甘長(zhǎng)銀

（海南大學(xué)材料與化學(xué)工程學(xué)院，海南海口 570228）

伊曲茶堿（即Istradefylline），其本身是有日本的Kyowa Hakko Kogyo株式會(huì)社所研發(fā)出的一種選擇性的腺苷A2A受體拮抗劑，這一拮抗劑多數(shù)用于治療帕金森病，在進(jìn)行治療的過程中可以知道其本身的作用機(jī)理相對(duì)于新穎，并且在很多時(shí)候都會(huì)被認(rèn)為是一種最好的治療藥物，在進(jìn)行工藝生產(chǎn)的過程中，其主要是以上側(cè)鏈以及甲基化來作為主要的質(zhì)量控制點(diǎn)。并且在進(jìn)行上側(cè)鏈的工序制作過程中其本身存在著以側(cè)鏈為羧酸或者是以酰氯兩種基團(tuán)的反應(yīng)方式。本文所選用的是將碳酸二甲酯與乙胺經(jīng)進(jìn)行縮合、環(huán)合、亞硝化、還原，最終得到伊曲茶堿。

1 實(shí)驗(yàn)過程

1.1 實(shí)驗(yàn)所使用的器具

在進(jìn)行本次實(shí)驗(yàn)的操作過程中，其主要所采用的實(shí)驗(yàn)器具如下，YRT4型的熔點(diǎn)儀，其熔點(diǎn)所采用的是天津大學(xué)的精密儀器制造廠，在進(jìn)行質(zhì)譜的測(cè)定過程中，其選用的是由API-150EX型LC/MS的高分辨質(zhì)譜儀測(cè)定?；衔镌谶M(jìn)行測(cè)定的過程中所選用的是H-NMR，這是由日本的電子JNM-ECA400型核磁共振儀來進(jìn)行測(cè)定，其基準(zhǔn)物為TMS實(shí)驗(yàn)中所用的試劑均為市場(chǎng)所售的分析純。

1.2.1 1，3-二乙基-5，6-二氨基脲嘧啶（化合物6）的制備

將 1，3-二乙基-6-氨基-5-亞硝基脲嘧啶（42g，0.23mol）溶于含量為14.5%的氨水溶液容積為600 mL當(dāng)中，然后對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行升溫到60℃，并且將保險(xiǎn)粉（180g）分4次加入到上述的反應(yīng)液中，要求每次添加的時(shí)間間隔為30 min，可以發(fā)現(xiàn)其自身的反應(yīng)液顏色會(huì)出現(xiàn)由淡紫色逐漸變?yōu)辄S綠色最終變?yōu)闇\黃色，即可以宣告反應(yīng)結(jié)束；然而此時(shí)需要將反應(yīng)液進(jìn)行減壓蒸干可以得到化合物（6）（含量為38.4 g，收率是96%）。然而由于化合物（6）其本身不夠不穩(wěn)定，故需要將中間體溶于在容積為860mL的二氯甲烷中待用。

1.2.2 （E）-3，4-二甲氧基苯丙烯酰氯的制備

需要將（E）－3，4－二甲氧基苯丙烯酸（含量為54g，0.26mol）溶解于容積為540 mL的二氯甲烷溶液中，然后向其中加入0.35 mL的DMF以及23.1mL的氯化亞砜，在室溫的情況下對(duì)其進(jìn)行2 h的攪拌，在反應(yīng)結(jié)束之后對(duì)其進(jìn)行溶劑的減壓蒸干，可以得到（E）-3，4-二甲氧基苯丙烯酰氯即化合物9（含量為58g，收率為99%）；將（E）-3，4-二甲氧基苯丙烯酰氯溶于430mL的二氯甲烷中。

1.2.3 伊曲茶堿的制備

將（E）-8-［2-（3，4-二甲氧基苯基） 乙烯基］-1，3-二乙基-3，7-二氫-1H-嘌呤 -2，6-二酮（含量為 18.7 g，0.05 mol）溶于容積為 260 mL 的DMF當(dāng)中，并向其中加入19.2 g的粉末狀碳酸鉀以及29 mL的碳酸二甲酯，將反應(yīng)的溫度升到90℃，要求對(duì)其進(jìn)行1 h的保溫反應(yīng)，在反應(yīng)完畢后需要趁熱過濾除去碳酸鉀，得到淡黃色針狀晶體1（其容量為18.4 g，收率為96%）。mp:190～192 ℃（其文獻(xiàn)值:191℃）；液相純度為99.8%；ESI-MS（m/z）:385.3［M+H］+；1H-NMR（CDCl3）δ:1.25（t，3H，CH3），1.38（t，3H，CH3），3.83（s，3H，OCH3），3.84（s，3H，OCH3），4.06（s，3H，NCH3），4.08 （q，2H，CH2），4.22 （q，2H，CH2），6.68 （d，J=15.5 Hz，1H，CH），6.79（d，J=8.3 Hz，1H，Ar-H），7.19（d，J=1.9 Hz，1H，Ar－H），7.16（dd，J1=1.9 Hz，J2=8.3 Hz，3H，Ar-H），7.73（d，J=15.5 Hz，1H，CH）。

表1 硝基本身的還原反應(yīng)的完成時(shí)間對(duì)催化劑雷尼鎳收率的影響

表2 反應(yīng)物料投料比對(duì)產(chǎn)物9收率的影響

表3 縛酸劑對(duì)產(chǎn)物9收率的影響

2 結(jié)果與討論

2.1 催化劑雷尼鎳的回收以及套用

在進(jìn)行催化劑雷尼鎳的回收以及套用的監(jiān)測(cè)過程中需要做到的就是按照實(shí)驗(yàn)部分中間體6的制備方法來進(jìn)行投料量的確定（即每14g的化合物5加入0.7g的雷尼鎳）不變，在進(jìn)行催化劑雷尼鎳的回收之后，每次需要補(bǔ)加14mg的新的雷尼鎳催化劑，在經(jīng)過了10批次的套用之后，可以得出硝基本身的還原反應(yīng)的完成時(shí)間以及其相關(guān)的收率見表1。

如表1可以知道，0.7g的雷尼鎳催化劑在進(jìn)行回收之后，每一次補(bǔ)加14mg的新的雷尼鎳催化劑，在經(jīng)過了10批次的套用亞硝基進(jìn)行還原反應(yīng)之后，其本身的完成時(shí)間都會(huì)在3-4個(gè)小時(shí)，其自身的平均收率為98.2%，這一點(diǎn)就直接的表明了在進(jìn)行催化劑的回收過程中其自身的活性依然較強(qiáng)，與此同時(shí)，由于催化劑本身的利用率會(huì)提高，那么該步驟中的工藝成本救會(huì)直接出現(xiàn)明顯的降低，其自身的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力也就會(huì)出現(xiàn)可顯著的提高，利用這一方法的優(yōu)點(diǎn)是，其本身的轉(zhuǎn)化效率相對(duì)于其他的方法更為簡(jiǎn)單，并且其所需要的反映條件相對(duì)于溫和簡(jiǎn)單，其自身的反應(yīng)溫度為37攝氏度。

2.2 反應(yīng)物中的配比對(duì)于產(chǎn)物9的收率影響

這一步驟的反映其主要的目的是進(jìn)行竣酸和胺的酰胺縮合反應(yīng)，這一步驟是本工藝反應(yīng)中最為重要的一種工藝質(zhì)量控制點(diǎn)，在本次的反映過程中我們所采用的就是低沸點(diǎn)的－氯甲燒來作為反應(yīng)的溶劑，在這一反映中HATU是作為縮合劑來進(jìn)行應(yīng)用的，而TEA則是作為縛酸劑來進(jìn)行反應(yīng)的，這一步驟多半情況下是在常溫下進(jìn)行相對(duì)于簡(jiǎn)單的反應(yīng)，在進(jìn)行反應(yīng)的過程中其反應(yīng)所需要的時(shí)間在通常情況下只需要3h，然而在對(duì)其進(jìn)行處理的過程中不需柱層析，其反應(yīng)所生成的產(chǎn)物需要經(jīng)過相對(duì)于簡(jiǎn)單的處理，就可以直接的從該體系中進(jìn)行析出，最大限度的的去縮減了在實(shí)際工作的過程中其縮合工段的周期以及操作。HAYU是一種鐵鹽類的縮合劑，其自身的活性相對(duì)于高，并且其自身的價(jià)格也相對(duì)于較貴，但是在實(shí)際工業(yè)操作的過程中我們可以利用與他同類并且同樣的具有高活性的HCTU（6-氯苯并三氮唑－1.1.3.3－四甲基脲六氟磷酸酯）可進(jìn)行HATU的代替并且將其用于工業(yè)化的生產(chǎn)。在這一步驟反應(yīng)的過程中其主要是考察了反應(yīng)物本身的投料比以及對(duì)產(chǎn)物9的收率影響和縛酸劑的選擇，如表2，3所示。

通過表3可以知道，在進(jìn)行反應(yīng)物的配比過程中當(dāng)其配比本身處在最優(yōu)的比例時(shí)，無論選擇了TEA或者是選擇了DIPEA來作為縛酸劑的產(chǎn)物，其本身對(duì)于產(chǎn)物9的收率影響都十分的大，為此本文在進(jìn)行研究的過程中選擇了成本相對(duì)于較低的TEA，來作為酰胺縮合反應(yīng)中所使用的縛酸劑。

結(jié)語

根據(jù)相關(guān)的市場(chǎng)調(diào)查可以知道，在我國伊曲茶堿其本身有著十分廣闊的市場(chǎng)前景和市場(chǎng)空間，本文的主要目的就是提供了一種高效的、快速的、工藝穩(wěn)定的、操作簡(jiǎn)單的并且符合我國的環(huán)境保護(hù)要求，以及可持續(xù)發(fā)展戰(zhàn)略的合成伊曲茶堿方法，這種路線其本身的條件相對(duì)于溫和，在進(jìn)行反應(yīng)的過程中其反應(yīng)周期相對(duì)于短，但是，其本身的收率高，同時(shí)利用這種方法來制取伊曲茶堿也控制了成本，更加適合我國現(xiàn)階段的工業(yè)化生產(chǎn)和發(fā)展。