朱舒兵，鄧 莉，唐曉紅

（重慶市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，重慶 401120）

參芎葡萄糖注射液是由丹參素及鹽酸川芎嗪組成的注射液，為中西藥復(fù)方制劑，目前按照化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)進行管理，臨床常用于治療閉塞性腦血管疾病及其他缺血性血管疾病［1］。自上市以來，其不良反應(yīng)以過敏反應(yīng)最常見，也有循環(huán)系統(tǒng)反應(yīng)和呼吸系統(tǒng)反應(yīng)，主要表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、胸悶、心悸、呼吸急促、喉頭水腫等，主要發(fā)生于用藥30 min內(nèi)（61．00%），最遲發(fā)生于連續(xù)用藥2周后，經(jīng)停藥及對癥治療，均好轉(zhuǎn)或痊愈［2-9］。但其用藥人群特征、不良反應(yīng)發(fā)生率及影響因素等，目前尚無大樣本的系統(tǒng)性研究報道，故本研究中對參芎葡萄糖注射液上市后的安全性進行了再評價。

1 資料與方法

1．1 資料來源

選取2015年1月1日至2016年1月31日重慶市4家使用參芎葡萄糖注射液（貴州景峰注射劑有限公司生產(chǎn)）的醫(yī)院（2家三級甲等醫(yī)院，1家二級醫(yī)院和1家中醫(yī)院）的住院患者，回顧性分析患者一般資料、藥品應(yīng)用情況和不良反應(yīng)發(fā)生情況。本方案于2014年10月經(jīng)重慶市第九人民醫(yī)院藥事管理與藥物治療學(xué)委員會、醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會論證通過，不需與患者簽署知情同意書。

1．2 方法

采用嵌入式病例對照研究方法，在不干涉醫(yī)生用藥的情況下，對應(yīng)用貴州景峰注射劑有限公司生產(chǎn)的參芎葡萄糖注射液的住院患者進行分析。所有患者填寫《參芎葡萄糖注射液上市后安全性再評價篩選卡》，內(nèi)容包括醫(yī)院基本信息、患者基本信息、參芎葡萄糖注射液用藥情況、合并用藥情況及觀察結(jié)果。按照符合適應(yīng)證、不良反應(yīng)、與觀察藥品有關(guān)的原則，發(fā)生藥品不良反應(yīng)／不良事件的患者填寫《參芎葡萄糖注射液上市后安全性再評價病例組》，內(nèi)容包括患者基本信息、參芎葡萄糖注射液使用情況、合并用藥及治療措施、不良反應(yīng)／不良事件出現(xiàn)情況、不良反應(yīng)／不良事件評價、實驗室檢查及生命體征等。按照同期（±7 d）使用、原發(fā)疾病相同、未出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)／不良事件、病例組比對照組為1∶4，填寫《參芎葡萄糖注射液上市后安全性再評價對照組》，內(nèi)容含患者基本信息、參芎葡萄糖注射液使用情況、合并用藥及治療措施、實驗室檢查及生命體征等。

監(jiān)測周期為開始用藥密切觀察30 min，30 min后由醫(yī)護人員定期檢查或由患者主動匯報，患者出院后電話回訪至用藥后7 d停止，但7 d后仍接受患者主動匯報。

1．3 核查與驗收

為保證調(diào)查數(shù)據(jù)的完整性和準(zhǔn)確性，所有調(diào)查表均進行核查（包括自核及他核）和驗收。質(zhì)量控制人員對調(diào)查內(nèi)容進行全面檢查，如缺、漏、誤、字跡模糊不清、邏輯或分析錯誤等，發(fā)現(xiàn)錯誤、缺漏等應(yīng)及時更正和補填，如有疑問可進行討論、核實。每份調(diào)查表按照醫(yī)院編碼、住院號、第幾次住院等分門別類進行編碼、錄入、存放，以保證每份調(diào)查表都能找到住院病歷的原型。

2 結(jié)果

2．1 總體情況

共收回篩選卡4 075份，剔除37份重復(fù)篩選卡，合格4 038份（99．09%）。其中重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院（三級甲等）合格篩選卡為1 928份，占47．75%；重慶市第九人民醫(yī)院（三級甲等）合格篩選卡為938份，占23．23%；重慶九龍坡區(qū)第二人民醫(yī)院（二級醫(yī)院）合格篩選卡為699份，占17．31%；重慶市云陽縣中醫(yī)院（二級醫(yī)院）合格篩選卡為473份，占11．71%；對276份報告（核查率為276／4 038＝6．84%）進行真實性核查，核查合格率為100．00%。收回《參芎葡萄糖注射液上市后安全性再評價病例組》篩選卡7份，《參芎葡萄糖注射液上市后安全性再評價對照組》篩選卡28份，合格35份，合格率為100．00%。

2．2 患者一般情況

基礎(chǔ)疾?。河盟幦巳旱幕A(chǔ)疾病涉及系統(tǒng)以循環(huán)系統(tǒng)最多，詳見表1。使用參芎葡萄糖注射液患者所在科室以骨科為主（累積占34．10%），其次為內(nèi)科、腫瘤科、老年科等其他科室（占65．90%）。

表1 參芎葡萄糖注射液用藥人群排名前10的基礎(chǔ)疾病

患者性別與年齡：4 038例合格病例中，患者男女比例為 1．34∶1（2312 ／1726）；平均年齡 51 歲，最小 2 歲，最大101歲，主要年齡段為45歲以上，累計達82．34%。詳見表2。

既往過敏史：結(jié)果見表3。

2．3 用藥情況

結(jié)果見表4和表5?；颊呃鄯e用藥天數(shù)1～68 d，平均8d；均為靜脈滴注給藥，給藥速率以21～40滴／分為主。

表2 參芎葡萄糖注射液使用人群年齡分布

表3 參芎葡萄糖注射液使用人群過敏史情況

表4 參芎葡萄糖注射液給藥速率

2．4 合并用藥與混用藥

合并用藥以中成藥、抗微生物藥、消化系統(tǒng)藥、心血管系統(tǒng)藥和神經(jīng)系統(tǒng)藥為主，詳見表6。1 793例合并使用了1種藥品，1 676例合并使用了2種藥品，83例合并使用了3種及以上藥品。共有3例將參芎葡萄糖注射液與其他藥物同瓶混滴，全部為胰島素注射液。

2．5 不良反應(yīng)／不良事件發(fā)生情況

共發(fā)生不良反應(yīng)／不良事件7例，總發(fā)生率為1．73‰，按Poisson分布估計本項調(diào)查不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)的95%CI為 4．32～16．56 例。不良反應(yīng)分別為皮疹、瘙癢2例，皮疹、瘙癢、惡心、嘔吐1例，惡心、嘔吐1例，惡心、心悸1例，心悸1例，靜脈炎1例。不良反應(yīng)／不良事件狀態(tài)嚴重程度均為“一般”，其中1例報告類型為“新的一般”（靜脈炎）。出現(xiàn)不良反應(yīng)／不良事件的時間均為用藥后1～5 d內(nèi)，批號無聚集性，均在2 d內(nèi)好轉(zhuǎn)或痊愈，治療以停藥、對癥治療為主，預(yù)后均為好轉(zhuǎn)或痊愈，不良反應(yīng)／不良事件對基礎(chǔ)疾病無影響。不良反應(yīng)／不良事件關(guān)聯(lián)性評價5例為“很可能”，2例為“可能”。

表6 參芎葡萄糖注射液合并用藥頻數(shù)前20位藥品

發(fā)生不良反應(yīng)／不良事件的7例患者，基礎(chǔ)疾病分別為膝關(guān)節(jié)外傷、骨折、腦供血不足、急性胰腺炎、高血壓合并冠心病各1例，腰椎管狹窄癥2例；均有合并用藥，主要為注射用七葉皂苷鈉、注射用血栓通、注射用頭孢呋辛鈉、注射用血塞通、天麻素注射液。

3 討論

3．1 不良反應(yīng)發(fā)生率

本研究共觀察到7例藥品不良反應(yīng)／不良事件。根據(jù)藥品不良反應(yīng)發(fā)生率分類標(biāo)準(zhǔn)（十分常見為≥1／10，常見為≥1／100～＜1／10，偶見為≥1／1000～＜1／100，罕見為≥1／10 000～＜1／1 000，十分罕見為 ＜1／10 000），本研究中不良反應(yīng)／不良事件發(fā)生率為“偶見”。本研究中未發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)／不良事件，可能與選取的監(jiān)測醫(yī)院及樣本量有關(guān)。本次選擇的二級以上醫(yī)院，其醫(yī)療水平和規(guī)范化用藥水平均較高，對嚴重不良反應(yīng)／不良事件的預(yù)防和處理均較有經(jīng)驗，4 000多例的樣本量難以發(fā)現(xiàn)較嚴重的不良反應(yīng)／不良事件。而不良反應(yīng)／不良事件出現(xiàn)的概率可能會隨著人群地域分布、種群、生活環(huán)境、習(xí)慣、季節(jié)的不同而不同，另外，本項調(diào)查僅限于重慶市部分地區(qū)，對于實際應(yīng)用人群已遍及全國的藥品來說還尚顯不足。

表5 參芎葡萄糖注射液用藥頻率及用量

3．2 用藥情況

參芎葡萄糖注射液說明書的適應(yīng)證為閉塞性腦血管疾病及其他缺血性血管疾病。缺血性血管疾病隨著發(fā)生部位的不同，會導(dǎo)致缺血組織器官的損傷，在腦血管系統(tǒng)會導(dǎo)致閉塞性腦血管疾病，在心血管系統(tǒng)會導(dǎo)致急性冠脈綜合征、無癥狀心肌缺血、穩(wěn)定性心絞痛、肺源性心臟病、心力衰竭等。參芎葡萄糖注射液具有改善冠狀動脈供血，降低心肌耗氧量、有效保護血管內(nèi)皮、改善微循環(huán)等作用，可有效緩解心肌缺血狀態(tài)［10］。在腎臟，會導(dǎo)致腎功能受損，進而發(fā)展為腎病綜合征、腎功能衰竭。參芎葡萄糖注射液同時可使血管內(nèi)皮細胞中前列環(huán)素（PGI2）生成增多，增加腎臟血流量，有效清除機體的氧自由基，改善腎臟供血，抑制脂質(zhì)過氧化，穩(wěn)定細胞膜，防止血栓形成；減輕腎小球高內(nèi)壓、高濾過，抗腎纖維化，延緩腎小球硬化進展，調(diào)節(jié)各種血管活性物質(zhì)的釋放，對抗交感神經(jīng)的縮血管活性，減輕血管痙攣，延緩腎的病理損傷進展［11］。在骨折、損傷處，會導(dǎo)致血管損傷后的血運不暢帶來的繼發(fā)性損傷。參芎葡萄糖注射液可促進毛細血管向骨折斷端長入，恢復(fù)骨折端血運，臨床用于骨不連和骨折延遲愈合的治療［12］。本研究中還發(fā)現(xiàn)臨床將該藥大量用于惡性腫瘤等疾病，其中有19例患者為孕婦，屬于說明書范圍以外用藥，參芎葡萄糖注射液說明書推薦最大日劑量應(yīng)為200 mL，臨床使用過程中最大日劑量有達400 mL（5例）的情況。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，參芎葡萄糖注射液臨床合并使用其他藥物較普遍，特別是合并同類藥物較常見，觀察到的7例藥品不良反應(yīng)／不良事件，也均合并使用了1種以上藥物。建議臨床嚴格按照適應(yīng)證、在推薦使用劑量范圍內(nèi)用藥，對兒童用藥嚴格把關(guān)，同時嚴格控制合并用藥種類和數(shù)量，避免同類藥品重復(fù)使用。

綜上所述，參芎葡萄糖注射液在臨床使用過程中相對安全，不良反應(yīng)發(fā)生率較低，應(yīng)特別關(guān)注女性和有過敏史人群的用藥。但由于樣本量較小，不能有效說明不良反應(yīng)與藥物劑量、人群特征、合并用藥之間的關(guān)系，仍需進一步研究。