李紅姣

【摘 要】新生兒具有免疫功能低下，腸道功能不成熟，腸道菌少等特點，益生菌作為有益于宿主健康的微生物，具有調(diào)整腸道菌群，促進胃腸功能和免疫調(diào)節(jié)作用，益生菌在新生兒的臨床應(yīng)用日益廣泛。現(xiàn)就益生菌在新生兒黃疸、壞死性小腸結(jié)腸炎、喂養(yǎng)不耐受、腹瀉的防治、過敏性疾病的防治、晚發(fā)性敗血癥及真菌感染的預(yù)防等臨床應(yīng)用和研究進展作一綜述，以能更好地了解和合理應(yīng)用益生菌。

【關(guān)鍵詞】益生菌；新生兒；臨床應(yīng)用

【中圖分類號】R151 【文獻標(biāo)志碼】A 【文章編號】1005-0019（2018）10-289-01

近年來隨著新生兒科的發(fā)展突飛猛進，人們對腸道微生物與人類健康的深入研究，益生菌在新生兒科領(lǐng)域的臨床應(yīng)用日益廣泛。新生兒由于自身發(fā)育的原因，具有免疫功能低下，腸道功能不成熟，腸道菌少等特點，更適宜于益生菌的應(yīng)用。國內(nèi)外學(xué)者對益生菌在新生兒的臨床應(yīng)用進行了深入的研究，現(xiàn)就此作一綜述。

1 益生菌的定義及種類

益生菌是指給予一定數(shù)量的，能夠?qū)λ拗鞯慕】诞a(chǎn)生有益作用的活的微生物。目前國內(nèi)使用的益生菌制劑有20余種，主要有雙歧桿菌、乳桿菌、酪酸桿菌、布拉酵母菌、腸球菌、地衣芽孢桿菌和蠟樣芽孢桿菌等[1]。

2 新生兒消化道特點

新生兒具有免疫功能低下，腸道功能不成熟、腸道菌種和數(shù)量少等特點。新生兒腸管較長，腸粘膜細(xì)嫩，血管絨毛豐富吸收力好，通透性高，利于吸收母乳中的免疫球蛋白，但對其它蛋白分子（牛乳、大豆蛋白）產(chǎn)生過敏反應(yīng)。新生兒剛出生時腸腔無菌，出生后從母體陰道及環(huán)境中獲得微生物，隨出生時間的推移而出現(xiàn)腸道菌群的轉(zhuǎn)化，以維持消化道穩(wěn)態(tài)。因抗生素治療、配方奶或母乳強化劑的應(yīng)用，住院環(huán)境和剖宮產(chǎn)均抑制雙歧桿菌和擬桿菌生長[2]。正常消化道微生物的改變可使致病菌定植各細(xì)菌移位，出現(xiàn)消化道的損傷，并抑制正常菌群及其代謝產(chǎn)物激活免疫細(xì)胞、抑制免疫反應(yīng)。

3 益生菌的應(yīng)用

3.1 新生兒黃疸 新生兒黃疸主要與膽紅素生成增多，肝細(xì)胞攝入和結(jié)合，排泄膽紅素不足，膽紅素腸肝循環(huán)增加等有關(guān)。臨床上無論使用細(xì)菌類或真菌類益生菌制劑均能增加腸道內(nèi)正常菌群數(shù)量，減少有害菌，膽紅素被增加的正常菌群還原成糞、尿膽原隨糞便排出體外，有益于黃疸的消退[3]。腸道內(nèi)正常菌群還能分解發(fā)酵為有機酸，降低腸道PH值，降低β-GD活性，促進胃腸蠕動，利于排便，減少膽紅素的腸肝循環(huán)。益生菌能有助于預(yù)防腸道菌群紊亂及細(xì)菌和內(nèi)毒素移位，修復(fù)腸粘膜屏障，促進膽汁排泄等作用[4]。因此益生菌對晚期新生兒的肝膽疾病引發(fā)的黃疸亦具有治療作用。光療是新生兒結(jié)合膽紅素血癥最安全有效的治療方法，輔以益生菌，通過上述作用機制能減少或縮短光療時間。

3.2 新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎 新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）是新生兒常見死亡原因之一，主要發(fā)病因素有早產(chǎn)、感染、缺氧缺血、喂養(yǎng)不當(dāng)、損傷、免疫因素等[8] 。主要通過影響腸粘膜局部缺血，腸蠕動減弱，食物積聚腸腔，影響腸道功能并導(dǎo)致細(xì)菌繁殖。大量研究顯示益生菌有益于NEC的預(yù)防治療，可降低早產(chǎn)兒NEC的發(fā)生率、病死率及NEC的嚴(yán)重程度，針對NEC患兒，益生菌可縮短其病程及腹脹時間[5][6][7]。益生菌的作用機制與抑制致病菌定植、維持腸道粘膜完整性，直接抗菌效應(yīng)及免疫調(diào)節(jié)功能均有關(guān)。益生菌除能增加抗菌物質(zhì)的生成外，還可起到增加胃腸道上皮屏障完整性、餐后腸細(xì)膜的血流的作用。益生菌通過直接或間接調(diào)節(jié)方式影響多種免疫細(xì)胞的功能，起到免疫調(diào)節(jié)和控制炎癥進展的作用，這些作用主要與調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞、樹突狀的細(xì)胞（DC）有關(guān)[9]。

3.3 喂養(yǎng)不耐受 新生兒喂養(yǎng)不耐受主要表現(xiàn)為反復(fù)嘔吐、胃潴留、腹脹等。早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受發(fā)生率比足月兒高，與早產(chǎn)兒胃腸消化吸收功能不成熟、吸吮吞咽能力差，生后腸道菌群未能正常建立有關(guān)。喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生將延長腸外營養(yǎng)時間，增加感染、膽汁於積、肝臟損害等并發(fā)癥?？诜嫔稍黾幽c道內(nèi)正常細(xì)菌數(shù)量，促進正常菌群的建立，可刺激胃動素和胃泌素分泌增加而促進胃腸蠕動，減少喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生。Rojas等[10]，通過研究表明益生菌可縮短達到全腸內(nèi)營養(yǎng)時間，降低喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生率。喂養(yǎng)不耐受的改善又可促進腸道內(nèi)菌群的建立，有利于腸道內(nèi)營養(yǎng)的吸收，促進新生兒早期生長發(fā)育。DiBar to Lomeo等[11]提出益生菌調(diào)節(jié)早產(chǎn)兒消化道微生物組成，誘導(dǎo)微生物-腸-腦軸的信號通路的改變而促進大腦發(fā)育，大腦可反之釋放影響免疫功能的神經(jīng)遞質(zhì)，降低皮質(zhì)醇水平，調(diào)節(jié)消化道運動及通透性，影響消化道發(fā)育。

3.4 新生兒腹瀉的防治 腹瀉病應(yīng)用益生菌在臨床工作中已成為常規(guī)治療。臨床研究結(jié)論基本一致：特定的益生菌能夠減輕腹瀉嚴(yán)重程度，縮短病程，降低并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險[12]。新生兒由于消化系統(tǒng)發(fā)育不成熟，抗體抵抗力差，腸道正常菌群未完全建立，易出現(xiàn)腹瀉病。隨著廣譜抗生素的廣泛應(yīng)用，新生兒抗生素相關(guān)性腹瀉日益增多，長期使用抗生素會對腸道菌群的穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響。有研究認(rèn)為新生兒在應(yīng)用抗生素治療疾病的同時使用益生菌可以預(yù)防抗生素相關(guān)性腹瀉，安全性較好。但仍需更多的臨床試驗加以驗證。

3.5 過敏性疾病的防治 益生菌通過影響免疫細(xì)胞起到免疫調(diào)節(jié)和控制炎癥進展的作用，從而降低變態(tài)反應(yīng)性疾病的發(fā)生率，減輕癥狀起到防治作用。益生菌激活巨噬細(xì)胞，提高分泌型SIgA的水平，促進T細(xì)胞，巨噬細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子增加抗炎介質(zhì)的產(chǎn)生，降低促炎介質(zhì)的產(chǎn)生[13]。益生菌在防治濕癥、過敏性紅斑、牛奶過敏等疾病中得以應(yīng)用。

3.6 晚發(fā)型敗血癥的預(yù)防 早產(chǎn)兒消化道發(fā)育不成熟且微生物定值異常導(dǎo)致消化道損傷，免疫力低下，易出現(xiàn)病菌定植至全身播散而引發(fā)晚發(fā)型敗血癥。許多研究發(fā)現(xiàn)益生菌明顯降低早產(chǎn)兒晚發(fā)型敗血癥的發(fā)生率。但目前也有少量研究發(fā)現(xiàn)益生菌對預(yù)防早產(chǎn)兒晚發(fā)型敗血癥無效。Jacobs等[14]將早產(chǎn)兒（胎齡<32周，體重<1500g）隨機分為益生菌組（548例），從生后>2h內(nèi)至出院或糾正胎齡至足月給予益生菌，對照組551例未給予益生菌。結(jié)果發(fā)現(xiàn)益生菌組明顯降低胎齡>28周早產(chǎn)兒晚發(fā)型敗血癥的發(fā)生率（5.5%vs10.8%），對胎齡<28周早產(chǎn)兒卻未見明顯影響（24.7%v23.4%）。益生菌在早產(chǎn)兒晚發(fā)型敗血癥的預(yù)防上值得進一步研究實踐。

3.7 真菌感染的預(yù)防 早產(chǎn)兒抵抗力低，容易出現(xiàn)消化道真菌感染定植，故臨床上有預(yù)防性使用全身抗真菌藥物，但因抗真菌藥物的副作用大，未能得到廣泛應(yīng)用，而益生菌的預(yù)防使用相對更安全有效。Roy等[15]通過112例極低出生體重兒對比，益生菌組糞便真菌定植量明顯減少，晚發(fā)型敗血癥發(fā)生率降低，白色念珠菌和光滑念珠菌感染發(fā)生率降低，住院時間及達到全胃腸喂養(yǎng)時間亦縮短。也有研究分析表明，益生菌不能降低侵襲性真菌感染的風(fēng)險。由于相關(guān)報道少，尚無充分證據(jù)表明益生菌可預(yù)防侵襲性真菌感染。

4 益生菌的安全性

隨著益生菌廣泛的臨床應(yīng)用，其安全性也受到關(guān)注，主要是能否引起感染和耐藥性的問題。目前全球范圍內(nèi)沒有益生菌引起嚴(yán)重毒副反應(yīng)的報道，國內(nèi)未見到使用益生菌引起感染和耐藥性的報道，對于益生菌對早產(chǎn)低體重兒的安全性，國內(nèi)文獻幾乎沒有明確提及副反應(yīng)，國外對此意見不一致。

5 益生菌應(yīng)用的注意事項

5.1 益生菌的特殊性 益生菌具有多種不同的菌株，相同種屬的菌株治療作用具有差異性，不同的菌株發(fā)揮作用所需的劑量不同，同一菌株對不同的疾病所需的劑量也不同，單用或聯(lián)用益生菌的療效也可能不同，均需進一步的研究。

5.2 與抗生素合用的問題 益生菌一般避免與抗生素同時使用，若需同時使用抗生素，應(yīng)與益生菌間隔2-3小時以上，并加大益生菌用量。少數(shù)益生菌對抗生素不敏感，同時使用不影響療效，如布拉酵母菌、酪酸梭菌和芽胞桿菌[1]。

5.3 個體化 不同的個體，不同的疾病，不同的時間和環(huán)境，在益生菌的選擇上應(yīng)注意不同的菌種和劑量。各種疾病均有相應(yīng)的推薦益生菌[1]。益生菌相關(guān)性感染在艾滋病等免疫功能受損的特殊人群中應(yīng)用時要引起重視。

5.4 益生菌的存放與服用 益生菌是活的微生物，應(yīng)在 2-8℃環(huán)境存放。服用時應(yīng)避免開水溶化，與蒙脫石散劑、抗生素等不能同時服用，與鉍制、鞣酸、藥用碳等抑制、吸附活菌的藥不應(yīng)合用。

6 展望

益生菌可促進新生兒正常菌群的建立，改善消化道狀況，起到免疫調(diào)節(jié)作用，促進新生兒生長發(fā)育，但其用法、用量、最佳使用時間及療程尚不統(tǒng)一，尤其對胎齡<28周的超低體重兒及免疫缺陷人群的安全性及遠(yuǎn)期影響還需深入研究，對所使用益生菌的安全性還需進一步監(jiān)測。

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