姚合斌

糖尿病藥物隨著人們對于糖尿病的認(rèn)識和探索，由1.0時代的主降糖至2.0時代降糖及安全性兼顧再，至3.0時代智能化精準(zhǔn)型降糖。

1.0 治療時代的里程碑

磺脲類降糖藥針對血糖出路進(jìn)行降糖治療，刺激β細(xì)胞分泌胰島素，對控制血糖具有巨大貢獻(xiàn)。META分析顯示，磺脲類降糖藥物治療的HbA1c改變顯著優(yōu)于安慰劑，但是強(qiáng)效降糖的另一面，也帶來了低血糖風(fēng)險和體重增加，另外磺脲類藥物會誘導(dǎo)β細(xì)胞凋亡。UKPDS研究表明，采用如格列本脲這類磺脲類降糖藥，長期治療易繼發(fā)性失效，隨著病程進(jìn)展，HbA1c回升，多項(xiàng)研究匯總發(fā)現(xiàn)，磺脲類治療在1-2年內(nèi)失效，HbA1c回升至治療前水平。隨著SU自身迭代升級，三代磺脲類在降糖療效和低血糖風(fēng)險上都有了很大的改善。但低血糖風(fēng)險、體重增加、未能改善β細(xì)胞功能以及心血管風(fēng)險這些問題，仍然是磺脲類無法避免的局限。

2.0時代：圍繞兩大高血糖病因，發(fā)現(xiàn)了更多的病理機(jī)制

腸促胰素效應(yīng)減弱、脂解作用增強(qiáng)、胰高血糖素分泌增多、神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙。因此不同機(jī)制口服降糖藥物陸續(xù)上市，血糖穩(wěn)態(tài)管理擁有更多選擇，延緩碳水化合物吸收的AGI類藥物、改善胰島素抵抗的TZD類藥物及刺激胰島素分泌的GLN類藥物。同時降糖之外還需重視低血糖的發(fā)生：ADVANCE研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生嚴(yán)重低血糖的患者相比無該不良反應(yīng)的患者，心血管事件風(fēng)險顯著增加，大血管事件風(fēng)險提高2.45倍，CV死亡風(fēng)險增加2.78倍。另一項(xiàng)大型研究——DECODA研究表明，與空腹血糖相比，餐后血糖升高與心血管事件風(fēng)險增加顯著相關(guān)。餐后血糖的升高相比空腹血糖來說，造成的全因死亡率以及CVD死亡率顯著提升。隨后，餐后血糖管理也成為了關(guān)注重點(diǎn)，而針對餐后血糖的藥物應(yīng)運(yùn)而生，AGi類降糖藥，作用于腸道，通過延緩碳水化合物吸收，降低PPG。一項(xiàng)RCT研究表明，阿卡波糖治療，可以顯著降低T2DM患者的餐后血糖，間接降糖的方式也帶來了良好的安全性，META分析表明， AGi低血糖發(fā)生風(fēng)險低于安慰劑。相比西方飲食，東方飲食的T2DM患者接受阿卡波糖治療，HbA1c降低更顯著。AGi最新的ACE研究結(jié)果公布，在已有冠心病的糖耐量受損的人群中，未能證實(shí)AGi的心血管獲益 。AGi胃腸道不良反應(yīng)約25%以上，影響患者依從性。如何權(quán)衡降糖療效與安全性，AGi給出了一個較好的答案，成為了2.0時代的佼佼者。但胃腸道不良反應(yīng)明顯，影響患者工作和生活，這又成了它難以突破的局限。同時，糖尿病治療的臨床需求還有很多，如何實(shí)現(xiàn)長期有效的降糖作用？多樣化的飲食習(xí)慣該如何降糖？服藥的便利性？更好的安全性？是否可以實(shí)現(xiàn)智能的血糖管理？

按需、全面、安全，DPP-4i 開啟智能降糖 3.0時代

根據(jù)基線血糖水平，智能調(diào)節(jié)降糖幅度，DPP-4i按需降糖的基礎(chǔ)是張弛有度的對α/β雙調(diào)節(jié)，DPP-4i抑制DPP-4，提高內(nèi)源性GLP-1和GIP的活性，GLP-1和GIP進(jìn)一步作用于胰島α/β細(xì)胞，按需調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素，從而調(diào)控血糖，避免持續(xù)刺激胰島β 細(xì)胞。

沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療1.6年，A1C、FPG、PPG改變，以及A1C達(dá)標(biāo)率顯著優(yōu)于二甲雙胍單藥治療，各項(xiàng)血糖指標(biāo)得到全面改善 。SMART研究：沙格列汀 5mg 聯(lián)合二甲雙胍治療，優(yōu)效于150mg、等效于 300mg阿卡波糖聯(lián)合二甲雙胍 。沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療154周，仍然保持有效的降糖作用，A1C下降可達(dá)0.4%，4年因血糖控制不佳而中斷或補(bǔ)救治療的患者比例低于二甲雙胍單藥組。

智能降糖的核心是按需分泌胰島素，改善β細(xì)胞功能。多種研究都證實(shí)了DPP-4抑制劑對β細(xì)胞的改善作用。動物實(shí)驗(yàn)表明，沙格列汀能增加β細(xì)胞數(shù)量。金標(biāo)準(zhǔn)的鉗夾試驗(yàn)也看到了沙格列汀治療相比格列美脲治療，I相胰島素應(yīng)答更優(yōu)，表明沙格列汀對β細(xì)胞功能改善優(yōu)于格列美脲。RCT研究顯示，沙格列汀治療長達(dá)2年，仍可顯著改善HOMA-2β，還能延緩胰島素的使用時間，減少胰島素使用量。綜合這些研究可以看出沙格列汀對β細(xì)胞的改善作用是非常顯著的。動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，沙格列汀治療第1天即增加β細(xì)胞數(shù)量，治療第11天，顯著增加β細(xì)胞數(shù)量。

沙格列汀單藥治療2年，對β細(xì)胞功能改善作用顯著優(yōu)于安慰劑；聯(lián)合治療，顯著優(yōu)于二甲雙胍。在對于胰島素的使用方面，沙格列汀治療2年，胰島素使用率降低31.7%，證實(shí)了沙格列汀可以延緩胰島素使用。此外，在沙格列汀治療后使用胰島素治療的患者中，胰島素使用劑量≥25%的患者比例顯著低于安慰劑組。說明沙格列汀對β細(xì)胞的改善作用，可以延緩胰島素使用，以及減少胰島素使用量。

META分析表明，相比安慰劑，DPP-4抑制劑的低血糖發(fā)生風(fēng)險低于安慰劑。而SU和GLN的RR高達(dá)2.63和7.92，表明相比安慰劑，這兩個藥物都顯著增加了低血糖風(fēng)險，DPP-4抑制劑治療的低血糖風(fēng)險低于SU和GLN。對體重影響方面，META分析表明，相比安慰劑，DPP-4抑制劑對體重影響與安慰劑相當(dāng)。而SU和GLN兩者治療會增加體重。沙格列汀與阿卡波糖對比的SMART研究表明，治療24周，沙格列汀組胃腸道不良反應(yīng)顯著低于阿卡波糖組 。SAVOR研究證實(shí)了沙格列汀具有良好的心血管安全性，均不增加主要和次要復(fù)合終點(diǎn)事件風(fēng)險。在基線ACR不同的糖尿病患者經(jīng)沙格列汀或安慰劑治療后，中位隨訪時間2.1年，研究結(jié)果顯示，不同eGFR基線水平下，扣除安慰劑效應(yīng)后，治療2年患者ACR均能顯著下降，說明不同eGFR基線水平的糖尿病患者經(jīng)沙格列汀治療后，均顯著改善ACR。提示沙格列汀可能存在潛在的腎臟保護(hù)作用。

除了改善腎功能，沙格列汀還能促進(jìn)創(chuàng)口愈合：體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)將不同DPP-4抑制劑與安慰劑加入產(chǎn)生裂隙的單層細(xì)胞中，隨著時間延長，DPP-4i治療組細(xì)胞的相對創(chuàng)口面積占比顯著低于安慰劑組。而在臨床研究中，沙格列汀治療的創(chuàng)口閉合速率更快，而創(chuàng)口閉合中位時間顯著低于安慰劑組。

DPP-4i智能降糖滿足新時代降糖需求疾病的本源，包括：

綜上口服降糖藥治療多元化時代，應(yīng)考慮更多治療需求：

1.0 時代，單純降糖：SU 降糖療效確切，低血糖、繼發(fā)失效等不足呼喚新一代藥物的出現(xiàn) 。

2.0時代，安全降糖：AGi 低血糖少，有效控制餐后血糖，但不能針對T2DM其它病理基礎(chǔ) 。中國人膳食結(jié)構(gòu)變化和ACE 研究結(jié)果重新審視以PPG為重心的降糖理念。

3.0 時代，智能降糖——滿足更多治療需求：①獨(dú)特的降糖機(jī)制，衍生胰島保護(hù)。沙格列汀獨(dú)特的促胰島素機(jī)制，增加和延長GLP-1和GIP作用，雙重調(diào)節(jié)α/β細(xì)胞；沙格列汀顯著改善β細(xì)胞功能，減少胰島素抵抗、增加胰島素分泌水平。②基于多重機(jī)制，沙格列汀實(shí)現(xiàn)腎功能保護(hù)：通過增加/延長具有腎保護(hù)的DPP-4酶底物作用、抑制炎癥等途徑實(shí)現(xiàn)腎保護(hù)③沙格列汀對微量白蛋白尿無不良影響。③SMART研究：沙格列汀 5mg 聯(lián)合二甲雙胍治療，優(yōu)效于150mg、等效于 300mg阿卡波糖聯(lián)合二甲雙胍。④低血糖風(fēng)險極低，胃腸道不良反應(yīng)低，Savor研究表明，其心血管安全性好。