鄭雪敏, 盧 鑫, 宋艷玲

(沈陽(yáng)化工大學(xué) 制藥與生物工程學(xué)院, 遼寧 沈陽(yáng) 110142)

迪拉馬尼(Delamanid,1,又名地依麥迪),化學(xué)名為(2R)-2,3-二氫-2-甲基-6-硝基-2-[[4-[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]苯氧基]甲基]咪唑并[2,1-b]噁唑,分子式為C25H25F3N4O6,相對(duì)分子質(zhì)量為534.48.其由日本Otsuka公司研發(fā),通過(guò)干擾結(jié)核分枝桿菌(MTB)細(xì)胞壁的新陳代謝達(dá)到對(duì)多重耐藥肺結(jié)核病(MDR-TB)的治療[1].迪拉馬尼是近40年來(lái)第2個(gè)獲批治療MDR-TB的新型藥物,于2014年5月經(jīng)歐洲藥品管理局(EMA)批準(zhǔn)上市,商品名為DELTYBA[2].由于其療效顯著,不良反應(yīng)發(fā)生率低,應(yīng)用前景廣闊,因此,本文設(shè)計(jì)和優(yōu)化了一種迪拉馬尼合成路線(xiàn).該路線(xiàn)操作簡(jiǎn)便,生產(chǎn)周期短,產(chǎn)品純度和收率均較高,成本較低,易于放大生產(chǎn),能在一定程度上降低迪拉馬尼原料藥的生產(chǎn)成本,從而對(duì)其成品藥價(jià)格的進(jìn)一步降低起到積極促進(jìn)作用,有利于減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān).

文獻(xiàn)[3-7]關(guān)于迪拉馬尼的合成報(bào)道均是以4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯酚(3)和(R)-4-硝基苯磺酸-2-甲基縮水甘油酯(6)為關(guān)鍵中間體,合成路線(xiàn)見(jiàn)圖1.路線(xiàn)一:化合物3和6通過(guò)親核取代反應(yīng)得到(R)-1-[4-(2,3-環(huán)氧-2-甲基丙氧基)-基]-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶(7),7 與2-溴-4-硝基-1H-咪唑經(jīng)親核取代及環(huán)合反應(yīng)一勺燴制得1,收率為17.7 %(以β-甲基烯丙醇為起始原料計(jì)算);張志國(guó)[7]等對(duì)該路線(xiàn)進(jìn)行優(yōu)化,收率提高至30 %(摩爾收率).路線(xiàn)二:6 與2-溴-4-硝基咪唑反應(yīng)得(R)-2-溴-1-(2-甲基-2,3-環(huán)氧丙基)-4-硝基-1H-咪唑(8),8 與3 經(jīng)親核取代反應(yīng)及環(huán)合反應(yīng)一勺燴制得1,收率為17.7 %(以β-甲基烯丙醇為起始原料計(jì)算),其中,3 是通過(guò)4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶(2)與1,4-環(huán)己二酮芳構(gòu)化制得.

文獻(xiàn)報(bào)道的這兩種合成路線(xiàn)反應(yīng)總收率較低,不利于工業(yè)放大.因此,本研究對(duì)迪拉馬尼的新合成路線(xiàn)進(jìn)行研究,參考文獻(xiàn)資料[3-6],設(shè)計(jì)了以β-甲基烯丙醇(4)和4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶(2)為起始原料,經(jīng)環(huán)化、置換、取代、磺化、縮合5步反應(yīng)得到目標(biāo)化合物.該路線(xiàn)簡(jiǎn)單有效,反應(yīng)條件溫和,反應(yīng)總收率43.7 %(摩爾收率).具體合成路線(xiàn)見(jiàn)圖2.

圖1 迪拉馬尼的合成路線(xiàn)

圖2 迪拉馬尼的合成新路線(xiàn)

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要試劑和儀器

WRX-4型顯微熔點(diǎn)儀,寧波科誠(chéng)儀器有限公司,溫度計(jì)未經(jīng)校正;Mercury-300(300 MHz)核磁共振儀,美國(guó)Varian公司,TMS為內(nèi)標(biāo);LCQ Advantage MAX 10離子肼質(zhì)譜儀,美國(guó)菲尼根公司;高相液相色譜儀,日本島津公司;實(shí)驗(yàn)所用試劑均為市售分析純.

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 S-2-甲基縮水甘油(5)的制備

在500 mL無(wú)水甲苯中依次投入β-甲基烯丙醇(60 g,0.75 mol),D-酒石酸二異丙酯(12.7 g,54 mmol),4A分子篩30 g,混合物攪拌5 min后,加入四異丙醇鈦(13.5 g,47.8 mmol),攪拌1 h,降溫至-15 ℃,滴加80 %(質(zhì)量分?jǐn)?shù))的氫過(guò)氧化枯烯(40 g,263.2 mmol),約2 h滴加完畢,于-10 ℃下攪拌5 h;升至室溫,滴加三氯氧磷(95.7 g,625.1 mmol),約1 h滴完,10～20 ℃反應(yīng)4 h,靜置過(guò)夜;加入硅藻土12 g后過(guò)濾,得S-2-甲基縮水甘油醇的甲苯溶液,直接投于下步反應(yīng).

1.2.2 R-3-(4-溴苯氧基)-2-甲基-1,2-丙二醇(9)的制備

向上述溶液中加入4-溴苯酚(108 g,0.6 mol)和100 mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25 %的氫氧化鈉溶液,在40 ℃攪拌反應(yīng)9 h,冷卻后靜置過(guò)夜;加入活性炭9 g,攪拌1 h,過(guò)濾,分離苯層,飽和鹽水洗滌,水洗、減壓濃縮除去甲苯;降至室溫,加入160 mL正己烷,攪拌析晶,過(guò)濾,100 mL冷的正己烷洗滌,得白色晶體,50 ℃干燥,得產(chǎn)物104.9 g.以β-甲基烯丙醇計(jì)算,收率為82.7 %(摩爾收率),mp 86～88 ℃.MS(m/z):262[M+H]+.1H-NMR(300 MHz,CDCl3):7.12(d,J=8.0 Hz,2H),6.89(d,J=8.0 Hz,2H),4.24～4.36(m,1H),3.11～3.17(m,2H),2.70～2.76(m,2H),1.94～2.06(m,2H),1.58～1.73(m,2H),1.54(brs,1H).

1.2.3 R-2-甲基-3-(4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}苯氧基)-1,2-丙二醇(10)的制備

將化合物(9)(60 g,243.6 mmol),4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶(60 g,217.2 mmol),三(二亞芐基丙酮)二鈀(520 mg,0.52 mmol),膦配體(610 mg,0.47 mmol),叔丁醇鈉(26.2 g,287.9 mmol)溶于180 mL甲苯中,氮?dú)獗Ｗo(hù)下,70 ℃反應(yīng)10 h,冷卻后加入氯化銨溶液,甲苯萃取、干燥、減壓濃縮得化合物10,收率86 %(摩爾收率),mp 87～89 ℃,純度98.3 %.[HPLC歸一化法:色譜柱InertSustain-C18柱(4.6 mm×250 mm,5 μm);流動(dòng)相:V(乙腈)∶V(水)=1∶9;10 mmol/L磷酸二氫鉀為緩沖液,加磷酸調(diào)至pH 3.0;檢測(cè)波長(zhǎng)223 nm;柱溫30 ℃;流速1.0 mL/min].MS(m/z):406[M+H]+.1H-NMR(300 MHz,CDCl3):1.28(s,3H),1.88～2.03(m,2H),2.03～2.19(m,2H),2.22(brs,1H),2.75(brs,1H),2.92～3.05(m,2H),3.30～3.45(m,2H),3.57(d,J=11.2 Hz,1H),3.73(d,J=11.2 Hz,1H),3.86(d,J= 9.0 Hz,1H),3.93(d,J=9.0 Hz,1H),4.36～4.48(m,1H),6.78～6.98(m,6H),7.13(d,J=9.3 Hz,2H).

1.2.4 R-1-[-4-[2,3-環(huán)氧-2-甲基丙氧基]苯基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶(7)的制備

將化合物(10)(65 g,160 mmol)溶于300 mL乙酸乙酯,加入三乙胺(16.8 g,165 mmol),冰浴冷卻下滴加甲基磺酰氯(19.2 g,165 mmol),反應(yīng)完畢后,乙酸乙酯萃取、干燥、減壓濃縮得(R)-2-羥基-2-甲基-3-(4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}苯氧基)丙基甲磺酸酯.將上述產(chǎn)物中加入600 mL甲醇、53.7 g碳酸鉀,室溫?cái)嚢? h,減壓除去甲醇,加入甲苯和水?dāng)嚢?取甲苯層,水洗、干燥、減壓濃縮,加入300 mL異丙醇,降溫?cái)嚢栉鼍?過(guò)濾、干燥,得化合物(7)62.7 g,收率92.3 %(摩爾收率),mp 82～84 ℃(文獻(xiàn)[7]:84～85 ℃),純度98.3 %.[HPLC 歸一化法:色譜柱 InertSustain-C18柱(4.6 mm×250 mm,5 μm),流動(dòng)相:V(乙腈)∶V(水)=1∶9;10 mmol/L磷酸二氫鉀為緩沖液,加磷酸調(diào)至pH 3.0;檢測(cè)波長(zhǎng)223 nm;柱溫30 ℃;流速1.0 mL/min].ee值98.6 %.[HPLC歸一化法:色譜柱 Astec CHIROBIOTICTMTAM柱(4.6 mm×250 mm,5 μm);流動(dòng)相∶V(正己烷)∶V(乙醇)∶V(二乙胺)=95∶5∶0.1;檢測(cè)波長(zhǎng)223 nm;柱溫30 ℃;流速0.8 mL/min].MS(m/z):424[M+H]+.1H-NMR(300 MHz,CDCl3):7.12(d,J=8.4 Hz,2H),6.80～6.96(m,6H),4.39～4.48(m,1H),3.99(dd,J=25.8,10.5 Hz,2H),3.26～3.41(m,2H),2.97～3.01(m,2H),2.83(d,J=4.6 Hz,1H),2.75(d,J=4.9 Hz,1H),2.01～2.17(m,2H),1.82～2.07(m,2H),1.46(s,3H).

1.2.5 R-2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧甲基}-2,3-二氫咪唑并(2,1-b)噁唑(1)的制備

將化合物(7)(10 g,23.6 mmol),2-溴-4-硝基咪唑(4.6 g,24.0 mmol),乙酸鈉(0.4 g,32.4 mmol),10 mL乙酸叔丁酯在100 ℃下攪拌3.5 h,加入70 mL甲醇,滴加10 mL氫氧化鈉溶液(質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25 %),0 ℃下攪拌1.5 h,室溫下攪拌4 h,加入15 mL水,5 mL乙酸乙酯,45～55 ℃攪拌1 h,冷卻至室溫,過(guò)濾產(chǎn)物,30 mL甲醇洗滌,40 mL水洗滌,100 mL異丙醇重結(jié)晶,降溫至室溫,過(guò)濾,甲醇洗滌,減壓干燥得產(chǎn)物 9.3 g,收率73 %(摩爾收率),mp 195～196 ℃(文獻(xiàn)[7] mp 195～196 ℃);純度99.9 %.[HPLC歸一化法:色譜柱 InertSustain-C18柱(4.6 mm×250 mm,5 μm),流動(dòng)相:V(乙腈)∶V(水)=2∶8;10 mmol/L磷酸二氫鉀為緩沖液,加磷酸調(diào)至pH 4.0;檢測(cè)波長(zhǎng)245 nm;柱溫30 ℃;流速1.0 mL/min].ee值>99 % .[HPLC歸一化法:色譜柱 Astec-CHIROBIOTICTMTAM柱(4.6 mm×250 mm,5 μm);流動(dòng)相:V(正己烷)∶V(乙醇)∶V(二乙胺)=60∶40∶0.1,檢測(cè)波長(zhǎng)245 nm;柱溫 30 ℃;流速:1.0 mL/min];MS(m/z):535[M+H]+.1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ:1.77(3H,s),1.8～2.2(4H,m),3.2～3.4(2H,m),3.9～4.1(2H,m),4.02(1H,d,J=10 Hz),4.04(1H,d,J=10 Hz),4.18(1H,d,J=10 Hz),4.4～4.5(1H,m),4.50(1H,d,J=10 Hz),6.78(2H,d,J=9 Hz),6.8～7.0(4H,m),7.14(2H,d,J=9 Hz),7.56(1H,s).

2 結(jié)果與討論

2.1 結(jié) 果

以β-甲基烯丙醇(4)為起始原料,經(jīng)環(huán)氧化反應(yīng)和取代反應(yīng)得到R-3-(4-溴苯氧基)-2-甲基-1,2-丙二醇(9),化合物 9 通過(guò)和 4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶(2)發(fā)生取代、磺化和縮合反應(yīng)制得迪拉馬尼(1).反應(yīng)路線(xiàn)共5步,總產(chǎn)率約43.7 %(以4計(jì)算,摩爾收率).目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)經(jīng)1H-NMR和ESI-MS確證,HPLC檢測(cè)純度﹥98 %,ee值﹥99 %.

2.2 討 論

采用不對(duì)稱(chēng)合成法制備手性藥物迪拉馬尼,合成過(guò)程中S-2-甲基縮水甘油的合成尤為重要.以β-甲基烯丙醇為起始原料,四異丙醇鈦?zhàn)鳛槭中源呋瘎?D-酒石酸二異丙酯作為手性源,氫過(guò)氧化枯烯作為氧化劑,通過(guò)Sharess不對(duì)稱(chēng)合成反應(yīng)得到S-2-甲基縮水甘油.在反應(yīng)體系中加入4A分子篩,可以對(duì)反應(yīng)的產(chǎn)率和選擇性有著積極的作用.反應(yīng)溶劑的極性對(duì)反應(yīng)的產(chǎn)率和選擇性也具有一定影響,在此步反應(yīng)中采用甲苯作為溶劑,得到較高ee值的產(chǎn)物.

3 結(jié) 論

迪拉馬尼作為一種新型的治療肺結(jié)核的藥物,尤其適用于多耐藥菌的患者.國(guó)內(nèi)仿制藥正處于開(kāi)發(fā)中,此文對(duì)其合成路線(xiàn)進(jìn)行研究,成功制備出了目標(biāo)化合物,而且各項(xiàng)指標(biāo)均與文獻(xiàn)報(bào)道值相符.

已有的關(guān)于迪拉馬尼制備的文獻(xiàn)[3-7]報(bào)道中,均是以4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯酚(3)為重要中間體,化合物(3)是通過(guò)4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶(2)與1,4-環(huán)己二酮芳構(gòu)化制得,反應(yīng)收率約為50 %(摩爾收率).本研究設(shè)計(jì)的合成路線(xiàn)直接以化合物(2)作為起始原料,減少了反應(yīng)步驟,反應(yīng)總收率提高至43 %(摩爾收率)(文獻(xiàn)[3-7]報(bào)道的收率為17 %～30 %(摩爾收率)),降低了生產(chǎn)成本,且反應(yīng)操作簡(jiǎn)單,適合工業(yè)化生產(chǎn).