王珊

從37億年前地球上首次出現生命以來，一批批的生物相繼出現、滅亡，得以存活的生命體是基于他們對自然和環(huán)境表現出了強大的適應力——比如，地衣可以在貧瘠的山脊上生長，藻類能夠在熱泉中浮游，披著“鎧甲”的爬行動物能夠在沙漠中一代代繁衍。

那么化學家是如何看待這種適應性的呢？在他們的眼里，地球上的生物之所以能夠生存下來，是因為進化幫助它們解決了無數復雜的化學問題。這種看起來神秘無比的力量，從化學和生命科學的角度解釋其實很簡單：生物體會從周邊的環(huán)境中汲取可用的能量和物質，然后用它們合成個體所需的化學成分，像魚體內的抗凍蛋白質使得它們能夠在極地冰洋的環(huán)境下暢游，貝類則能分泌一種黏性很高的蛋白，這讓它們能牢牢地黏附在巖石上。

這些化學反應的精彩之處在于，它們已經被寫進了生命體的基因，代代相傳和演變。如果某個基因意外地發(fā)生了一點兒變化，就會改變這種化學反應。它們有時會削弱生物體的生存能力，有時則會讓它們變得更加強大。伴隨著一輪輪的化學反應，地球上的生命也越來越復雜。諾貝爾化學獎的三位得主掌控了生命不斷進化的奧秘，并能對這一進程加以控制，將其應用于化學以及藥物研發(fā)領域。

弗朗西斯·阿諾德與酶

諾貝爾化學獎頒發(fā)時，正在做飯的趙惠民打開了諾獎的網頁。“弗朗西斯·阿諾德”，他看著上面的名字，有些不敢相信自己的眼睛。趙惠民是伊利諾伊大學香檳分校首席教授，也是弗朗西斯·阿諾德的學生。他告訴本刊記者，早在2011年，弗朗西斯·阿諾德就獲得了德雷珀獎，這被稱為工程界的“諾貝爾獎”，以表彰她開創(chuàng)了蛋白質定向進化的方法來創(chuàng)建實用的生物系統，并將該技術廣泛應用于科學、醫(yī)學、化工和能源等領域的各類生物技術產業(yè)，如綠色化學和可再生能源等。這使得更多行業(yè)不必再依賴不可再生原料，能實現可持續(xù)發(fā)展。趙惠民說，后來他們也探討過弗朗西斯·阿諾德得諾獎的可能性，得出的結論是“很有可能”，“但能不能發(fā)生，以及什么時候得獎，誰都說不清，杰出的人太多了”。

其實，當弗朗西斯·阿諾德還是一名剛畢業(yè)的機械與航空航天工程師時，她就希望能夠利用新技術造福人類。起初，她參與了太陽能的研究，后來隨著這個行業(yè)前景的轉變，她將研究重點轉向了新興的DNA技術。她希望以一種全新的方式制造人們日常生活所需要的化學材料，而這需要改寫基因編碼。

弗朗西斯·阿諾德摒棄了傳統化學方法生產藥物、塑料和其他化學物質的做法，因為他們往往要用到強效溶劑、重金屬和腐蝕性酸。她決定利用酶——酶是生物體發(fā)生化學反應的重要工具。弗朗西斯·阿諾德想，假如能夠掌握制造酶的方法，就有可能從根本上改變化學界。起初，跟上世紀80年代末的其他化學家一樣，弗朗西斯·阿諾德試圖通過重新搭建酶的結構來賦予它們新的特質，但很快她就發(fā)現這并不可行——酶由20種不同的氨基酸分子構成，單個酶中可能包含數千個氨基酸分子，且發(fā)生關聯的方式多達無限種。即使利用計算機也很難破解和重建其分子結構。弗朗西斯·阿諾德覺得既有的方式在大自然的強大面前有些“不自量力”，她決定從進化中尋找靈感。

趙惠民是在1992年進入弗朗西斯·阿諾德的研究組的。當時，她正試圖改變一種名叫“枯草桿菌蛋白酶”的酶。趙惠民告訴本刊記者，這種酶具有巨大的工業(yè)價值，被廣泛運用于洗滌劑、制革及絲綢工業(yè)中，這也是她選擇它作為實驗對象的一個原因。弗朗西斯·阿諾德讓枯草桿菌蛋白酶在有機溶劑“亞甲基甲硫胺”（DMF）中進行催化化學反應。她先讓這種酶的遺傳編碼發(fā)生隨機變異，再把這些變異基因引入到細菌中，這樣就培育出了數千種枯草桿菌蛋白酶的變種。

接下來要解決的問題是，怎么能夠從這么多的變種中找出那個與有機溶劑進行催化反應最好的那個呢？弗朗西斯·阿諾德利用了枯草桿菌蛋白酶能夠分解酪蛋白的性質。她先是選出了在含有35%亞甲基甲硫胺的溶液中分解酪蛋白效果最好的變種，然后再讓這種蛋白酶基因發(fā)生一輪隨機變異，從而培育出了在亞甲基甲硫胺溶液中效果更好的新變種。通過一輪輪的變異，弗朗西斯·阿諾德最終找到了一種效果勝過原始蛋白酶256倍的變種。她通過這項研究展示了利用概率和定向進化培育新酶的效果。這是人類向著掌握進化邁出的第一步，也是最具決定性的一步。

噬菌體展示技術

諾獎網站的化學獎解讀提到了威勒姆·斯坦莫（Willem P.C.Stemmer），他是荷蘭的一名研究人員，已于2013年去世。解讀提到，他將酶的定向進化引入了一個新維度：在試管中展開基因配對。這使得酶的進化發(fā)生了巨大變化，大大增強了酶的效果。趙惠民說，如果威勒姆·斯坦莫沒有去世，很有可能與弗朗西斯·阿諾德一起分享諾獎。喬治·史密斯和格雷戈里·溫特則利用進化開發(fā)了“噬菌體展示技術”，后者還將其運用在免疫疾病治療以及轉移性癌癥新藥的開發(fā)上。

2018諾貝爾化學獎獲得者喬治·史密斯

上世紀80年代中葉，DNA技術剛剛起步，人類基因組仍是一塊未發(fā)現的大陸。研究人員已經知道，DNA中含有合成蛋白質所需的全部基因，但要確定合成某種特定蛋白質需要的基因并反過來生產蛋白質（這一過程被稱作“克隆”），只能是碰運氣。喬治·史密斯當時想，能否利用進化的手段對噬菌體進行利用。

噬菌體是一種非常簡單的存在，它們只含有很少的遺傳物質。它們繁殖時，會將遺傳物質注入細菌體，這樣，細菌變成了一座工廠，不斷產生噬菌體的遺傳物質復制品和蛋白質，這些物質將被合成新一代的噬菌體。喬治·史密斯的想法是，能否利用進化的力量培養(yǎng)出一種特定的噬菌體，用來搜尋某種已知蛋白質的未知基因。這個想法的實現依賴于抗體的功能，它就像一個“釣鉤”，可以在數十萬的蛋白質中識別特定蛋白質并與之相結合，最終將噬菌體“釣”出來。通過這項實驗，喬治·史密斯奠定了今天我們稱之為“噬菌體展示技術”的基礎，噬菌體也成為聯系蛋白質以及其對應基因的紐帶。

格雷戈里·溫特將這一技術運用到了醫(yī)藥領域。他將噬菌體展示技術用于抗體的定向進化，他建立了一個數據庫，以記錄噬菌體表面抗體的數十億種變化，并在需要時，篩選出可以與不同蛋白質相結合的抗體。上世紀90年代，格雷戈里·溫特創(chuàng)立了一家公司，他們開發(fā)出一種基于“阿達木單抗”（Adalimumab）抗體的新藥。這種抗體能夠中和一種被稱作TNF-α的蛋白質，這種蛋白質可以引發(fā)免疫系統的炎癥。2002年，此藥物被批準用于治療類風濕性關節(jié)炎，后來，它還被應用于不同類型的牛皮癬以及炎癥性腸病的治療?！鞍⑦_木單抗”的成功在制藥行業(yè)引起重視，噬菌體展示技術很快被應用于生產癌癥抗體以及相應的藥物，其中一種藥物能夠促使人體的細胞對腫瘤細胞發(fā)起攻擊，延遲腫瘤細胞的生長，這是腫瘤治療史上一項重要的成就。（文章寫作參考了諾貝爾獎網站的報道）

誰在競爭諾貝爾獎？

化學領域

喬安妮·斯塔布

JoAnne Stubbe，美國

主要貢獻：發(fā)現核糖核苷酸還原酶可通過自由基機制將核糖核苷酸轉化為脫氧核苷酸。這些脫氧核糖核苷酸繼而成為DNA合成和修復的基礎。

出生于1946年的美國化學家喬安妮·斯塔布，是MIT化學系史上首位女性終身教職獲得者。上世紀80年代，斯塔布發(fā)現了核糖核苷酸還原酶如何將核糖核苷酸轉化為脫氧核苷酸。這一發(fā)現還進一步引發(fā)了一系列實際應用，例如抗癌藥物吉西他濱的發(fā)明。斯塔布還是將光譜分析應用于酶催化反應的先驅。她于2009年獲得了美國國家科學獎章。

1971年，斯塔布獲得了加州大學伯克利分校的化學博士學位，隨后她到加州大學洛杉磯分校做博士后，主要工作是從色氨酸合成LSD。1972年她決定走向黑板，“我的父母都是老師，所以我認為這就是我想做的事情”。她接受了威廉姆斯學院的教學職位，教了三年書。但不久，她意識到自己最喜歡的還是做研究，于是她進入布蘭迪斯大學做第二次做博士后，在這里她學習了在職業(yè)生涯后期將取得巨大成功的一項——生產基于機制的酶抑制劑的藝術和科學。直到1987年斯塔布成為麻省理工學院化學系的教授，她當了12年助理教授，她在采訪中笑著說，“這些日子會給大多數年輕人帶來精神崩潰”。

據報道，斯塔布在她的辦公室里“養(yǎng)”了一張床，因為她在實驗中全天候工作。

喬治·M.謝爾德里克

George M. Sheldrick，德國

主要貢獻：通過引入和維護計算機程序SHELX系統，在結構晶體學方面產生了巨大影響。

謝爾德里克于1942年出生于英國，目前為德國哥廷根大學工作，主要研究方向為分子結構測定。作為該領域最具影響力的科學家之一，截至目前，謝爾德里克的論文的被引用總數已達31萬次。他帶頭研發(fā)的SHELX系統是小分子結構精華中應用最廣泛的軟件，并在大分子結構相位獲取等場景有著重要應用。（整理：王雯清）

雷曉光：諾獎的價值觀

一年一度，諾貝爾獎的頒布成為全球關注的一大盛事。每年，在瑞典斯德哥爾摩金色的市政大廳，大家盛裝出席，期待著一個個信封的打開，諾獎謎底最終揭曉。

這個象征著人類科學研究領域的最高獎項，根據瑞典化學家阿爾弗雷德·貝恩哈德·諾貝爾的遺囑所設立。作為近代炸藥的發(fā)明者，諾貝爾獲得了巨大財富，富有理想主義和人文情懷的他，在辭世之際立下遺囑：“請將我的財產變做基金，每年用這個基金的利息作為獎金，獎勵那些在前一年度為人類做出好的貢獻的人。”

于是每一年，人們都在期盼著，在各個科學領域，會誕生怎樣杰出的人物，如何改變人類社會的走向。

為什么諾貝爾化學獎經常頒給很多看似和化學不太相關的領域？

首先化學作為中心科學，它本身就和很多其他自然科學，比如物理、生命科學或是醫(yī)學有廣泛的交叉。所以，看似化學獎和化學沒有直接關系，但如果更深層次地挖掘，其實有很多相關性。而且相對來講，化學實際上和我們的日常生活息息相關。所以很多關于我們生活的重大科學發(fā)現，都放在化學獎里邊。特別是這幾年，化學獎頒給了很多和生命科學相關的領域。

比如今年的化學獎，其中關于酶的定向進化實際上是化學領域比較有前瞻性的工作，也比較具有實用性。此外，通過噬菌體展示技術來篩選抗體對人類社會有巨大的貢獻，因為現在很多抗體類的藥物，例如抗腫瘤抗體藥物都是通過噬菌體展示技術來發(fā)現的。

諾貝爾獎的評選標準是什么，帶給我們哪些啟示？

首先是原創(chuàng)性的科學發(fā)現，其次得是對人類生活產生重大的影響，能夠真正改變世界的科學工作。諾獎對我們的一個啟迪是，應該鼓勵那種探索性、原創(chuàng)性的科學研究，這也是現在諾貝爾獎的一個趨勢，真正做出一些與眾不同的、引領性的工作。