張梅花，余德洪，趙建江，魏文艷，沈 云

(浙江蕭山醫(yī)院放射科，浙江 杭州 311202)

抑郁癥是一種嚴(yán)重影響患者身心健康的精神心理疾病，其確切發(fā)病機制尚不明確，臨床治療困難，部分患者在經(jīng)過2種或以上抗抑郁藥物足量、足療程治療后仍無效或療效甚微，而逐漸轉(zhuǎn)為難治性抑郁癥(treatment-resistant depression, TRD)[1]。目前臨床主要通過國內(nèi)或國際抑郁診斷標(biāo)準(zhǔn)及量表評分等診斷抑郁癥，并對其嚴(yán)重度進行判斷，這些方法均存在主觀性較強、精確性較差等局限性。MR成像設(shè)備的更新?lián)Q代及相關(guān)腦功能成像技術(shù)的興起及成熟，為客觀評價抑郁癥患者的腦結(jié)構(gòu)和功能改變，從而探索其神經(jīng)病理學(xué)機制提供了簡單、無創(chuàng)的在體動態(tài)監(jiān)測手段。本研究采用DTI技術(shù)研究TRD患者不同腦區(qū)域微觀結(jié)構(gòu)改變。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2015年8月—2017年10月我院心理衛(wèi)生科收治的18例TRD患者(TRD組)，男8例，女10例，年齡18～65歲，平均(41.4±2.5)歲，平均受教育(13.35±2.22)年；MR檢查前2周內(nèi)均未服用抗抑郁藥物。TRD診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合ICD-10或CCMD-3抑郁發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)，且用現(xiàn)有2種或2種以上抗抑郁藥，經(jīng)足夠劑量、足夠療程(6周以上)治療后無效或收效甚微[1]。收集同期年齡、性別、受教育程度相匹配的18名正常志愿者為對照組，男7名，女11名，年齡17～66歲，平均(40.6±3.1)歲，平均受教育 (14.25±1.23)年。排除標(biāo)準(zhǔn)：頭部外傷史；精神發(fā)育遲滯；嚴(yán)重軀體疾??；MRI發(fā)現(xiàn)腦器質(zhì)性病變；酒精和藥物濫用史；一級親屬罹患精神分裂癥、心境障礙及其他嚴(yán)重精神疾病。所有受試者均為右利手。本項目經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)，受試者均知情并簽署知情同意書。

1.2儀器與方法 采用GE Signa HDxt 1.5T全身超導(dǎo)MR掃描儀，頭部正交線圈。掃描參數(shù)：軸位T1W，TR 420 ms，TE 8.49 ms，F(xiàn)OV 36 mm×36 mm，NEX 2，層厚8 mm；軸位T2W，TR 3 200 ms，TE 102 ms，F(xiàn)OV 24 cm×24 cm，NEX 2，層厚6 mm；軸位T2-液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(fluid attenuated inversion recovery, FLAIR)序列，TR 8 500 ms，TE 155 ms，F(xiàn)OV 24 cm×24 cm，NEX 1，層厚 6 mm；矢狀位T1-FLAIR序列，TR 1 750 ms，TE 24 ms，F(xiàn)OV 24 cm×24 cm，NEX 2，層厚6 mm；軸位EPI序列DWI (b=0、1 000 s/mm2)，TR 4 560 ms，最短TE，F(xiàn)OV 24 cm×24 cm，層厚6 mm。DTI掃描：采用單次激發(fā)自旋回波平面回波成像序列行全腦軸位掃描，TR 8 000 ms，最短TE，b值為0、1 000 s/mm2，擴散敏感梯度施加方向為15個，F(xiàn)OV 24 cm×24 cm，層厚5 mm。

1.3圖像分析 將圖像傳送輸至PACS系統(tǒng)，觀察各序列圖像有無腦內(nèi)異常信號。以側(cè)腦室和第三腦室4點等級評定法[2]對所有受試者的側(cè)腦室及第三腦室進行分級：A級為正常；B級為輕度擴張；C級為中度擴張；D級為重度擴張。于矢狀位T1-FLAIR圖像上胼胝體最大層面測量胼胝體壓部、體部和膝部厚度。

采用AW4.6工作站和FuncTool后處理軟件包重建DTI圖像，獲得FA圖和ADC圖，根據(jù)腦解剖結(jié)構(gòu)不同選擇合適大小的圓形ROI，分別測量不同腦區(qū)的FA值及ADC值，包括雙側(cè)額上回、額中回和額下回、胼胝體膝部和壓部、右側(cè)內(nèi)囊前支、膝部和后支、扣帶回前部、雙側(cè)海馬、右側(cè)中央前回和中央后回以及雙側(cè)丘腦。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 13.0統(tǒng)計分析軟件。計量數(shù)據(jù)用±s，2組間比較采用獨立樣本t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

所有受試者常規(guī)T1WI、T2WI、FLAIR及DWI均未見異常信號。對照組側(cè)腦室及第三腦室大小正常，均為A級；TRD組中16例側(cè)腦室及第三腦室為A級(圖1A)，2例略擴張為B級(圖1B)。TRD組與對照組胼胝體各部的厚度差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05，表1)。

圖1 側(cè)腦室分級圖 A.患者女，36歲，TRD組，側(cè)腦室分級為A級； B.患者女，57歲，TRD組，側(cè)腦室分級為B級

組別胼胝體壓部胼胝體體部胼胝體膝部TRD組9.94±2.205.41±1.6710.42±1.98對照組10.87±1.205.62 ±1.319.98±2.21t值-1.575-0.4200.629P值0.1230.6770.534

TRD組與對照組各腦區(qū)ADC值差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；TRD組雙側(cè)額中回和額下回、胼胝體膝部和壓部、扣帶回前部、雙側(cè)海馬的FA值低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)，其他腦區(qū)兩組間FA值差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表2，圖2、3。

3 討論

表2 不同腦區(qū)TRD組與對照組ADC值及FA值比較(±s)

表2 不同腦區(qū)TRD組與對照組ADC值及FA值比較(±s)

腦區(qū)ADC值(×e-10 mm2/s)TRD組對照組t值P值FA值TRD組對照組t值P值右側(cè)額上回8.23±1.128.65±1.18-1.0950.2810.37±0.050.38±0.05-0.6000.553右側(cè)額中回7.55±5.50.7.49±4.900.0350.9730.31±0.070.42±0.07-5.062<0.001右側(cè)額下回7.94±2.787.67±3.520.2550.8000.27±0.070.34±0.04-3.6830.001左側(cè)額上回7.98±2.238.09±3.09-0.1230.9030.32±0.030.33±0.06-0.6330.531左側(cè)額中回8.01±1.307.96±1.710.0990.9220.32±0.030.42±0.06-6.325<0.001左側(cè)額下回7.94±2.787.52±2.020.5190.6070.28±0.030.39±0.07-5.789<0.001胼胝體膝部9.37±1.288.99±3.40-0.4440.6600.76±0.050.82±0.04-3.7770.001胼胝體壓部7.90±7.927.91±2.83-0.0050.9960.70±0.060.75±0.02-3.939<0.001右側(cè)內(nèi)囊前支7.76±3.807.71±5.640.0310.9750.50±0.030.52±0.05-1.4550.155右側(cè)內(nèi)囊膝部7.54±2.487.24±2.120.3900.6990.55±0.060.56±0.07-0.4600.648右側(cè)內(nèi)囊后支7.48±3.027.59±3.46-0.1020.9200.71±0.050.72±0.03-0.3540.472扣帶回前部7.58±4.458.06±2.26-0.4080.6860.34±0.050.44±0.05-6.000<0.001左側(cè)海馬8.51±4.348.77±2.24-0.2260.8230.09±0.020.12±0.05-2.3630.002右側(cè)海馬7.63±1.948.43±2.31-1.5330.1340.08±0.010.12±0.04-4.116<0.001右側(cè)中央前回8.26±3.618.46±5.19-0.1340.8940.31±0.050.32±0.11-0.3510.728右側(cè)中央后回8.20±7.648.16±4.320.0190.9850.30±0.010.31±0.02-1.8970.066左側(cè)丘腦7.40±2.717.66±3.03-0.2710.7880.22±0.040.23±0.06-0.5880.560右側(cè)丘腦8.29±2.908.40±5.64-0.0740.9420.26±0.020.27±0.04-0.9490.350

圖2 患者女，33歲，TRD組 A.DTI圖； B.ADC圖； C.FA圖

圖3 志愿者男，34歲，對照組 A.DTI圖； B.ADC圖； C.FA圖

TRD給患者家庭和社會帶來巨大的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。MRI技術(shù)的快速發(fā)展，使對TRD的神經(jīng)病理學(xué)研究成為可能。目前臨床主要以CT和MRI觀察各種精神類疾病患者的腦結(jié)構(gòu)。CT掃描時間短，多用于不能配合MR掃描的患者，如精神分裂癥、躁狂癥等。抑郁、失眠等疾病患者配合良好，可進行常規(guī)MRI及fMRI，以獲得更加全面的腦結(jié)構(gòu)和功能信息。

Shah等[3-4]發(fā)現(xiàn)TRD患者腦室擴大、灰質(zhì)體積縮小。本研究中，對照組的側(cè)腦室及第三腦室大小正常，均為A級；TRD組16例側(cè)腦室及第三腦室為A級，僅2例患者腦室略擴張，為B級，其與TRD間的關(guān)系還需進一步研究。本研究TRD組和對照組常規(guī)MRI表現(xiàn)均未見異常，且2組間胼胝體各部厚度差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示常規(guī)MRI并不能發(fā)現(xiàn)TRD患者腦結(jié)構(gòu)的細(xì)微改變。

1996年，Basser等[5]首次提出DTI技術(shù)。DTI可在活體內(nèi)無創(chuàng)檢測神經(jīng)纖維的完整性和連通性，其原理是通過測量水分子的彌散運動來重建白質(zhì)纖維束的軌跡，并可提供定量特征性參數(shù)，如ADC值和FA值，ADC值反映水分子的整體擴散水平。腦白質(zhì)的髓鞘和纖維限制了水分子在垂直方向上的擴散，因而平行于髓鞘和纖維走向的水分子的擴散程度大于垂直方向，即水分子擴散存在各向異性。FA值用來評價腦白質(zhì)內(nèi)水分子擴散的各向異性改變，F(xiàn)A值大，表明纖維走向較為一致、緊密，髓鞘發(fā)育正常；FA值降低則提示纖維微細(xì)結(jié)構(gòu)受損。作為腦的高級功能區(qū)之一，額葉主要參與情感、記憶、專注、自制力等高級精神活動。額中回和扣帶回前部是默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(default-mode network, DMN)的重要組成部分[6]，額中回的異常自主神經(jīng)活動可導(dǎo)致自上而下調(diào)控的失能，這可能是抑郁癥患者情感、行為、認(rèn)知和內(nèi)分泌改變的發(fā)病基礎(chǔ)[7]?？蹘Щ厍安颗c情緒、心境、自我控制等有關(guān)[8]。認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)(cognitive control network, CCN)包括前額葉皮層背外側(cè)和前扣帶回膝部，與注意的上下調(diào)節(jié)、情感反應(yīng)的調(diào)節(jié)、工作記憶和認(rèn)知控制功能有關(guān)；額下回對于認(rèn)知功能非常重要，額下回三角部是反應(yīng)控制的關(guān)鍵腦區(qū)，主要包括對刺激的辨別、沖突察覺及反應(yīng)選擇等。本研究中，TRD組額下回、額中回及扣帶回前部FA值下降，提示TRD患者DMN和CCN存在微觀結(jié)構(gòu)異?；驌p傷。

胼胝體是連接兩側(cè)大腦半球的主要神經(jīng)纖維束，與大腦各腦葉、透明隔和穹窿之間均有纖維聯(lián)系，其纖維呈扇形向兩側(cè)半球投射，形成胼胝體輻射，在腦正中矢狀面上由前向后分為嘴部、膝部、體部和壓部；其功能與執(zhí)行兩側(cè)大腦半球的協(xié)調(diào)功能有關(guān)，損傷后會引起兩側(cè)大腦半球失連接的癥狀，導(dǎo)致認(rèn)知及情感障礙。Guo等[9]發(fā)現(xiàn)TRD患者胼胝體FA值降低。本研究于軸位胼胝體膝部和壓部顯示最佳層面上測量FA值，發(fā)現(xiàn)TRD患者胼胝體膝部和壓部FA值下降，提示胼胝體白質(zhì)完整性缺失可能與TRD的發(fā)病機制有關(guān)。

海馬是邊緣系統(tǒng)中最為重要的灰質(zhì)核團，參與情感、記憶及情緒調(diào)節(jié)，與抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展有密切聯(lián)系。鄒可等[10]發(fā)現(xiàn)TRD患者右側(cè)海馬代謝增強，雙側(cè)海馬NAA/Cr不對稱性消失；趙亮等[11]對首發(fā)單相抑郁癥患者的海馬組織代謝及回流靜脈進行分析，發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者雙側(cè)海馬NAA/Cr和Cho/Cr顯著降低，且側(cè)腦室下靜脈直徑、長度及分支數(shù)目明顯減少。上述研究均印證了海馬異常在抑郁發(fā)生、發(fā)展中的關(guān)鍵作用。本研究發(fā)現(xiàn)TRD患者雙側(cè)海馬的FA值均較對照組降低，提示海馬微結(jié)構(gòu)損傷可能參與TRD的發(fā)生、發(fā)展。Kochanski等[12]采用DTI識別深部腦刺激手術(shù)中的靶向部位丘腦髓紋，以研究TRD患者的病理生理機制，發(fā)現(xiàn)丘腦髓紋是外側(cè)韁核的主要傳入白質(zhì)束，而外側(cè)韁核則是與TRD的病理生理密切相關(guān)的丘腦核團。在今后的研究中，將DTI與臨床非藥物治療手段(如深部腦刺激、迷走神經(jīng)刺激和重復(fù)經(jīng)顱磁刺激等)相結(jié)合，觀察治療效果，或有望解決TRD藥物治療抵抗的問題。

總之，DTI參數(shù)FA值可反映TRD患者多個腦區(qū)微結(jié)構(gòu)的損傷，不同腦區(qū)微結(jié)構(gòu)損傷的聯(lián)合作用可能有助于解釋TRD的發(fā)生機制。本研究為回顧性研究，忽略了TRD初始起病的生物學(xué)異常。TRD初始起病的生物學(xué)標(biāo)記、不同腦區(qū)血流灌注的變化[13]將是今后進一步研究的方向。