陳昆山， 張 靖， 申 剛， 周少毅， 李海波， 牛傳強(qiáng)， 譚小云， 蔣貽洲

淋巴管靜脈畸形（lymphatic and venous malformation，LVM）屬先天性混合型脈管畸形，以往稱為海綿狀淋巴血管瘤，1995年國(guó)際脈管性疾病研究學(xué)會(huì)將其稱為L(zhǎng)VM［1］。LVM好發(fā)于頭頸頜面部，多集中于舌體、唇部、頰、口底等部位黏膜和黏膜下層。外科手術(shù)切除是既往常規(guī)治療方法，對(duì)病灶較小者可一次性切除，病變廣泛要分次手術(shù)。但由于病變邊界不清，與正常組織結(jié)構(gòu)界限難辨，手術(shù)難度大，術(shù)后復(fù)發(fā)率高［2］，尤其以舌體、口底病灶為甚。本研究回顧性分析采用平陽(yáng)霉素白蛋白泡沫硬化治療LVM患兒臨床資料（包括完整隨訪資料），評(píng)價(jià)其臨床效果?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

2013年9月至2016年12月共入院確診LVM患兒16例，既往均未接受任何治療。其中男9例，女7例；年齡6個(gè)月至 5歲5個(gè)月，平均（2.3±1.8）歲；腫物出生時(shí)即伴隨4例，出現(xiàn)于兒童期各階段12例；腫物位于頭頸頜面部11例（8例位于舌體、口底，其中5例腫物因呼吸道感染快速增大，形成巨舌癥，伴流涎及舌體脹痛，就診時(shí)吞咽、構(gòu)音功能受限，并發(fā)Ⅰ度呼吸困難），位于軀干及四肢5例。腫物生長(zhǎng)緩慢，多數(shù)患兒無(wú)特殊臨床癥狀。治療前所有患兒均根據(jù)病史、癥狀及臨床檢查，輔以彩色超聲和MR檢查診斷為L(zhǎng)VM。彩色超聲顯示病灶呈大量蜂窩狀無(wú)回聲區(qū)，彩色多普勒血流顯像（CDFI）示點(diǎn)狀血流信號(hào)。MR顯示病灶血供情況、范圍與鄰近組織關(guān)系，T1加權(quán)成像上病灶主要為等、低信號(hào)，部分可呈稍高信號(hào)，T2加權(quán)成像上主要為高信號(hào)，增強(qiáng)掃描表現(xiàn)為輕中度強(qiáng)化12例，無(wú)強(qiáng)化4例。

1.2 硬化治療方法

本組患兒入院后均接受常規(guī)檢查，結(jié)果無(wú)明顯異?？捎栌不委煛２扇§o脈-吸入復(fù)合全身麻醉，彩色超聲導(dǎo)引下4.5/6號(hào)頭皮針經(jīng)皮穿刺腫物，穿刺成功后可用注射器回抽（部分患兒可回抽少量淡黃色淋巴液或血性液體），經(jīng)皮造影確定病灶范圍和回流靜脈情況；彩色超聲或DSA導(dǎo)引下經(jīng)皮注射平陽(yáng)霉素白蛋白泡沫硬化劑（按體表面積8～10 mg平陽(yáng)霉素/m2計(jì)算劑量，最多不超過(guò)16 mg），DSA導(dǎo)引時(shí)應(yīng)在路圖監(jiān)視下進(jìn)行。對(duì)較大病灶，采取多點(diǎn)多角度注射。硬化治療后4周復(fù)查評(píng)估，如未達(dá)到治愈標(biāo)準(zhǔn)繼續(xù)硬化治療，4周后再次評(píng)估療效。

1.3 泡沫硬化劑制備

采用Tessari技術(shù)制備平陽(yáng)霉素白蛋白泡沫［3-4］：取5 mL、10 mL一次性螺口注射器各1支，5 mL注射器內(nèi)抽取0.9%氯化鈉溶液2.5 mL溶解平陽(yáng)霉素16 mg（哈爾濱萊博通藥業(yè)公司，8 mg/瓶），待完全溶解后再抽取20%人血白蛋白2.5 mL（10 g︰50 mL，西班牙Instituto Grifols SA公司）；10 mL注射器內(nèi)抽取百級(jí)層流手術(shù)室手術(shù)區(qū)內(nèi)空氣10 mL；三通開(kāi)關(guān)連接2支注射器呈90°，快速來(lái)回推送2支注射器共20次，以通過(guò)湍流產(chǎn)生泡沫。

1.4 療效評(píng)價(jià)

治療后觀察患兒精神、食欲等一般情況，注意有無(wú)發(fā)熱、局部腫脹及疼痛等全身與局部反應(yīng)，注意藥物過(guò)敏、肺纖維化等嚴(yán)重不良反應(yīng)。療效判斷標(biāo)準(zhǔn)［5］：①治愈——臨床癥狀消除，瘤體基本消失，影像學(xué)檢查未見(jiàn)瘤體或僅有少量殘余硬化病灶，隨訪無(wú)復(fù)發(fā)；②有效——瘤體縮小＞50%，影像學(xué)檢查仍有少量囊性病灶殘余，臨床癥狀減輕，但需進(jìn)一步治療；③無(wú)效——影像學(xué)檢查治療前后病灶無(wú)明顯縮小，臨床癥狀無(wú)減輕或加重。

2 結(jié)果

本組患兒共接受硬化治療49次，2～5次/例，平均（3.1±1.1）次/例；平陽(yáng)霉素用量 4～9 mg/次，平均（5.8±1.6） mg/次。 隨訪 9～36 個(gè)月，13 例臨床癥狀消除，瘤體基本消失，影像學(xué)檢查未見(jiàn)瘤體或僅有少量殘余硬化病灶，隨訪無(wú)復(fù)發(fā)，達(dá)到治愈標(biāo)準(zhǔn)（圖1）；3例瘤體縮小＞50%，影像學(xué)檢查仍有少量囊性病灶殘余，達(dá)好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)，建議繼續(xù)隨訪?？傊斡?1.3%，有效率達(dá)100%。

49例次治療中3例次治療后出現(xiàn)一過(guò)性惡心、嘔吐等胃腸道不適，6～8 h后自行緩解，無(wú)需處理；4例次出現(xiàn)一過(guò)性低熱；6例次局部腫脹5～10 d，經(jīng)對(duì)癥治療均緩解。本組患兒均無(wú)繼發(fā)感染、藥物過(guò)敏、肺纖維化等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

圖1 LVM患兒平陽(yáng)霉素白蛋白泡沫硬化治療過(guò)程影像

3 討論

LVM屬先天性脈管畸形，由胚胎血管叢發(fā)育異常所致，與異常細(xì)胞增生無(wú)關(guān)，故其內(nèi)皮細(xì)胞與正常內(nèi)皮細(xì)胞相同，沒(méi)有增殖傾向。脈管畸形可包含單一淋巴管、毛細(xì)血管或靜脈成分，如淋巴管畸形、靜脈畸形等，也可由上述成分聯(lián)合發(fā)生，如Sturger-Weber綜合征、Parkes-Weber綜合征及LVM等。脈管畸形在出生時(shí)即已存在，不會(huì)自然消退［6］，如果不治療，病變會(huì)逐漸加重。LVM為混合型脈管畸形，大部分生長(zhǎng)緩慢，少數(shù)可快速增長(zhǎng)，多見(jiàn)于青春期或妊娠期，或繼發(fā)于感染、創(chuàng)傷、血流動(dòng)力學(xué)改變?nèi)缪ㄐ纬傻?。LVM主要累及軟組織，好發(fā)于頭頸頜面部，主要集中于舌體、唇、頰、口底及頸等部位，病灶在黏膜層及黏膜下層形成大量微囊及海綿狀結(jié)構(gòu)，為襯有扁平內(nèi)皮細(xì)胞的淋巴管與靜脈擴(kuò)張而成，囊內(nèi)可包含淋巴液及血液成分。臨床表現(xiàn)為出生時(shí)或兒童期各階段出現(xiàn)腫物，多無(wú)臨床癥狀，腫物質(zhì)軟，邊界不清，活動(dòng)欠佳，腫物皮溫正常。LVM多需影像學(xué)輔助診斷，診斷不明確者則予活檢。舌體部位病變可因上呼吸道感染導(dǎo)致病灶迅速?gòu)浡栽龃?，舌根部及舌體明顯腫脹形成巨舌癥，舌體突出口腔外，口唇不能閉合伴有流涎，舌體質(zhì)地僵硬，舌體運(yùn)動(dòng)受限，患兒吞咽、構(gòu)音功能受限，嚴(yán)重時(shí)可引起氣道梗阻并影響呼吸。

手術(shù)切除是既往LVM主要治療方法，主要包括病灶切除、滋養(yǎng)血管結(jié)扎等，但病灶常與重要結(jié)構(gòu)相鄰及沿筋膜間隙生長(zhǎng)難以完整切除，手術(shù)難度高并易引起各種并發(fā)癥和術(shù)后復(fù)發(fā)［7］，僅少數(shù)患兒病灶能治愈性切除；切除時(shí)可伴大量出血，對(duì)患兒損傷較大，術(shù)后瘢痕增生可影響患兒容貌。因此，目前手術(shù)切除多應(yīng)用于局限病灶。

根據(jù)臨床和影像學(xué)表現(xiàn)，脈管畸形可分為高流量型與低流量型。近年來(lái)采用經(jīng)皮硬化療法治療低流量型脈管畸形，如淋巴管畸形、靜脈畸形取得了顯著效果，并逐漸得到臨床認(rèn)可。經(jīng)皮硬化療法主要通過(guò)影像導(dǎo)引經(jīng)皮穿刺病灶后注射硬化劑，以破壞囊腔內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)病灶局部成纖維細(xì)胞和膠原纖維增殖，使病灶發(fā)生纖維化并逐漸縮小。LVM屬于低流量型脈管畸形，適合經(jīng)皮硬化治療。因此，對(duì)LVM確診患兒，如不考慮伴發(fā)動(dòng)脈畸形情況，可不必作動(dòng)脈造影。

硬化劑種類與類型選擇對(duì)硬化治療效果起決定性作用。LVM包含淋巴管畸形、靜脈畸形兩種畸形脈管成分，硬化劑選擇應(yīng)兼顧兩種畸形成分，并要求安全有效。由于LVM為大量微囊及海綿狀結(jié)構(gòu)，治療關(guān)鍵是使硬化藥物與病變囊壁及異常擴(kuò)張脈管盡可能多地接觸，并發(fā)揮最大硬化作用。泡沫硬化劑具有可壓縮性和較高滲透性特點(diǎn)，比液體硬化劑更易擴(kuò)散并進(jìn)入異常脈管，能提高療效。目前常用硬化劑主要有無(wú)水乙醇、聚桂醇及平陽(yáng)霉素等。無(wú)水乙醇屬于液體硬化劑，對(duì)LVM微囊型病灶難以彌散，硬化作用過(guò)于強(qiáng)烈、集中，會(huì)造成潰爛、神經(jīng)損傷等嚴(yán)重并發(fā)癥，故本組未采用無(wú)水乙醇硬化劑。聚桂醇泡沫硬化劑治療頭頸部大囊性淋巴管畸形效果顯著［8］，但其泡沫穩(wěn)定性較差，制備后液化較快，故對(duì)微囊型病灶作用有限。文獻(xiàn)報(bào)道平陽(yáng)霉素硬化治療各類型淋巴管畸形及PuigⅠ、Ⅱ型低流量靜脈畸形均收到顯著效果［9-12］。本組患兒均選擇平陽(yáng)霉素作為硬化劑。平陽(yáng)霉素是平陽(yáng)鏈球菌中提取的抗腫瘤藥物，注射后可引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷并產(chǎn)生炎性反應(yīng)，使管壁不同程度增厚和管腔閉塞。平陽(yáng)霉素溶液中需加入其它物質(zhì)以使其表面張力增加，否則與氣體混合無(wú)法產(chǎn)生泡沫。白蛋白是一種較佳選擇，其蛋白質(zhì)分子鏈長(zhǎng)，溶解于平陽(yáng)霉素溶液后會(huì)使其產(chǎn)生較大表面張力，易于產(chǎn)生泡沫且泡沫性質(zhì)穩(wěn)定，配制后長(zhǎng)時(shí)間置于室溫下仍能保持泡沫性狀，其穩(wěn)定性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于聚桂醇泡沫，能持久作用于病灶。目前平陽(yáng)霉素已停產(chǎn)，可選擇化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的博萊霉素替代。

LVM病灶范圍常較廣泛，應(yīng)采取多點(diǎn)、多部位硬化治療。硬化劑治療時(shí)應(yīng)注意治療終點(diǎn)，不能盲目追求病灶完全根治，治療目的是改善臨床癥狀，控制病灶發(fā)展，盡可能縮小病灶體積，恢復(fù)其外觀與功能。應(yīng)在彩色超聲或DSA導(dǎo)引下注射硬化劑，確保硬化劑進(jìn)入病灶，進(jìn)一步提高療效。

本研究結(jié)論認(rèn)為，平陽(yáng)霉素白蛋白泡沫硬化治療兒童LVM效果顯著，是一種安全有效、創(chuàng)傷小的治療方法，值得臨床推廣應(yīng)用。