張思奇 胡凱文 周天

摘要：乏氧狀態(tài)是惡性腫瘤微環(huán)境最重要的特征之一，其程度與腫瘤的發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。乏氧狀態(tài)可促進(jìn)腫瘤微環(huán)境中血管新生，導(dǎo)致能量代謝改變及耐藥發(fā)生。近年研究表明，中醫(yī)藥能在某些環(huán)節(jié)干預(yù)乏氧腫瘤微環(huán)境的發(fā)生及發(fā)展，從而對(duì)腫瘤產(chǎn)生抑制作用。本文從脾虛、血瘀及痰飲方面，對(duì)乏氧腫瘤微環(huán)境發(fā)生、發(fā)展的中醫(yī)病因、病機(jī)及中藥干預(yù)的近年研究進(jìn)行綜述，為腫瘤臨床干預(yù)及新藥研發(fā)提供參考。

關(guān)鍵詞：腫瘤；乏氧微環(huán)境；病因病機(jī)；中藥；新藥研發(fā)；綜述

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2018.07.033

中圖分類號(hào)：R273 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1005-5304（2018）07-0126-04

Abstract： Hypoxia is one of the most important characteristics of malignant tumor microenvironment， and its degree is closely related to the development and prognosis of the tumor. Hypoxia promotes neovascularization in tumor microenvironment， which leads to changes of energy metabolism and the formation of drug tolerance in tumor. Studies in recent years have shown that TCM can interfere with the occurrence and development of hypoxia tumor microenvironment in certain aspects， thus inhibiting tumor growth. This article summarized recent studies on the etiology， pathogenesis， and TCM intervention for the occurrence and development of hypoxia tumor microenvironment in terms of spleen deficiency， blood stasis， and phlegm retention， and provided a reference for clinical intervention of tumors and research and development of new drugs.

Keywords： tumor； hypoxia microenvironment； etiology and pathogenesis； TCM； research and development of new drugs； review

惡性腫瘤微環(huán)境中的乏氧狀態(tài)與腫瘤的預(yù)后關(guān)系密切，乏氧狀態(tài)能促進(jìn)腫瘤的發(fā)展及轉(zhuǎn)移，進(jìn)而加重腫瘤的惡性程度[1]，改善腫瘤微環(huán)境的乏氧狀態(tài)對(duì)于控制腫瘤的進(jìn)展意義重大。乏氧腫瘤微環(huán)境中缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）等可能成為靶向治療的切入點(diǎn)，在靶向控制腫瘤方面發(fā)揮巨大的價(jià)值[2]。

脾虛、痰飲、血瘀與惡性腫瘤乏氧微環(huán)境的形成及其進(jìn)展關(guān)系密切，對(duì)腫瘤患者的預(yù)后能夠產(chǎn)生一定的影響。相關(guān)中藥單品、提取物及組方用藥等研究也在逐步開展。本文從脾虛、血瘀、痰飲這三類中醫(yī)病因病機(jī)及其相關(guān)的中藥研究進(jìn)展角度分別進(jìn)行探討，為藥物研發(fā)及靶向控制腫瘤乏氧微環(huán)境相關(guān)研究提供思路。

1 脾虛

1.1 脾虛與乏氧腫瘤微環(huán)境

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，脾為后天之本、氣血生化之源，脾之精氣上輸于肺，輸布全身。脾之精氣與肺之清氣一起隨著循環(huán)輸布全身，因此在精氣流通過程中，氧氣作為肺之清氣的一部分，與之密切相關(guān)。以脾虛癥候群為主的患者多對(duì)糖類有較高的需求，因?yàn)槠⑻撟C的存在阻礙了癌細(xì)胞的氧氣及養(yǎng)分供應(yīng)，進(jìn)一步加重了乏氧狀態(tài)[3]。河圖數(shù)理學(xué)說認(rèn)為，脾虛為腫瘤發(fā)病之本[4]，而脾虛導(dǎo)致的乏氧狀態(tài)能進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展?，F(xiàn)代研究表明，腫瘤細(xì)胞主要通過有氧糖酵解獲取能量，線粒體是有氧糖酵解的主要作用場(chǎng)所，而脾虛與線粒體的功能互相關(guān)聯(lián)，因此，脾虛能在一定程度上影響腫瘤細(xì)胞的能量來源[5]。脾胃虛弱是慢性萎縮性胃炎癌前病變（PLGC）的病因病理學(xué)基礎(chǔ)[6]，PLGC患者體內(nèi)病變局部線粒體數(shù)目減少，乏氧表現(xiàn)較突出[7]，提示脾虛導(dǎo)致的乏氧狀態(tài)與胃癌前病變密切相關(guān)。結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展也與脾虛導(dǎo)致的能量代謝障礙進(jìn)一步促進(jìn)上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）的發(fā)生有關(guān)聯(lián)[8]。

1.2 健脾益氣中藥與乏氧腫瘤微環(huán)境

脾虛證與惡性腫瘤患者的預(yù)后息息相關(guān)，惡性腫瘤患者常出現(xiàn)惡液質(zhì)，其主要特點(diǎn)為體內(nèi)蛋白質(zhì)等營養(yǎng)物質(zhì)急劇減少，表現(xiàn)為肌肉瘦削、形如枯骨，提示預(yù)后不良。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“脾主肌肉，實(shí)四肢”，因此在惡性腫瘤治療方面，健脾常為貫穿始終的策略。

芒柄花素、芒柄花苷、黃芪多糖等為黃芪主要活性成分。現(xiàn)代藥理研究表明，黃芪多糖可通過清除活性氧自由基保護(hù)線粒體功能，從而改善能量代謝過程[9]。梁麗娟等[10]發(fā)現(xiàn)，芒柄花素在濃度中等時(shí)能促進(jìn)缺氧誘導(dǎo)因子-1（HIF-1）的表達(dá)，而芒柄花苷在高濃度時(shí)能抑制其表達(dá)，低濃度時(shí)促進(jìn)表達(dá)，在中藥提純及新藥研發(fā)時(shí)可參考。研究表明，人參皂苷Rg3抑制肺癌血管生成的作用是通過降低相關(guān)血管生成因子如HIF-1α、基質(zhì)金屬蛋白酶-9、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）等的表達(dá)實(shí)現(xiàn)的，與直接抑制腫瘤組織增殖或直接殺傷癌細(xì)胞沒有明顯相關(guān)性[11]。裸鼠分化型甲狀腺癌的研究表明，黃芪注射液能明顯抑制HIF-1α的表達(dá)，降低甲狀腺癌微淋巴管密度，提示黃芪注射液可能對(duì)甲狀腺癌淋巴管的生成及淋巴道轉(zhuǎn)移有一定的抑制作用[12]。相關(guān)研究表明，加味四君子湯對(duì)肺癌Lewis小鼠組織的HIF-1α及CXC型趨化因子受體4基因的表達(dá)有影響，且能抑制肺癌的發(fā)展[13]。在中藥聯(lián)合應(yīng)用及聯(lián)合放療、化療等治療方面，黃芪與莪術(shù)配伍可抑制人肝癌裸鼠原位移植瘤的發(fā)展，該抑制作用與黃芪劑量呈正相關(guān)，其機(jī)制可能是抑制HIF-1α及VEGF的表達(dá)，且聯(lián)合順鉑時(shí)效果更顯著[14]。羅愛華等[15]研究參苓白術(shù)散對(duì)宮頸癌同步放化療后的各種影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，相同條件下，參苓白術(shù)散對(duì)于降低放射性腸炎的發(fā)生率、減輕放化療不良反應(yīng)、減輕貧血狀態(tài)及改善組織乏氧狀態(tài)等均有一定意義。

2 血瘀

2.1 血瘀與乏氧腫瘤微環(huán)境

《腎虛血瘀論》曰：“久病則瘀，瘀者血瘀也……臟腑虛弱，氣血運(yùn)行無力，則瘀滯叢生，瘀滯成則怪病生?！毖黾仁且环N病理狀態(tài)，又是一種病理產(chǎn)物，貫穿于腫瘤發(fā)生發(fā)展的整個(gè)過程，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)血液高凝狀態(tài)類似。研究表明，血瘀是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的重要病因[16]。血瘀證引起的腫瘤乏氧狀態(tài)的形成與相關(guān)缺氧誘導(dǎo)因子及相關(guān)缺氧蛋白有關(guān)。沈維干等[17]認(rèn)為惡性腫瘤血瘀證的腫瘤轉(zhuǎn)移與組織中HIF-1α的表達(dá)增高有相關(guān)性。在PLGC的發(fā)生過程中，脾虛血瘀是其發(fā)病的關(guān)鍵病機(jī)[18]。晚期胃腸道腫瘤血瘀證的形成與外周血相關(guān)缺氧蛋白VEGF、骨橋蛋白、碳酸酐酶Ⅸ等有關(guān)聯(lián)，且血瘀證越重，相關(guān)蛋白表達(dá)水平越高[19]。

2.2 活血化瘀中藥干預(yù)乏氧腫瘤微環(huán)境

活血化瘀類中藥可通過改善組織瘀血狀態(tài)、糾正微循環(huán)障礙來減輕細(xì)胞的乏氧狀態(tài)，進(jìn)而抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移[20]。

水蛭抗腫瘤的機(jī)制主要有改善腫瘤乏氧微環(huán)境、降低腫瘤新生血管的生成、降低HIF-1α蛋白水平及mRNA的表達(dá)，并能降低HIF-1α介導(dǎo)的靶基因的表達(dá)水平[21]。研究表明，大株紅景天注射液輔助化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌能減輕組織乏氧狀態(tài)，改善血管內(nèi)皮的功能，對(duì)于縮小病灶及控制轉(zhuǎn)移有一定的臨床意義[22]。丹參及其有效成分能同時(shí)干預(yù)腫瘤組織和普通組織的乏氧-血管生成-細(xì)胞增殖-乏氧這個(gè)惡性循環(huán)過程，減小HIF-1α累積的缺血組織的范圍，廣泛應(yīng)用于腫瘤及相關(guān)缺血性疾病[23]。新型復(fù)合物乙酰丹參酮ⅡA能明顯增加活性氧的生成，誘導(dǎo)Bax蛋白活化，加速癌細(xì)胞的凋亡，在體內(nèi)外均能發(fā)揮抗腫瘤作用[24]。丹參素抑制非小細(xì)胞肺癌的發(fā)展主要是通過改變腫瘤乏氧晚期階段胞內(nèi)氧化還原狀態(tài)及相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的[25]。鄧偉等[26]研究發(fā)現(xiàn)，三七能抑制肝細(xì)胞癌血管生成及肝細(xì)胞癌的進(jìn)展，其主要機(jī)制可能是抑制了組織中血管生成素-2（Ang-2）、血管生成素-2受體（Tie-2）、HIF-1α及VEGF的表達(dá)。大鼠WALKER256癌肝轉(zhuǎn)移的研究表明，三七聯(lián)合黃芪對(duì)組織中Ang-2、Tie-2、HIF-1α、VEGF的表達(dá)抑制作用更明顯[27]，可為臨床上中藥聯(lián)合應(yīng)用提供相關(guān)研究思路。紅花能改善機(jī)體對(duì)乏氧的耐受能力[28]，紅花黃色素A可以抑制HIF-1α蛋白及VEGF的表達(dá)，并能降低激酶插入?yún)^(qū)受體蛋白磷酸化的程度及相關(guān)基因的表達(dá)，從而抑制乏氧狀態(tài)下腫瘤組織中新生血管的生成[29]，紅花多糖可明顯提高H22荷瘤小鼠免疫功能，消除自由基減輕活性氧引起的組織損傷等，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[30]。川芎主要成分川芎嗪可抑制乳腺癌MDA-MB-435S細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，其機(jī)制可能與抑制HIF-1α及HIF-1α介導(dǎo)的腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)蛋白的表達(dá)水平有關(guān)[31]。張長(zhǎng)洪等[32]研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪聯(lián)合順鉑可降低HIF-1α的表達(dá)水平，二者表現(xiàn)為協(xié)同抑制Lewis肺腺癌小鼠瘤組織生長(zhǎng)的作用。不同劑量的川芎對(duì)腫瘤乏氧狀態(tài)的影響不同，研究表明，低劑量川芎對(duì)PG-BE1肝細(xì)胞樣細(xì)胞具有殺傷作用，能在蛋白水平上降低ABCG2的表達(dá)，并在mRNA及蛋白水平上控制HIF-1α的表達(dá)水平，因此能在一定程度上改善腫瘤微環(huán)境的乏氧狀態(tài)[33]。

3 痰飲

3.1 痰飲與乏氧腫瘤微環(huán)境

痰飲與疾病的發(fā)生發(fā)展互為因果，痰飲是疾病發(fā)展過程中的病理產(chǎn)物，同時(shí)又加重了疾病的發(fā)展，且加大了臨床治療的難度。歷代醫(yī)家認(rèn)為痰濁內(nèi)阻與疾病發(fā)生發(fā)展有著必然的聯(lián)系，“百病皆由痰作祟”，李時(shí)珍《瀕湖脈學(xué)》有“痰生百病食生災(zāi)”，朱丹溪提出“怪病多痰”，均認(rèn)為痰飲在疾病發(fā)生發(fā)展過程中起著重要的作用。魏品康等提出了胃癌痰污染的學(xué)說，將胃癌從痰論治理論體系里的痰結(jié)分成痰核、痰絡(luò)、痰濁3部分進(jìn)行講述，并提出把消痰散結(jié)作為胃癌中醫(yī)治療的根本方法[34-35]。研究表明，消痰散結(jié)方聯(lián)合化療藥使用對(duì)于腫瘤的控制有協(xié)同作用[36]。徐晶鈺等[37]認(rèn)為胃癌的乏氧微環(huán)境屬于“痰污染”范疇，提出清化“痰污染”可以逆轉(zhuǎn)EMT的發(fā)展過程，從而抑制胃癌的侵襲及轉(zhuǎn)移。

3.2 化痰散結(jié)中藥與乏氧腫瘤微環(huán)境

孫玲玲等[38]研究發(fā)現(xiàn)，益氣除痰方可抑制肺癌大鼠乏氧誘導(dǎo)的EMT過程，與肺癌的轉(zhuǎn)移關(guān)系密切。研究表明，生半夏及南星水提物可通過降低HIF-1α的表達(dá)抑制人胃癌細(xì)胞BGC823的侵襲擴(kuò)增[39]。

4 展望

綜上，脾虛、血瘀、痰飲與惡性腫瘤乏氧微環(huán)境的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。脾虛導(dǎo)致的乏氧狀態(tài)與胃癌前病變及結(jié)直腸癌等的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切；血瘀證的程度與乏氧程度有相關(guān)性，控制血瘀證形成的相關(guān)因子的表達(dá)能改善乏氧狀態(tài)；清化“痰污染”等淤積狀態(tài)能在一定程度上控制腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移。因此對(duì)癌前病變患者及已確診的腫瘤患者均可配伍應(yīng)用健脾益氣、活血化瘀、化痰散結(jié)類中藥，通過改善腫瘤微環(huán)境中的乏氧狀態(tài)，從而控制腫瘤的進(jìn)展。黃芪、丹參、紅花、半夏等均能通過抑制HIF-1α的表達(dá)改善乏氧狀態(tài)；人參皂苷Rg3、紅花黃色素A、三七等能在一定程度上降低VEGF的表達(dá)，控制乏氧腫瘤微環(huán)境的發(fā)展；新型復(fù)合物乙酰丹參酮ⅡA可通過增加活性氧的生成、誘導(dǎo)Bax蛋白活化等途徑控制腫瘤組織乏氧程度?？苫谶@3類中藥對(duì)相關(guān)缺氧誘導(dǎo)因子、缺氧相關(guān)蛋白、VEGF及EMT等的影響廣泛開展中藥基礎(chǔ)研究，為新藥研發(fā)及靶向治療提供新思路。

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