衣慧靈 王海屹 葉慧義△

1中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院放射診斷科 100853 北京2秦皇島市第一醫(yī)院核磁科

近年來泌尿系統(tǒng)腫瘤發(fā)病率逐年增高[1～3]，目前我國(guó)發(fā)病率最高的泌尿系腫瘤是膀胱癌，其次為腎癌、腎盂癌[4]。隨著相關(guān)臨床指南及共識(shí)的不斷更新[5, 6]，針對(duì)不同病理類型泌尿系腫瘤的新靶向藥物也不斷推出[7]，患者如果能在腫瘤發(fā)現(xiàn)早期通過影像學(xué)方法明確診斷，會(huì)使治療方式更趨于合理，診治導(dǎo)致的創(chuàng)傷更小，患者生活質(zhì)量也將明顯提高[8]。相對(duì)于傳統(tǒng)影像學(xué)分析，影像組學(xué)應(yīng)用紋理分析等定量方法可以高通量提取更多病灶信息[9]，從而達(dá)到對(duì)病變性質(zhì)的精確預(yù)測(cè)，最終幫助臨床作出較精確的診斷，輔助臨床精準(zhǔn)診療決策。近年來，影像組學(xué)在泌尿系統(tǒng)中應(yīng)用也逐漸增多[10]。

1 影像組學(xué)概述

1.1影像組學(xué)的定義

影像組學(xué)(Radiomics)這一詞在最早在2010年被Gillies等[11]提及用于描述從影像圖像中提取定量特征，2012年由Lambin等[12]首次正式定義了影像組學(xué)概念——從斷層圖像中高通量的提取定量特征(病灶的大小、形狀、紋理、邊緣和功能等信息)，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為可采集數(shù)據(jù)，并對(duì)這些數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，從而達(dá)到對(duì)病變性質(zhì)的診斷，最終輔助影像大夫做出最準(zhǔn)確的診斷[12]。

1.2影像組學(xué)的工作流程

Kumar等[13]將影像組學(xué)工作流程分為圖像采集與重建、圖像分割、特征提取、數(shù)據(jù)庫(kù)的建立與共享、預(yù)測(cè)模型及數(shù)據(jù)分析五步，下面簡(jiǎn)要介紹每個(gè)階段分析方法。

1.2.1圖像采集與重建 圖像采集與重建是影像組學(xué)信息提取的基礎(chǔ)，主要通過CT、MRI、PET/CT或PET/MRI等影像掃描方式來進(jìn)行圖像的采集，其中CT因其較高的空間分辨力是影像組學(xué)中應(yīng)用較早也是應(yīng)用最為廣泛的成像模式，其主要用于評(píng)估病變密度、形狀、紋理特征等；MRI因其較好的組織分辨力，廣泛用于軟組織病變分析，而功能磁共振成像方法反映組織細(xì)胞結(jié)構(gòu)和微血管灌注情況，可以提取更多的影像學(xué)特征，如擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging, DWI)，動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振成像(dynamic contrast enhanced MRI, DCE-MRI))；PET/CT或PET/MRI除上述優(yōu)點(diǎn)外還可以提供組織的代謝信息，常用于腫瘤的檢測(cè)與分期，影像組學(xué)可以利用其作為研究腫瘤潛在生物學(xué)行為的一種成像方法。

1.2.2圖像分割 圖像分割主要是指將目標(biāo)研究組織區(qū)(如腫瘤)做為感興趣區(qū)(Region of interest, ROI)進(jìn)行勾畫，由于隨后影像組學(xué)特征的生成是基于分割好的ROI，所以ROI的勾畫尤為重要。ROI的勾畫或圖像的分割法有手動(dòng)、半自動(dòng)、自動(dòng)三種[14]。手動(dòng)分割法被應(yīng)用于大多數(shù)影像學(xué)研究中，其優(yōu)勢(shì)在于準(zhǔn)確度高并且對(duì)不規(guī)則的腫瘤邊界勾畫精細(xì)，但其受主觀因素影響較大，可重復(fù)性低，且耗時(shí)久、效率低。相反，自動(dòng)或半自動(dòng)分割法則表現(xiàn)出較高的可重復(fù)性和時(shí)效性，其中半自動(dòng)分割法為目前影像組學(xué)圖像分割的主要方法，Li等[15]研究表明使用ClearCanvas軟件自動(dòng)分割乳腺腫瘤已應(yīng)用十余年，其分割結(jié)果的準(zhǔn)確性跟人工手動(dòng)分割相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在選擇圖像分割方式是選擇人工還是自動(dòng)存在部分爭(zhēng)議，但目前研究還是普遍認(rèn)為除了部分對(duì)比度較高的結(jié)構(gòu)(如骨骼等器官)可以采用全自動(dòng)分割外，最佳可重復(fù)分割方式是計(jì)算機(jī)輔助邊緣檢測(cè)后手工勾畫方法[16]。目前圖像分割的準(zhǔn)確性、自動(dòng)化、穩(wěn)定及高重復(fù)性仍是發(fā)展的主要方向。

1.2.3特征提取 圖像特征提取作為影像組學(xué)的核心，主要是提取高維度的特征數(shù)據(jù)用來描述ROI屬性，包含兩種類型：一種是可以定性的傳統(tǒng)影像數(shù)據(jù)，如部位、大小、形態(tài)、血管生成、壞死、毛刺等；另一種是非肉眼可視的反應(yīng)腫瘤異質(zhì)性的特征，如紋理特征[16]。紋理特征的提取可以通過數(shù)據(jù)法、模型法或轉(zhuǎn)化法獲得。其中數(shù)據(jù)法是紋理分析最常用的方法，其通過計(jì)算在圖像中每個(gè)像素的局部特征并根據(jù)局部特征的空間分布獲得參數(shù)。這種算法分為一階(單體素)、二階(兩個(gè)體素)、高階(三個(gè)或更多體素)等幾種方法[17]，二階的灰度共生矩陣是影像組學(xué)紋理分析中最常用的方法[18]，其中二階熵(與異質(zhì)性有關(guān))、能量(也被定義為角二次矩，再次描述圖像的均勻性)、對(duì)比度(其測(cè)量局部變化)、同質(zhì)性(圖像局部灰度均衡性的度量)，具體見表1。另外隨著掃描技術(shù)的進(jìn)步也有學(xué)者[19]利用3DT2WI，將傳統(tǒng)的2D紋理特征改變?yōu)?D的紋理特征。

1.2.4數(shù)據(jù)庫(kù)的建立、共享以及預(yù)測(cè)模型及數(shù)據(jù)分析 目前許多機(jī)器學(xué)習(xí)方法可被用于建立影像組學(xué)特征的預(yù)測(cè)和分類模型，如logistic回歸模型因其穩(wěn)定性高，成為常用的分類器；另外，常用的機(jī)器學(xué)習(xí)模型還有隨機(jī)森林(random forest)、支持向量機(jī)(SVM)、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(artificial neural networks, ANNs)、聚類分析(clustering analysis)等方法都有應(yīng)用。如何篩選有效特征值并建立模型是一個(gè)比較復(fù)雜的過程，需要影像醫(yī)師、專業(yè)的統(tǒng)計(jì)學(xué)以及計(jì)算機(jī)應(yīng)用等人才的全力配合才能實(shí)現(xiàn)[20]，最終通過先驗(yàn)影像組學(xué)標(biāo)簽可以量化腫瘤異質(zhì)性[21]。腫瘤異質(zhì)性存在于同一個(gè)患者的腫瘤原發(fā)和轉(zhuǎn)移灶、同一腫瘤內(nèi)部的不同部分，其免疫特性、生長(zhǎng)速度、入侵程度等都有可能不同，導(dǎo)致其對(duì)放射治療和抗癌藥物的敏感性也不同[22]。腫瘤異質(zhì)性的變化被認(rèn)為是導(dǎo)致癌癥治療失敗和預(yù)后不良的重要因素[23]，將影像組學(xué)探索的腫瘤異質(zhì)性信息運(yùn)用于臨床診療決策，也是影像組學(xué)研究的主要目的之一。

表1 基于統(tǒng)計(jì)學(xué)的一階和高級(jí)紋理特征譜

2 影像組學(xué)在泌尿系統(tǒng)腫瘤中的應(yīng)用

2.1常規(guī)影像在尿路腫瘤診療中的作用及其局限性

尿路病變?cè)\療中困擾臨床的主要是尿路上皮癌，其可以位于低位(膀胱、尿道)或上尿路(腎盂和輸尿管)。膀胱腫瘤占尿路上皮癌的90%～95%，是最常見的尿路惡性腫瘤，上尿路上皮癌約占全部尿路上皮癌的5%～10%。約60%的上尿路上皮癌、15%～25%的膀胱腫瘤確診依靠侵入性的診斷[6]，非侵入性如多層螺旋CT，MRU，F(xiàn)DG-PET/CT，敏感度分別為99%、74%、85%[24]，但是術(shù)前分級(jí)能力特別是對(duì)肌肉的侵犯深度判斷評(píng)價(jià)不一。所以若術(shù)前能夠?qū)δ蚵飞掀ぐ?zhǔn)確分級(jí)，特別是判斷肌肉的侵犯，對(duì)于尿路上皮癌患者的治療和預(yù)后具有重要的意義[25]。

2.2影像組學(xué)在尿路腫瘤診療中的應(yīng)用

目前影像組學(xué)對(duì)于尿路上皮腫瘤的研究主要也集中于對(duì)尿路上皮癌進(jìn)行研究，最初影像組學(xué)僅為放療提供改進(jìn)建議，現(xiàn)已可將其侵襲性及病理分級(jí)進(jìn)行術(shù)前預(yù)測(cè)。

早期Nailon等[26]研究了利用CT圖像紋理分析下尿路上皮癌，利用紋理特征區(qū)分膀胱、直腸和周圍組織，進(jìn)而為放射治療計(jì)劃提供改進(jìn)意見。Zhang等[27]利用CT圖像紋理分析對(duì)尿路上皮癌的病理學(xué)級(jí)別進(jìn)行區(qū)分，得到了令人滿意的分級(jí)紋理參數(shù)：MPP；Mammen等[28]探討了CT圖像紋理分析對(duì)上尿路尿路上皮癌的病理分級(jí)與分期的診斷價(jià)值，發(fā)現(xiàn)較好的區(qū)分參數(shù)：熵；Shi等[29]通過MRI(自由呼吸的T2WI)紋理特征揭示了膀胱癌和正常膀胱壁之間的差異，其中標(biāo)準(zhǔn)差， 偏度、灰度不均勻性度量， 灰度的不對(duì)稱性度量， 二階熵，熵和等特征統(tǒng)計(jì)差異明顯，可以用來開發(fā)計(jì)算機(jī)輔助系統(tǒng)來評(píng)估UCB在整個(gè)膀胱分布情況。在此研究基礎(chǔ)上，Tourassi[30]，Xu等[31]通過一系列研究發(fā)現(xiàn)基于3D的T2WI的三維紋理特征可以反映癌組織和正常組織之間的差異，其中3D紋理分析是對(duì)膀胱癌無創(chuàng)分期的有效方法，近期Xu等[19]研究發(fā)現(xiàn)通過影像組學(xué)量化分析T2WI圖像上腫瘤的信號(hào)強(qiáng)度和紋理，發(fā)現(xiàn)有30個(gè)紋理參數(shù)，并通過SVM優(yōu)化出其中對(duì)判斷膀胱癌侵襲性最敏感的數(shù)個(gè)參數(shù)，如高階導(dǎo)數(shù)圖用于評(píng)估腫瘤異質(zhì)性并判斷膀胱癌是否有侵襲性，從而使得術(shù)前預(yù)測(cè)腫瘤的侵襲性成為可能。詳見表2。

2.3常規(guī)影像在腎臟腫瘤診療中的作用及其局限性

由于CT、MRI的廣泛應(yīng)用，近年來腎癌偶然發(fā)現(xiàn)率從1970年前后的13%上升到50%～61%[32]，同時(shí)早期的手術(shù)干預(yù)使腎癌術(shù)后的生存率提高到[5, 33]。但是較高的檢出率和較高的手術(shù)率伴隨的是良性腎腫瘤(嗜酸性細(xì)胞腺瘤和血管平滑肌脂肪瘤)的誤切約占總體腎臟占位手術(shù)的10%～30%[34, 35]。分析其原因：①CT、MRI對(duì)小腎腫瘤(直徑≤4 cm)的檢出敏感性高(79.1%～88.1%)而特異性低(44.4%～33.3%)[36]。多數(shù)小良性腎腫瘤被誤診為腎細(xì)胞癌，而Xiong等[35]報(bào)道大病變(直徑>4 cm)的誤診率約7.1%。②約有5%血管平滑肌脂肪瘤為乏脂肪型，需與部分缺少明顯脂肪的腎透明細(xì)胞癌鑒別，而通過CT 或MRI區(qū)分存在困難[37～40]。另外對(duì)于腎臟腫瘤的靶向藥物的應(yīng)用影像學(xué)評(píng)估方面，有學(xué)者利用MRI中ADC值升高作為藥物有效的參考[41]，但尚屬于探索階段，診斷指南未明確[5]。利用影像組學(xué)將能夠挖掘常規(guī)平掃、增強(qiáng)、ADC圖中更多的腫瘤異質(zhì)性信息， 并量化分類這些信息，對(duì)于準(zhǔn)確診斷、療效評(píng)估有重大意義[5]。

2.4影像組學(xué)在腎臟腫瘤中的應(yīng)用

影像組學(xué)在腎臟疾病中的研究主要集中腎臟小病變的良、惡性鑒別，腎細(xì)胞癌侵襲性及病理分級(jí)進(jìn)行預(yù)測(cè)并對(duì)腎細(xì)胞癌靶向藥早期治療反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估。

①常規(guī)CT圖像影像組學(xué)分析，其紋理參數(shù)(灰度直方圖、熵等)對(duì)腎臟小病變的良、惡性鑒別有較高的準(zhǔn)確率。

Hodgdon等[42]對(duì)CT平掃圖像進(jìn)行紋理分析，發(fā)現(xiàn)腎細(xì)胞癌與乏脂肪血管平滑肌脂肪瘤相比有較低的同質(zhì)性和較高的熵，區(qū)分的準(zhǔn)確度為83%～91%，Yan等[43]學(xué)者進(jìn)行的類似報(bào)道；Takahashi等[44, 45]研究發(fā)現(xiàn)在CT平掃、增強(qiáng)的皮質(zhì)期、髓質(zhì)期上可以通過紋理分析特別是參數(shù)灰度直方圖來區(qū)分乏脂肪血管平滑肌脂肪瘤、腎細(xì)胞癌及腎乳頭狀癌，還發(fā)現(xiàn)使用logistic回歸模型，包括熵等其它因素百分比區(qū)分乏脂肪血管平滑肌脂肪瘤和腎細(xì)胞癌，其靈敏度和特異性為42%、98%。最近其團(tuán)隊(duì)由Leng[46]發(fā)表了158例腎臟小腫瘤(<4 cm)的研究，透明細(xì)胞癌與乳頭狀癌或乏脂肪血管平滑肌脂肪瘤相比是異構(gòu)的文獻(xiàn)均為回顧性研究。

表2 影像組學(xué)在尿路腫瘤應(yīng)用

(標(biāo)準(zhǔn)包括：偏差，熵，和一致性)，另外其團(tuán)隊(duì)還對(duì)圖像進(jìn)行了降噪處理，但是對(duì)生物異質(zhì)性的評(píng)價(jià)結(jié)果只是略有改善。Sasaguri等[47]學(xué)者對(duì)異構(gòu)標(biāo)準(zhǔn)熵進(jìn)行的類似報(bào)道。Raman等[48]應(yīng)用紋理分析灰度直方圖評(píng)估CT(增強(qiáng)各期)圖像中腫瘤內(nèi)部的病理異質(zhì)性并進(jìn)行定量分析，后與隨機(jī)森林模型結(jié)合，對(duì)RCC歸類判斷的準(zhǔn)確率分別為： 腎透明細(xì)胞癌(91%)乳頭狀腎細(xì)胞癌.(100%)、腎嗜酸細(xì)胞腺瘤(89%)、腎囊腫(100%)。

②CT平掃、MRI的增強(qiáng)圖像、ADC圖影像組學(xué)分析，紋理參數(shù)(灰度不均勻性、熵、共生矩陣相關(guān)參數(shù))可以一定程度預(yù)測(cè)腎臟惡性腫瘤的病理分級(jí)。

Schieda等[49]研究發(fā)現(xiàn)，肉瘤樣腎細(xì)胞癌是一種有侵襲性的腎細(xì)胞癌，其較腎透明細(xì)胞癌體積更大、瘤周血管豐富，紋理分析參數(shù)灰度不均勻性反應(yīng)異質(zhì)性的特征具有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Doshi等[50]試圖區(qū)分腎乳頭狀癌兩種亞型，發(fā)現(xiàn)Ⅱ型較I型在ADC圖及腎實(shí)質(zhì)期增強(qiáng)圖像上有較高的平均熵，而在基于灰度直方圖的參數(shù)偏度和峰度上兩種亞型間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Kierans等[51]發(fā)現(xiàn)ADC圖中高級(jí)別的腎透明細(xì)胞癌比低級(jí)別者有共生矩陣相關(guān)統(tǒng)計(jì)更高，而偏度和峰度差異在多重比較統(tǒng)計(jì)學(xué)分析后不顯著。

③MRI的T2WI、ADC圖影像組學(xué)分析，紋理參數(shù)(灰度不均勻性、熵、共生矩陣相關(guān)參數(shù))可以有效識(shí)別早期癌癥結(jié)構(gòu)細(xì)微變化和功能反應(yīng)。

Gaing等[52]對(duì)44例腎腫瘤的ADC圖進(jìn)行了異質(zhì)性分析更高的，提取了每個(gè)體素的IVIM參數(shù)，并進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)腎透明細(xì)胞癌和腎乳頭狀癌是通過均值分析而不是灰度直方圖分析來區(qū)分的，以此研究為基礎(chǔ)，Antunes等[53]設(shè)計(jì)了前瞻性研究利用(F18) FLT-PET/MRI等相關(guān)圖像進(jìn)行紋理分析，對(duì)轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的舒尼替尼治療早期反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估：紋理參數(shù)T2WI(平均差異)與ADC圖的(能量)較SUV能更有效識(shí)別腎癌中結(jié)構(gòu)細(xì)微變化和功能變化。

具體影像組學(xué)在腎臟腫瘤算法應(yīng)用參數(shù)及類型見表3。除在泌尿系統(tǒng)病變的應(yīng)用以外，影像組學(xué)因其可無創(chuàng)、重復(fù)且整體分析腫瘤內(nèi)部異質(zhì)性而越來越受重視，在全身各系統(tǒng)也有很多應(yīng)用[9, 54, 55]。如Ganeshan等[56]的研究表明圖像紋理特征分析技術(shù)用途廣泛，可以用于良惡性腫瘤以及腫瘤侵襲性鑒別，如非小細(xì)胞肺癌、肝癌等，提高病變?cè)\斷正確率。Agner 等[57]和Karahaliou等[58]利用灰度共生矩陣特征對(duì)乳腺疾病的良惡性進(jìn)行分類，分類的精度達(dá)到90%左右。隨著研究的深入，影像組學(xué)特別是其中紋理分析在腫瘤病灶檢出，分型以及療效評(píng)估等領(lǐng)域有望表現(xiàn)出更大的價(jià)值[59]。

3 存在問題

影像組學(xué)在泌尿系統(tǒng)疾病的診療中具有較大的應(yīng)用潛力，但是目前仍處于探索階段，存在以下兩個(gè)問題：①針對(duì)不同疾病的分析軟件及所使用的研究方法尚未標(biāo)準(zhǔn)化。因圖像采集與重建參數(shù)不同會(huì)直接影像研究結(jié)果[60]，而不同機(jī)構(gòu)之間使用的掃描儀不同針對(duì)同一種疾病的檢查采取的掃描方案也有差異，導(dǎo)致采集到的圖像質(zhì)量存在差異，因此如何建立和規(guī)范各種掃描儀掃描指南及共識(shí)，實(shí)現(xiàn)入組數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化，是目前需要解決的基礎(chǔ)問題[21]。目前許多學(xué)者也都致力于降低不同儀器及方案對(duì)影像組學(xué)的影響[61]。②單中心，樣本量小。該總數(shù)所收集的文獻(xiàn)中，除1篇文獻(xiàn)為前瞻性研究且只有2例患者，余所有研究均單中心回顧性研究，存在研究樣本量小等諸多不足，未來多中心合作，數(shù)據(jù)共享擴(kuò)大樣本量、規(guī)范影像組學(xué)研究方法將是主要的發(fā)展方向。

4 前景展望

在泌尿系統(tǒng)，以往影像組學(xué)研究多集中在膀胱癌、腎臟腫瘤的紋理分析，僅有少數(shù)上尿路上皮癌的報(bào)道，輸尿管以及尿道的病變影像組學(xué)紋理分析目前還未檢索到相關(guān)報(bào)道，可能成為我們未來的研究方向。泌尿系統(tǒng)影像組學(xué)研究進(jìn)展迅速，從最初良、惡性腫瘤鑒別到腫瘤病理分型預(yù)測(cè)、腫瘤分期、預(yù)后分析及診療方案到后期療效的評(píng)估。這些均為精準(zhǔn)早期診斷和患者個(gè)性化診療提供了更多有用的信息。影像組學(xué)作為一門新興學(xué)科，采用圖像后處理技術(shù)大量的提取感興趣區(qū)中影像特征值，可對(duì)現(xiàn)有的影像掃描數(shù)據(jù)進(jìn)行量化，從而為腫瘤組織內(nèi)部的異質(zhì)性提供更多有用的信息，提高醫(yī)學(xué)影像圖像信息利用率。有研究表明僅平掃圖像紋理分析便可以提供豐富的腫瘤內(nèi)部信息，有望減少了不必要的對(duì)比劑腎損害[62]，為腎功能不全患者腫瘤影像學(xué)帶來福音[63]。未來影像組學(xué)將因其可重復(fù)、非侵入性、高效量化病變信息的特點(diǎn)，成為術(shù)前預(yù)測(cè)腫瘤病理及基因的新途徑，為優(yōu)化醫(yī)療決策、減輕患者的診療負(fù)擔(dān)提供更大的助力。

表3 影像組學(xué)在腎臟腫瘤應(yīng)用

除Antunes等[53]為前瞻性研究，余均為回顧性研究。