌呤代謝過程短而迅速，與其他動(dòng)物相比其SUA水平較高，較易發(fā)生高尿酸血癥。而SUA水平增加促進(jìn)胰島素抵抗（IR）、線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應(yīng)激、NLRP3炎癥復(fù)合體的發(fā)生發(fā)展。SUA不僅與痛風(fēng)、關(guān)節(jié)炎及腎臟疾病有關(guān)，還與包括心血管疾病和代謝綜合征相關(guān)的一系列疾病密切相關(guān)，且SUA水平升高在2型糖尿病（T2DM）、NAFLD發(fā)生發(fā)展中起至關(guān)重要的作用。

NAFLD具有廣泛的組織學(xué)圖譜，包括簡單脂肪變性、脂肪性肝炎、肝纖維化和肝硬化。簡單脂肪變性被認(rèn)為是一個(gè)良性的過程，被稱為“沉默的肝臟疾病”，CHALASANI等［5］研究表明，1%～5%的簡單脂肪變性將進(jìn)展為肝硬化，但脂肪性肝炎進(jìn)展為肝纖維化及肝硬化的比例約為30%，其甚至可進(jìn)展為終末期肝病和肝癌。CLEMENTE等［3］和WONG等［6］預(yù)測，在下一個(gè)10年NAFLD將成為肝臟移植的最重要病因，甚至發(fā)生在少年時(shí)期?？梢娂訌?qiáng)NAFLD的綜合管理意義重大。為此，本文結(jié)合SUA病理生理作用與NAFLD流行病學(xué)特點(diǎn)、機(jī)制等，闡述SUA與NAFLD的相關(guān)性及相關(guān)機(jī)制，為有效管理與監(jiān)測NAFLD提供理論支持。

1 SUA的病理生理作用

SUA生成及代謝途徑如圖1［7］。人體內(nèi)SUA的來源包括內(nèi)源性SUA（來自細(xì)胞代謝的核蛋白）和外源性SUA（飲食），而其排泄受腎臟血漿流量、腎小球?yàn)V過率等影響，生成和排泄的動(dòng)態(tài)平衡是SUA穩(wěn)定的前提。因此產(chǎn)生過量或排泄減少均會(huì)引起SUA水平增加。其常見的原因包括代謝綜合征（MS）、高糖高脂飲食、腎功能障礙等。SUA不僅與痛風(fēng)、關(guān)節(jié)炎及腎臟疾病有關(guān)，還與心血管代謝疾病密切相關(guān)，包括心血管疾病和與MS相關(guān)的一系列疾?。?］。SUA在體內(nèi)既有抗氧化作用，又有促氧化作用。

圖1 SUA生成及代謝途徑Figure 1 Production and metabolic pathway of SUA

1.1 SUA的抗氧化作用 SUA可以在尿酸酶的氧化作用下轉(zhuǎn)化為尿囊酸，在進(jìn)化過程中，尿酸酶基因發(fā)生沉默，人體無法分解SUA，所以與其他哺乳動(dòng)物相比其SUA水平較高，較易發(fā)生高尿酸血癥。但是，這種相對高SUA狀態(tài)對于人體仍具有保護(hù)作用，體內(nèi)SUA可以通過中和氧化劑分子來起到抗氧化的作用；常見的氧化劑分子有羥自由基、過氧化氫和過氧亞硝酸鹽等［9］。KAMOGAWA等［10］采用電子自旋共振（ESR）法評估SUA、谷胱甘肽、依達(dá)拉奉清除氧自由基的能力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對超氧陰離子自由基的清除速率常數(shù)最高的是SUA，并且SUA對甲基自由基及叔丁基過氧自由基清除速率常數(shù)僅略低于超氧陰離子自由基。對于部分中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性變和神經(jīng)炎性疾病，如多發(fā)性硬化癥、帕金森病和急性卒中，研究發(fā)現(xiàn)迅速提高SUA水平有助于緩解上述疾病的病情并延緩疾病進(jìn)展［11］，但值得注意的是慢性SUA水平升高會(huì)加重卒中風(fēng)險(xiǎn)。ASHTARI等［11］的Meta分析共納入研究對象2 493名，其中帕金森病患者1 217名，健康對照者1 276名（性別、年齡匹配），應(yīng)用Stata 12.0統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示，帕金森病患者SUA水平明顯低于健康對照者，且男性患者較女性患者差異更明顯。不僅在神經(jīng)系統(tǒng)，在心血管系統(tǒng)SUA也具有明顯的抗氧化作用，體外培養(yǎng)的主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞及脂肪細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，SUA可以阻斷神經(jīng)元中過氧亞硝基陰離子介導(dǎo)的亞硝基化作用，減少白細(xì)胞滲出，但其對過氧亞硝基陰離子無直接的清除作用，而是通過減少內(nèi)皮細(xì)胞對一氧化碳的利用度，進(jìn)而抑制一氧化碳參與的亞硝基化作用［12］。在人類進(jìn)化的過程中，SUA的抗氧化作用為生存優(yōu)勢之一，這對人類的生存發(fā)展意義重大。

1.2 SUA的促氧化作用 SUA的抗氧化作用具有局限性，疏水環(huán)境對SUA的抗氧化作用是不利的，即SUA只有在親水環(huán)境中表現(xiàn)出顯著的清除氧自由基的抗氧化作用，但在親脂的環(huán)境下由于其不能打破脂質(zhì)膜而失去抗氧化作用。氧化脂質(zhì)可以使SUA轉(zhuǎn)變?yōu)榇傺鮿?，SUA與其他氧化劑反應(yīng)也可以轉(zhuǎn)變?yōu)榇傺鮿?，進(jìn)而產(chǎn)生氧自由基，而且產(chǎn)生的氧自由基靶目標(biāo)為脂質(zhì)〔低密度脂蛋白（LDL）、脂質(zhì)膜〕。與未分化脂肪細(xì)胞相比，分化脂肪細(xì)胞的表型特征是具有較高的尿酸鹽攝取率、尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的超表達(dá)并且有大量活性氧（ROS）產(chǎn)生。有研究應(yīng)用硝基氮藍(lán)四唑（NBT）測量ROS產(chǎn)生量，與無SUA組相比，SUA水平為1～15 mg/dl時(shí)，脂肪細(xì)胞分化過程中產(chǎn)生了大量ROS，隨著SUA水平及培養(yǎng)時(shí)間的增加，ROS產(chǎn)生量明顯增加，但未分化脂肪細(xì)胞組無明顯變化；應(yīng)用ROS特異性熒光探針H2DCFDA檢測ROS，也發(fā)現(xiàn)相同結(jié)果，可見SUA可以誘導(dǎo)分化脂肪細(xì)胞產(chǎn)生ROS；應(yīng)用尿酸鹽跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑丙磺舒和苯溴馬隆處理細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)兩種抑制劑均可阻止ROS產(chǎn)生，可見SUA必須進(jìn)入細(xì)胞才能誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生［13］。研究發(fā)現(xiàn)，SUA的這種作用可以被細(xì)胞滲透超氧化物歧化酶MnTMPyP阻斷，也可以被還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶的抑制劑〔N-乙酰半胱氨酸、夾竹桃麻素、二苯基碘（DPI）〕削弱，但線粒體呼吸鏈阻滯劑〔2-噻吩甲酰三氟丙酮（TTFA）、魚藤酮〕并未影響SUA的作用結(jié)果，表明SUA誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生取決于NADPH氧化酶而不是線粒體呼吸鏈［14］。以上研究證明，SUA可以通過參與細(xì)胞內(nèi)NADPH氧化酶過氧化物生成系統(tǒng)成為助氧化劑。SUA的促氧化作用與NAFLD、MS等多種代謝性疾病密切相關(guān)［7］。

2 SUA與NAFLD關(guān)系及相關(guān)機(jī)制

2.1 SUA與NAFLD的相關(guān)性 隨著研究的深入，越來越多的證據(jù)表明SUA與NAFLD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，但二者的因果關(guān)系，仍存在爭議［15-22］。LIU等［15］進(jìn)行的橫斷面研究共納入1 365名肥胖成年人，通過超聲診斷NAFLD，NAFLD發(fā)生率男性為71.5%，女性為53.8%；NAFLD組SUA水平和高尿酸血癥發(fā)生率均顯著高于對照組；去除IR、MS和其他潛在混雜因素后，發(fā)現(xiàn)升高的SUA與NAFLD發(fā)生率的增加獨(dú)立相關(guān)，調(diào)整后的OR值為1.528～2.031（P＜0.001）；使用多變量分?jǐn)?shù)多項(xiàng)式（MFP）建模，模型顯示，SUA水平與NAFLD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)且有線性相關(guān)關(guān)系；結(jié)構(gòu)方程模型（SEM）顯示，SUA可能直接增加NAFLD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并且增加空腹胰島素、血壓、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平。除了簡單的脂肪定性研究，LIN等［16］進(jìn)行了肝臟脂肪定量（LFC）研究，結(jié)果顯示，LFC為SUA的獨(dú)立影響因素，二者呈正相關(guān)，LFC＞10%組較LFC＜5%組SUA水平明顯升高。LIU等［17］進(jìn)行的Meta分析共納入了9篇高質(zhì)量的前瞻性研究，其中7篇是基于SUA與MS相關(guān)性的研究（共入選23 081名男性及12 195名女性），有6篇提供原始數(shù)據(jù)并且通過重新提取分析（共包括34 222名參與者，其中5 032名MS患者），結(jié)果顯示，SUA水平每增加1 mg/dl，MS發(fā)生率男性增加5%，女性增加9%，而且在同等SUA水平上年齡＜52歲的女性與同年齡男性及老年女性相比更容易發(fā)展為MS；另2篇是基于SUA與NAFLD相關(guān)性的研究（入選4 492名男性及8 139名女性），結(jié)果顯示，SUA水平每增加1 mg/dl，NAFLD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)約增加1.03。為了排除性別對研究結(jié)果的影響，YU等［18］進(jìn)行了一項(xiàng)性別特異性縱向研究，包括14 442名健康參與者（8 715名男性和5 727名女性），用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型來量化SUA水平與MS的關(guān)聯(lián)性，經(jīng)過6年的隨訪，有4 215名參與者（2 974名男性，1 241名女性）新發(fā)以NAFLD為主的代謝性疾病，并且SUA每增加1 mg/dl，風(fēng)險(xiǎn)比男性為1.094、女性為1.148。國內(nèi)外多項(xiàng)研究也相繼驗(yàn)證以上觀點(diǎn)［16，18-21］。

然而，流行病學(xué)研究無法從分子機(jī)制方面闡明SUA水平升高是否為NAFLD發(fā)生發(fā)展的決定性因素。WAN等［22］通過體內(nèi)實(shí)驗(yàn)及體外實(shí)驗(yàn)證明了SUA在NAFLD發(fā)生發(fā)展中的核心作用；體內(nèi)實(shí)驗(yàn)選取C57BL/6小鼠，隨機(jī)分為高UA組（HUA組）、高脂飲食組（HFD組）及正常飲食組（SCD組），經(jīng)過8周喂養(yǎng)后，分析小鼠血清學(xué)指標(biāo)及肝內(nèi)TG水平的組間差異，其中肝內(nèi)TG水平通過HE染色和油紅O染色測定，結(jié)果顯示，HUA組及HFD組小鼠與SCD組相比SUA、血清TG水平和肝內(nèi)TG水平均顯著升高，而且與HFD組相比，HUA組肝內(nèi)TG水平更高；體外實(shí)驗(yàn)選取人肝癌細(xì)胞系HepG2和人正常肝臟細(xì)胞系LO2，根據(jù)培養(yǎng)液不同分為SUA組、SUA+游離脂肪酸組、SUA+丙磺舒組，每個(gè)實(shí)驗(yàn)組又根據(jù)SUA水平的不同分為4個(gè)亞組，培養(yǎng)48 h后，通過油紅O染色比較細(xì)胞內(nèi)TG水平，結(jié)果顯示，細(xì)胞內(nèi)TG水平隨著SUA水平升高而增加，SUA增加了游離脂肪酸誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)TG的積累，由于丙磺舒可以阻斷SUA進(jìn)入細(xì)胞，SUA+丙磺舒組細(xì)胞內(nèi)TG水平明顯低于其他兩組，SUA可以誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞內(nèi)的TG積累，同時(shí)丙磺舒顯著削弱SUA的這種促進(jìn)作用?？梢姛o論體內(nèi)實(shí)驗(yàn)或體外實(shí)驗(yàn)均證明，SUA可增加肝內(nèi)TG沉積，在NAFLD發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用。

2.2 SUA與NAFLD發(fā)生的相關(guān)機(jī)制 SUA與NAFLD發(fā)生的可能機(jī)制可以概括為圖2［23］，其包括MS、肥胖、高果糖飲食等導(dǎo)致SUA水平增加，引起胰島素敏感性降低、線粒體氧化應(yīng)激、NLRP3炎癥復(fù)合體激活，進(jìn)而導(dǎo)致體內(nèi)ROS增加及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，最終導(dǎo)致NAFLD，而且在NAFLD發(fā)生過程中各種危險(xiǎn)因素又相互促進(jìn)，是一個(gè)復(fù)雜的過程。

圖2 高尿酸血癥與NAFLD發(fā)生相關(guān)機(jī)制Figure 2 Relationship between hyperuricemia and NAFLD

2.2.1 高尿酸血癥與IR 胰島素的生理作用之一是其可以作用于近端腎小管，增加SUA的重吸收，導(dǎo)致體內(nèi)SUA水平增加，但LI等［24］研究發(fā)現(xiàn)，SUA水平增加可以通過降低體內(nèi)一氧化氮（NO）的生物利用度進(jìn)而引起IR。而且胰島素是細(xì)胞色素P450 4A（CYP4A）的主要抑制劑，因此IR顯著增加了ROS，促進(jìn)氧化應(yīng)激。胰島素的主要抑制作用是細(xì)胞毒性和脂質(zhì)過氧化。這些細(xì)胞毒性物質(zhì)及脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物可以擴(kuò)散到細(xì)胞外，影響枯氏細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞誘導(dǎo)的核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）通路，導(dǎo)致腫瘤壞死因子α（TNF-α）等促炎因子增加［25］。ZHI等［26］進(jìn)行的小鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ吞骄扛吣蛩嵫Y引起心肌細(xì)胞IR的具體機(jī)制，研究將小鼠心肌細(xì)胞暴露于高SUA的環(huán)境中，用熒光的方法量化葡萄糖的吸收，探究IR程度和ROS產(chǎn)生情況，通過免疫印跡技術(shù)檢測胰島素受體水平，研究發(fā)現(xiàn)，高SUA可以抑制胰島素誘導(dǎo)的葡萄糖吸收，通過抑制蛋白激酶B的磷酸化和增加肝臟、肌肉、脂肪組織胰島素受體底物磷酸化，進(jìn)而抑制胰島素信號傳導(dǎo)，降低胰島素的敏感性，增加IR程度。高SUA也可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和激活NLRP3炎癥復(fù)合體，進(jìn)而加重IR［27］。相關(guān)前瞻性研究也進(jìn)一步驗(yàn)證，藥物降低SUA水平可以增加胰島素的敏感性，該研究共納入腎功能正常門診患者121例，包括高尿酸血癥組（73例）和SUA正常組（48例），將高尿酸血癥組隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組（40例，應(yīng)用別嘌呤醇）和對照組（33例，應(yīng)用安慰劑），經(jīng)過3個(gè)月的觀察，結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組空腹血糖、空腹胰島素、穩(wěn)態(tài)胰島素評價(jià)指數(shù)（HOMA-IR）較基線水平均明顯改善，但其他兩組沒有明顯差別［28］?？梢娊档蚐UA水平有助于增加胰島素敏感性。

2.2.2 高尿酸血癥與線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應(yīng)激 在肝臟脂肪變性的過程中，線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應(yīng)激起至關(guān)重要的作用。線粒體氧化應(yīng)激抑制三羧酸循環(huán)中順烏頭酸酶活性，檸檬酸堆積，從而促進(jìn)肝細(xì)胞中的脂肪沉積與合成。LANASPA等［29］提出高SUA會(huì)激發(fā)細(xì)胞線粒體氧化應(yīng)激，誘導(dǎo)肝細(xì)胞中脂質(zhì)重新合成，最終使細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)合成增加；該研究通過測定DCF熒光強(qiáng)度比較氧化應(yīng)激情況，結(jié)果顯示，隨著SUA水平的增加，DCF熒光強(qiáng)度明顯增加，而且別嘌呤醇能顯著降低高SUA組DCF熒光強(qiáng)度；研究人員應(yīng)用線粒體染色（Mitsox）發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，高SUA組線粒體熒光復(fù)合物顯著增加，通過JC-1染色測定線粒體膜電位也發(fā)現(xiàn)SUA可明顯降低線粒體膜電位；可見SUA誘導(dǎo)細(xì)胞氧化應(yīng)激主要發(fā)生在線粒體。為探究SUA促進(jìn)線粒體氧化應(yīng)激是否與NADPH氧化酶亞基NOX4易位到線粒體有關(guān)，將HepG2細(xì)胞暴露于高SUA環(huán)境培養(yǎng)24 h，應(yīng)用共聚焦顯微鏡及ACAA2標(biāo)記線粒體，研究發(fā)現(xiàn)NOX4位于正常HepG2細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，當(dāng)細(xì)胞暴露于SUA中24 h后，NOX4轉(zhuǎn)移到線粒體中，應(yīng)用免疫組化法分離出的NOX4水平也隨SUA水平的增加明顯增加；相反，NOX4基因敲除細(xì)胞與對照組相比，線粒體熒光復(fù)合物水平顯著下降；可見SUA聯(lián)合誘導(dǎo)線粒體氧化應(yīng)激與NADPH氧化酶亞基NOX4的線粒體易位有關(guān)。

氧化應(yīng)激產(chǎn)生的ROS也會(huì)引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應(yīng)激，導(dǎo)致肝臟脂肪沉積。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)合成后折疊及脂質(zhì)類固醇產(chǎn)生的場所，任何原因引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)生理功能紊亂均會(huì)引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對蓄積在網(wǎng)腔內(nèi)的錯(cuò)誤折疊或未折疊蛋白質(zhì)進(jìn)行處理，進(jìn)而維持細(xì)胞的正常功能。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí)，會(huì)激活未折疊蛋白效應(yīng)（UPR），以保持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)，但當(dāng)UPR不足時(shí)，將誘導(dǎo)細(xì)胞損傷甚至凋亡。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應(yīng)激激活固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c（SREBP-1c），調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，促進(jìn)脂肪沉積。SUA可以誘導(dǎo)編碼內(nèi)源性脂質(zhì)酶基因的表達(dá)，進(jìn)而增加內(nèi)源性SREBP-1c的表達(dá)，誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應(yīng)激，當(dāng)SUA水平＞6 mg/dl時(shí)，HepG2細(xì)胞及大鼠干細(xì)胞內(nèi)TG水平明顯增加，SUA水平為12 mg/dl時(shí)，細(xì)胞內(nèi)會(huì)發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應(yīng)激［30］。高尿酸血癥引起的線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應(yīng)激與多種代謝性疾病密切相關(guān)［31］。

2.2.3 高尿酸血癥與NLRP3炎癥復(fù)合體 NLRP3炎癥復(fù)合體是細(xì)胞內(nèi)多蛋白復(fù)合物，為固有免疫的重要組成部分，包括NOD樣受體（NLR）、凋亡相關(guān)微粒蛋白（ASC）、效應(yīng)分子胱冬肽酶-1前體（pro-caspase-1），能夠調(diào)節(jié)caspase-1的活化進(jìn)而在固有免疫防御的過程中促進(jìn)細(xì)胞因子前體pro-IL-1β和pro-IL-18的切割成熟，誘導(dǎo)分泌白介素（IL）-1β和IL-18，在機(jī)體免疫反應(yīng)和疾病的發(fā)生中具有重要作用。而且NLRP3炎癥復(fù)合體在肥胖、IR、脂質(zhì)代謝異常及肝細(xì)胞脂肪變性中均起到重要作用［32］。CAI等［33］通過蛋白質(zhì)印跡法及PCR法檢測肝臟枯否細(xì)胞中NLRP3、ASC基因、caspase-1水平，并應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法測定IL-1、IL-18水平，發(fā)現(xiàn)在NAFLD小鼠模型中，NLRP3通過誘導(dǎo)枯否細(xì)胞分泌IL-1β和IL-18發(fā)揮促炎作用；相反，NLRP3基因敲除小鼠模型在相同條件下其NLRP3炎性小體的上調(diào)和促炎因子IL-1β、IL-18的激活均明顯受抑制；實(shí)驗(yàn)證明NLRP3炎癥復(fù)合體在NAFLD發(fā)生發(fā)展中起重要作用。SUA不僅促進(jìn)肝細(xì)胞變性、增加胰島素信號傳導(dǎo)障礙，而且直接誘導(dǎo)肝細(xì)胞脂肪沉積和IR，還可以通過激活NLRP3炎癥復(fù)合體活性促進(jìn)以上過程發(fā)展。用實(shí)時(shí)熒光定量PCR法檢測發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過高SUA喂養(yǎng)的小鼠與正常飲食及高脂喂養(yǎng)小鼠相比，肝細(xì)胞內(nèi)NLRP3、caspase-1、IL-1β、IL-18 mRNA水平明顯上調(diào)，而且用蛋白質(zhì)印跡法及酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測到NLRP3、caspase-1、IL-1β、IL-18水平均明顯高于對照組，用藥物降低SUA水平后NLRP3表達(dá)水平明顯下降［33］。不僅在體內(nèi)，用類似的方法培養(yǎng)HepG2和LO2細(xì)胞系，也發(fā)現(xiàn)高SUA培養(yǎng)的細(xì)胞中NLRP3、caspase-1、IL-1β、IL-18水平增加，可見無論在體內(nèi)還是體外，SUA均具有誘導(dǎo)NLRP3炎癥復(fù)合體表達(dá)的作用［34］。SUA可能是NAFLD和IR新的治療靶點(diǎn)。

2.2.4 SUA與果糖代謝 與葡萄糖相比，果糖更容易誘導(dǎo)小鼠發(fā)生IR。果糖可以誘導(dǎo)大鼠MS、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能障礙、脂肪肝、蛋白尿和腎臟疾病的發(fā)生。RONCAL-JIMENEZ等［35］的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與果糖相比，在同樣的攝入量下葡萄糖對MS等沒有明顯的誘導(dǎo)作用。對果糖的這種特殊的誘導(dǎo)作用存在多種假設(shè)，目前為大家普遍接受的是果糖的特殊代謝途徑，即果糖與葡萄糖的初始代謝不同，果糖代謝的第一個(gè)酶是果糖激酶（KHK），其主要發(fā)生在肝臟，是快速的、沒有任何負(fù)面反饋的過程，使細(xì)胞內(nèi)磷酸鹽和ATP迅速下降。細(xì)胞內(nèi)磷酸鹽的減少刺激AMP脫氨酶（AMPD）催化降解為一磷酸肌苷，最后代謝產(chǎn)物為SUA，進(jìn)而使細(xì)胞內(nèi)SUA水平增加［36］。細(xì)胞內(nèi)尿酸由肝臟釋放入血引起SUA水平增加。KHK包括HKH-c和KHK-a兩個(gè)亞型，其中HKH-c迅速消耗ATP并生成SUA，KHK-a緩慢消耗ATP，ISHIMOTO等［37］研究表明，HKH-c和KHK-a基因敲除的小鼠中，沒有MS和脂肪肝的發(fā)生，但當(dāng)選擇性敲除KHK-a基因時(shí)，在攝入總熱量及果糖量相同的情況下，上述疾病的發(fā)生比例明顯增加。SUA還可以激活核轉(zhuǎn)錄因子、碳水化合物反應(yīng)結(jié)合蛋白（ChREBP），增加肝細(xì)胞內(nèi)KHK水平，而KHK水平增加時(shí)TG對果糖的反應(yīng)也會(huì)增強(qiáng)，導(dǎo)致脂肪堆積及MS。LANASPA等［38］將HepG2細(xì)胞于不同水平SUA培養(yǎng)基中培養(yǎng)72 h，應(yīng)用免疫組化法檢測KHK水平，發(fā)現(xiàn)隨著SUA水平增加，KHK水平增加并且具有劑量依賴性，而且在SUA水平為750 mmol/L時(shí)，KHK水平于暴露24 h后增加35%，在暴露48 h和72 h時(shí)具有更大的增量。為探究果糖誘導(dǎo)的KHK水平上調(diào)是否同樣是SUA介導(dǎo)的，研究將HepG2細(xì)胞暴露于果糖中培養(yǎng)72 h，應(yīng)用免疫組化法檢測到KHK水平明顯上調(diào)，但應(yīng)用SUA KHK水平顯著降低［35］?？梢奡UA可以誘導(dǎo)KHK表達(dá)，并且可以促進(jìn)果糖誘導(dǎo)KHK表達(dá)。有研究通過免疫沉淀法檢測ChREBP基因乙?；癄顟B(tài)來確定ChREBP基因水平，發(fā)現(xiàn)SUA誘導(dǎo)KHK表達(dá)的作用是通過ChREBP介導(dǎo)的［35］。

3 小結(jié)及展望

SUA的病理生理作用決定其在人體代謝中的獨(dú)特性。越來越多的證據(jù)表明體內(nèi)SUA水平與NAFLD發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［8，31，39-40］。SUA可以促進(jìn)IR及線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應(yīng)激的發(fā)生發(fā)展，并且SUA可以誘導(dǎo)果糖代謝，這些機(jī)制均與NAFLD的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。但目前仍缺乏大規(guī)模前瞻性研究，應(yīng)進(jìn)一步探究并明確SUA與NAFLD的因果關(guān)系，為有效管理相關(guān)代謝性疾病提供理論依據(jù)。