梁子涌 武雅靜 鄧遠(yuǎn)飛

北京大學(xué)深圳醫(yī)院，廣東深圳 518036

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，起病隱襲，病程呈慢性進(jìn)行性，是老年期癡呆最常見的一種類型，隨著疾病的進(jìn)展，將嚴(yán)重影響社交、職業(yè)與生活功能，2012年WHO和ADI發(fā)表的報(bào)告“癡呆：一項(xiàng)公共衛(wèi)生重點(diǎn)”指出，AD的發(fā)病率為770萬人/年，每4秒新發(fā)一例癡呆，2010年全球的患者數(shù)達(dá)3560萬，預(yù)計(jì)2030年達(dá)6570萬，2050年達(dá)11540萬[1]。AD的病因尚未闡明，目前的治療方法尚不能阻止或逆轉(zhuǎn)AD的疾病發(fā)展，詳細(xì)的病史采集與體檢和精神狀況檢查對(duì)診斷至關(guān)重要，分子神經(jīng)影像學(xué)指標(biāo)和家族性基因突變可作為重要的支持證據(jù)。本文將就AD在病因機(jī)制、診斷、輔助檢查技術(shù)、治療、預(yù)防等方面的新近研究進(jìn)展作一淺述。

1 病因機(jī)制

1.1 基因遺傳學(xué)說

AD最常見的是21號(hào)染色體的淀粉樣前體蛋白（APP）基因，14號(hào)染色體的早老素1（PS1）基因及1號(hào)染色體的早老素2（PS2）基因[2]，散發(fā)性AD的易感基因主要是19號(hào)染色體的載脂蛋白E（ApoE）基因[3]。

賈建平在AAIC 2017上首次報(bào)告了基于中國人群的全基因組關(guān)聯(lián)分析[4]。結(jié)果顯示，未攜帶ApoE-ε4等位基因的受試者中，AD患者占58.79%，健康受試者占82.45%，AD基因易感性顯著相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性（SNPs）中，與中國人群關(guān)聯(lián)的僅占6個(gè)。見圖1。

圖1 中國AD基因易感性顯著相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性（SNPs）

1.2 β-淀粉樣蛋白（Aβ）假說

（1）β淀粉樣蛋白代謝相關(guān)基因的突變，從而引起β淀粉樣蛋白過度生成，是導(dǎo)致家族性阿爾茲海默病的病因[3]；（2）Castro P等[5]學(xué)者認(rèn)為，β淀粉樣蛋白基因位于21號(hào)染色體上，21三體綜合征的患者因?yàn)槎喑鲆粋€(gè)β淀粉樣蛋白基因拷貝而導(dǎo)致了阿爾茲海默癥樣病理改變和認(rèn)知損害；（3）β淀粉樣蛋白基因上一個(gè)位點(diǎn)若發(fā)生突變，可明顯減少β淀粉樣蛋白生成，與阿爾茲海默癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降相關(guān)。

但近年，Moir和Tanzi的研究發(fā)現(xiàn)Aβ是一種抗菌肽，其作用不亞于人體抗菌肽LL-37，提出了Aβ在先天免疫中發(fā)揮保護(hù)作用的可能性[6-7]，相關(guān)進(jìn)一步研究正在進(jìn)行中，這項(xiàng)研究使學(xué)者們對(duì)傳統(tǒng)的Aβ瀑布假說的正確性或全面性進(jìn)行重新審視。見圖2。

圖2 β淀粉樣蛋白與LL-37抑菌對(duì)比

1.3 tau蛋白

tau蛋白激酶和蛋白磷酸酶的調(diào)節(jié)失衡使tau蛋白過度磷酸化可破壞神經(jīng)元纖維骨架微管蛋白的穩(wěn)定性，從而形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)，使神經(jīng)纖維退化，功能喪失[8]。近年越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，與Aβ相比，Tau蛋白在腦內(nèi)播散進(jìn)程與AD臨床癥狀可能更加相關(guān)。

1.4 神經(jīng)遞質(zhì)障礙

孫正海等[9]研究發(fā)現(xiàn)，AD患者大腦中γ-氨基丁酸（GABA）、谷氨酸（Glu）、5- 羥色胺（5-HT）、乙酰膽堿（Ach）四種神經(jīng)遞質(zhì)較正常對(duì)照組降低，神經(jīng)遞質(zhì)的紊亂對(duì)認(rèn)知功能有重要的影響。

1.5 LSD1調(diào)節(jié)基因

近日，Katz等人發(fā)現(xiàn)通過敲除成年小鼠體內(nèi)一種叫做"LSD1"的調(diào)節(jié)基因會(huì)導(dǎo)致基因整體活性的變化，從而產(chǎn)生類似于AD癥狀的效應(yīng)，且在AD患者的神經(jīng)纖維纏結(jié)中有LSD1蛋白的累積，下一步，Katz等人計(jì)劃尋找LSD1與AD發(fā)病之間的內(nèi)在聯(lián)系，例如其與Tau蛋白之間的關(guān)系[10]。

1.6 其他因素

AD的發(fā)生可能與年齡、性別、社會(huì)心理因素、飲食及特殊嗜好、文化程度、工作性質(zhì)、婚姻狀況等因素相關(guān)[11]。

2 神經(jīng)病理生理

AD患者的病理解剖檢查可見大腦半球皮質(zhì)彌漫性萎縮，腦回皺縮，腦溝增寬，以顳、頂、和前額葉最明顯，顳葉特別是海馬區(qū)萎縮。組織病理學(xué)典型改變是老年斑、神經(jīng)原纖維纏結(jié)、神經(jīng)元缺失和膠質(zhì)增生[12]。隨著分子生物學(xué)、影像技術(shù)、診斷技術(shù)的不斷發(fā)展，AD的病理生理學(xué)改變?cè)絹碓绞荜P(guān)注。

2.1 老年斑（senile plaques，SP）

以Aβ沉積為核心的細(xì)胞外SP，電鏡檢查顯示SP為破碎的神經(jīng)纖維網(wǎng)，呈不規(guī)則球形，直徑約50～200μm。典型的SP有三層結(jié)構(gòu)，最外層為變性的神經(jīng)突起，中層為腫脹的軸索和樹突，核心為淀粉樣蛋白和鋁硅鹽沉淀物。分布于顳頂葉皮質(zhì)、海馬、杏仁核等部位。SP的形成伴隨著廣泛的進(jìn)行性大腦突觸的丟失。

2.2 神經(jīng)原纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles，NFTs）

主要成分是Aβ和過度磷酸化的tau蛋白。多見于較大的神經(jīng)元如海馬、杏仁核、顳葉、額葉皮質(zhì)的錐體細(xì)胞等，含該纖維纏結(jié)的神經(jīng)細(xì)胞大多已呈退行性變化。

3 診斷

3.1 美國指南

2011年NIA-AA發(fā)布了阿爾茨海默病新診斷標(biāo)準(zhǔn)，簡稱為“NIA-AA診斷標(biāo)準(zhǔn)”[13]。改良的新標(biāo)準(zhǔn)包含了生物標(biāo)記的內(nèi)容，在早期識(shí)別、診斷和干預(yù)中具有重要意義。

3.2 2014年國際工作者組織簡化AD的診斷，稱“IWG-2標(biāo)準(zhǔn)”，只需通過AD臨床表型（典型/非典型）聯(lián)合同AD病理相一致的病理生理生物標(biāo)記物即可[14]。

3.3 生物標(biāo)記物輔助診斷的研究

AAIC 2017發(fā)布的目前與AD相關(guān)的可檢測的生物標(biāo)記物有 Aβ-42、T-tau、P-tau 181、NF-L、VILIP-1等，其中Aβ-42、T-tau和p-tau 181最為重要，推薦當(dāng)患者被檢測出Aβ陽性（A+）和Tau陽性（T+）時(shí)無論神經(jīng)變性或神經(jīng)元損傷為陽性（N+）或陰性（N-）均明確將患者確診為AD。

在AAIC 2017上，來自華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員公布了他們的小規(guī)模淀粉樣蛋白血液生物標(biāo)記物研究的積極結(jié)果和驗(yàn)證樣本，血液學(xué)檢查診斷AD成為了新的可能[4]。

4 新近輔助檢查技術(shù)

4.1 Aβ相關(guān)的生物標(biāo)記物

4.1.1 腦脊液（CSF） CSF中Aβ42/Aβ40比例可有效反映患者體內(nèi)Aβ的積累情況，典型AD患者CSF中Aβ42水平下降，但閾值標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一[15]。

4.1.2 AβPET成像 AD患者的Aβ PET成像中示蹤劑滯留增加，亦可反映Aβ的積累。

4.2 神經(jīng)元變性或受損的證據(jù)

4.2.1 腦脊液tau 近年，有研究提出腦脊液內(nèi)總tau（T-tau）和磷酸化tau（P-tau）水平的升高可作為AD診斷的相關(guān)指標(biāo)[16]。

4.2.2 PET-CT 檢測到顳頂葉皮質(zhì)18氟脫氧葡萄糖（FDG）攝取下降[17]。

4.2.3 影像學(xué)的異質(zhì)性 影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)病理改變存在不同腦區(qū)分布特征，這與非典型AD的特征有關(guān)，也有利于理解AD臨床異質(zhì)性。荷蘭阿姆斯特丹自由大學(xué)里克（Rik Ossenkoppele）于AAIC 2017大會(huì)中報(bào)告了不同非典型AD的氟脫氧核糖（FDG）-PET、Aβ-PET、Tau-PET和結(jié)構(gòu)磁共振成像（MRI）等影像學(xué)特征[18]，各亞型還存在各自特征。見圖3。

圖3 Rik Ossenkoppele報(bào)告的不同非典型AD的影像學(xué)特征

4.3 基因檢測

研究認(rèn)為ApoE基因是散發(fā)型AD的風(fēng)險(xiǎn)基因[19]，早老素1（PS1）和早老素2（PS2）編碼基因則可引起家族性AD[20]。

4.4 視網(wǎng)膜成像技術(shù)

Yosef Koronyo等[21]2017年8月發(fā)表在《JCI Insight》上的文章中提出可精確檢測并監(jiān)測小鼠AD模型視網(wǎng)膜中Aβ的沉積，此方法作為篩查AD高風(fēng)險(xiǎn)患者的工具具有可行性。

5 治療

5.1 藥物

目前的藥物治療仍以改善臨床癥狀為主，尚不能逆轉(zhuǎn)或阻止病情進(jìn)展[22]。

5.1.1 膽堿酯酶抑制劑（ChEI） 改善AD患者的記憶、認(rèn)知功能和日常生活能力（I級(jí)證據(jù)），代表藥物有多奈哌齊（安理申）、卡巴拉?。ò鼓埽?、加蘭他敏等。

5.1.2 N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑 美金剛是一種低親和力的非競爭性NMDA受體拮抗劑，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)鹽酸美金剛（易倍申）用于AD的治療。

5.1.3 淀粉樣前體蛋白B位點(diǎn)分裂酶（BACE）抑制劑 BACE是Aβ上游水解酶，BACE抑制劑已成為目前防治AD藥物的研究熱點(diǎn)。AAIC 2017中報(bào)告BACE抑制劑E2027（elenbecestat）具有改善癡呆患者認(rèn)知功能及其他神經(jīng)紊亂的作用[4]。

5.1.4 Aβ單克隆抗體 以Aβ為治療靶點(diǎn)的AD新型靶向治療藥物，仍在進(jìn)一步臨床試驗(yàn)中。

5.1.5 縮氧硫脲類藥 澳大利亞科學(xué)家今年發(fā)表在《EurJ Med Chem》的一篇文章報(bào)告了縮氧硫脲類藥，此藥顯示出非常低的抗增生活性、實(shí)質(zhì)性的鐵螯合療效、抑制銅介導(dǎo)β淀粉樣蛋白聚合、抑制氧化應(yīng)激、中度乙酰膽堿酯酶抑制活性和自噬誘導(dǎo)，展現(xiàn)最具前景的多功能活性，成為AD治療多功能藥物的潛力。

5.2 腦深部電刺激穹?。╠eep brain stimulation fornix，DBS-f）

近年，加拿大神經(jīng)外科醫(yī)生Andres Lozano的團(tuán)隊(duì)分別對(duì)DBS-f治療阿爾茨海默病進(jìn)行了Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)，肯定了DBS治療AD的安全性和有效性[7]，現(xiàn)該團(tuán)隊(duì)正在進(jìn)行阿爾茨海默病DBS治療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究。

6 預(yù)防

AAIC 2017會(huì)上，《柳葉刀》雜志癡呆預(yù)防和照護(hù)國際委員會(huì)里奇（Karen Ritchie）教授首先闡述了“癡呆的照護(hù)首先是加強(qiáng)預(yù)防”的觀點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)具有ApoE-ε4基因、異常的腦脊液tau蛋白水平、糖尿病、高血壓、女性、較低的MMSE評(píng)分和較高的ADAS-cog評(píng)分的MCI患者等均具有較高的進(jìn)展到AD的風(fēng)險(xiǎn)[23]。學(xué)者建議此類高危人群定期行認(rèn)知功能檢查，同時(shí)評(píng)估認(rèn)知障礙相關(guān)危險(xiǎn)因素的控制情況[24]。

眾多研究提示，堅(jiān)持“延緩神經(jīng)變性的地中海飲食結(jié)合降高血壓飲食干預(yù)”（Mediterranean-DASH diet intervention for neurodegenerative delay，MIND），可將健康老年人的認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)降低35% ～ 53%。此外2017年2月發(fā)表在《Mayo ClinProc》的一項(xiàng)由美國科學(xué)家進(jìn)行的研究表明，運(yùn)動(dòng)能力與認(rèn)知功能密切相關(guān)，健身與認(rèn)知受損呈逆相關(guān)。

在AAIC 2017上公布的多項(xiàng)最新研究分析發(fā)現(xiàn)，如睡眠呼吸障礙（SDB）與阿爾茨海默病標(biāo)志性的大腦變化、癡呆癥成像-淀粉樣蛋白掃描證據(jù)（IDEAS）研究[4]等，此外，阿爾茨海默病協(xié)會(huì)宣布推出通過生活方式干預(yù)降低風(fēng)險(xiǎn)從而提供保護(hù)的美國試驗(yàn)（簡稱US POINTER），旨在測試多維生活方式干預(yù)能否預(yù)防認(rèn)知衰退和癡呆癥。研究對(duì)象的招募工作將于2018年啟動(dòng)。

7 小結(jié)

隨著對(duì)AD發(fā)病機(jī)制、病理解剖、臨床識(shí)別和藥物治療等方面的研究不斷深入，AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)也隨之不斷修訂更新，逐漸從單一的臨床癥狀增加到臨床、分子生物學(xué)、影像等因素的結(jié)合，而分子生物學(xué)水平診斷在AD診斷中越來越受重視，治療方法上，眾多新藥的研究及腦深部電刺激穹?。―BS-f）研究為阿爾茨海默病的治療提供了新的可能途徑。

但現(xiàn)階段對(duì)AD的認(rèn)識(shí)仍有許多不足，主要體現(xiàn)在：（1）病因機(jī)制仍不明確，有新研究對(duì)Aβ蛋白的“魔鬼”角色提出了質(zhì)疑[6]。（2）生物標(biāo)記物的組合檢測標(biāo)準(zhǔn)和臨界值標(biāo)準(zhǔn)未明確。（3）藥物研究還沒有新的突破，尚不能終止疾病進(jìn)展或使病情逆轉(zhuǎn)。