張韜 滕以娟 紀(jì)少春

摘 要：目的 探討大分割放療在局部晚期胰腺癌的可行性，療效和毒副作用。方法 收集我院2010年11月～2015年12月39例Ⅲ、Ⅳ期胰腺癌采用聚焦三維適形放療，單次照射劑量3 Gy， 5次/周，總劑量51 Gy/17 F，靶區(qū)中心BED=72 Gy。同期給予吉西他濱500～750 mg/m2，第1天靜脈滴注，1次/周，直至放療結(jié)束后繼續(xù)兩周期。結(jié)果 39例均全部完成放化療計(jì)劃，治療后緩解腹背部疼痛的總有效率84.26%（27/32），完全緩解率47.15%（15/32），部分緩解率39.31%（12/32），腫瘤退縮率74.72%（29/39）。中位生存期12.8個(gè)月，1年生存率62.45%（24/39），2年生存率23.30%（9/39）。主要不良反應(yīng)為白細(xì)胞，血小板減少，惡心、嘔吐和肝功能損傷，未發(fā)生4級(jí)不良反應(yīng)。結(jié)論 聚焦大分割適形放療同步化療治療局部晚期胰腺癌有明顯的腫瘤殺傷作用，提高患者的生活質(zhì)量，不良反應(yīng)可耐受，療效肯定。

關(guān)鍵詞：胰腺腫瘤；聚焦；大分割；適形放療

中圖分類號(hào)：R735.9 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.14.029

文章編號(hào)：1006-1959（2018）14-0101-04

Abstract：Objective To investigate the feasibility， efficacy and side effects of large segmentation radiotherapy in locally advanced pancreatic cancer.Methods From November 2010 to December 2015，39 patients with stage III and IV pancreatic cancer were treated with focused three-dimensional conformal radiotherapy.The single dose was 3 Gy，5 times/week，and the total dose was 51Gy/17 F. Center BED=72 Gy.Gemcitabine was given 500-750 mg/m2 in the same period，and the first day of intravenous infusion，1 time/week， continued until two cycles after the end of radiotherapy.Results All the 39 patients completed the radiochemotherapy program.The total effective rate of relief of abdominal pain after treatment was 84.26%（27/32），the complete remission rate was 47.15%（15/32），and the partial remission rate was 39.31%（12/32）.The tumor retraction rate was 74.72%（29/39）.The median survival time was 12.8 months，The 1-year survival rate was 62.45% （24/39），and the 2-year survival rate was 23.30%（9/39）.The main adverse reactions were white blood cells，thrombocytopenia，nausea，vomiting， and liver function damage.No grade 4 adverse reactions occurred.Conclusion Focusing on large segmentation conformal radiotherapy combined with chemotherapy for local advanced pancreatic cancer has obvious tumor killing effect，improve patients' quality of life，and can tolerate adverse reactions.

Key words：Pancreatic cancer；Focused；Large segmentation；Conformal radiotherapy

胰腺癌（pancreatic cancer）惡性程度高，各期胰腺癌總體5年生存率僅為7%[1]，近年來其發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)，由于胰腺癌發(fā)病隱匿，診斷時(shí)80%患者失去手術(shù)切除機(jī)會(huì)[2]局部晚期胰腺癌占晚期胰腺癌的40%左右，其容易侵犯腹腔神經(jīng)叢和胰頭神經(jīng)叢，引起難以忍受的腹背部疼痛。因此放化療對(duì)這些患者具有重要的臨床意義，對(duì)我院以大分割適形放療同步化療治療局部晚期胰腺癌的臨床療效，現(xiàn)回顧性分析如下。

1資料與方法

1.1一般資料 選取黑龍江省佳木斯市中心醫(yī)院2010年11月～2015年12月Ⅲ、Ⅳ期胰腺癌患者39例，全部未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，卡氏評(píng)分≥70分，其中男性24例，女性15例；年齡42～75歲，中位年齡60歲；胰頭癌29例，胰體尾10例，臨床表現(xiàn)多為腹背痛、梗阻性黃疸、食欲下降及體重減輕，其中32例有腹背部疼痛，12例表現(xiàn)為黃疸，放療前進(jìn)行膽道減壓給予經(jīng)皮肝穿刺膽道引流術(shù)（PTCD）或置放膽道內(nèi)支架。

1.2方法

1.2.1放療方法 應(yīng)用STAR-2000計(jì)劃系統(tǒng)（北京大恒醫(yī)療設(shè)備公司），PRIMUS E 6MVX線（德國(guó)西門子公司），外置AC-MLC200B電動(dòng)多葉光柵。仰臥位雙手上舉于頭部在負(fù)壓真空墊上進(jìn)行體位固定，16排CT增強(qiáng)掃描定位，于定位前10 min飲用水100 ml左右，掃描范圍在病灶上下15 cm起止，F(xiàn)OV 450mm，層厚5 mm。將定位CT重建圖像傳至治療計(jì)劃系統(tǒng)，醫(yī)生勾畫靶區(qū)，并標(biāo)記出周圍的重要器官如：胃、十二指腸、肝臟、脊髓、腎等，大體腫瘤體積（gross tumor vlume，GTV）為CT影像上顯示的腫瘤體積和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，淋巴引流區(qū)不做預(yù)防性照射，GTV外放1 cm為計(jì)劃靶區(qū)（plan treatment volume，PTV），GTV內(nèi)收0.7 ～1.2 cm為GTV2靶區(qū)，給予常規(guī)PTV4-5個(gè)適形照射野共面等中心照射靶區(qū)，另加以GTV2為靶區(qū)設(shè)置等中心照射野及擋塊，權(quán)重為0.1。計(jì)劃優(yōu)化通過劑量體積直方圖（dose volume histogram，DVH）進(jìn)行，95%等劑量曲線包括100%PTV，靶區(qū)內(nèi)劑量不均勻，最高受量>120%，110%等劑量曲線包括100%GTV2，單次劑量3 Gy/次，5次/周，總劑量51 Gy/17次。危及器官受照射劑量限定：十二指腸最大受照射劑量≤54 Gy，脊髓最大受照射劑量≤40 Gy，50%肝臟體積受照射劑量≦30 Gy，雙側(cè)30%的腎體積受照射劑量≤20 Gy。

1.2.2化療方案 從放療第1天起同步化療，吉西他濱500～750 mg/m2，第1天靜脈滴注，每次化療前給予5-羥色胺受體拮抗劑預(yù)防性止吐處理。1次/周，直至放療結(jié)束再行二周期。

1.2.3對(duì)癥支持治療 放療中給予營(yíng)養(yǎng)，護(hù)肝，退黃和維持水鹽平衡等對(duì)癥支持治療，腹背部疼痛患者按三階段原則鎮(zhèn)痛治療。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1近期療效 按實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）[3]對(duì)靶病灶（包括原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶）進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）和疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）總有效率（response rate，PR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。放療結(jié)束后1個(gè)月復(fù)查CT，評(píng)價(jià)近期療效。

1.3.2疼痛變化生活質(zhì)量評(píng)估 指標(biāo)測(cè)評(píng)：采用目測(cè)劃線法（visual analogue scale，VAS）評(píng)價(jià)疼痛程度0-10分表示無痛-劇痛，按照karnofsky評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)患者生活質(zhì)量，

1.3.3不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 按RTOG急性放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)和常用藥物毒性標(biāo)準(zhǔn)V3.0（CTCAE）進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.3.4隨訪 截止2015年12月31日隨訪時(shí)間10.7～40個(gè)月，中位隨訪時(shí)間18.5個(gè)月，無一例患者失訪，隨訪率100.00%。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件處理，自干預(yù)起至死亡或研究終止進(jìn)行乘積極限法（kaplan-meier）計(jì)算有關(guān)生存數(shù)據(jù)

2結(jié)果

2.1 39例患者均全部完成放化療，放療總劑量51 Gy，均在放療中及治療結(jié)束后1個(gè)月接受近期療效評(píng)價(jià)。

2.1.1近期療效 腹背部疼痛緩解情況：其中有24例患者在放療期間的不同時(shí)期疼痛得到緩解，緩解時(shí)間越早，達(dá)到完全緩解的劑量越少，多數(shù)在20 Gy左右疼痛開始緩解和完全緩解。3例患者在治療過程中疼痛持續(xù)無緩解，放療結(jié)束后1個(gè)月內(nèi)疼痛逐漸緩解；2例患者放療中疼痛進(jìn)行性加重，需口服止痛劑。腹背部疼痛緩解總的有效率達(dá)84.26%（27/32），完全緩解率47.15%（15/32），部分緩解率39.31%（12/32）。

2.1.2梗阻性黃疸緩解情況 12例合并梗阻性黃疸者治療后，10例 黃疸明顯緩解（其中7例治療前進(jìn)行了經(jīng)皮肝穿刺膽道引流術(shù)或置放膽道支架）。

2.1.3腫瘤局部控制情況 放療后1個(gè)月復(fù)查腹部CT或MR，比較治療前后腫瘤大小的變化。按實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，以腫瘤最大徑和最大徑之和變化來代表體積的變化，CR為13.41%（5/39）；腫瘤縮小30%為PR占62.12%（24/39）；總腫瘤退縮率為74.72%（29/39）；腫瘤退縮不明顯<30%體積占21.33%（8/39）；2例患者腫瘤體積無變化。

2.2生存期統(tǒng)計(jì) 生存期為確診時(shí)開始計(jì)算，39例患者中位生存時(shí)間為12.8個(gè)月，1年生存率為62.45%（24/39），2年生存率為23.30%（9/39）。

2.3急性不良反應(yīng) 主要為Ⅰ、Ⅱ級(jí)血液系統(tǒng)和胃腸反應(yīng)，表現(xiàn)為白細(xì)胞減少28.11%（11/39），血小板減少39.21%（10/39），惡心、嘔吐82.32%（32/39）和肝功能損害18.03%（7/39）。

3討論

局部晚期胰腺癌是指原發(fā)腫瘤侵犯局部臟器，外科不能實(shí)行切緣陰性的完整切除。局部侵犯臟器包括肝臟、十二指腸、區(qū)域淋巴結(jié)以及血管、如腸系膜上動(dòng)脈或腹腔干。如單純分流術(shù)后中位生存期則為4～6個(gè)月，此期治療原則為姑息治療，放療伴隨化療是局部晚期胰腺癌的主要方案和標(biāo)準(zhǔn)方法，較單獨(dú)化療有更好的局部控制效果。胰腺位于腹膜后，周圍存在胃、小腸、腎、肝臟、脊髓等輻射敏感器官，射線耐受量較低，因此提高腫瘤局部控制率，保護(hù)周圍器官是胰腺癌患者放療期間非常重要的問題[4]。常規(guī)體外放射治療副反應(yīng)大效果不理想，提高病變照射劑量對(duì)腫瘤局部控制是有利的，三維適形放射治療定位精確，聚焦照射靶區(qū)劑量高，使高劑量的劑量分布與靶區(qū)實(shí)際形狀相適形，周圍正常組織受照射劑量低，較常規(guī)放療副反應(yīng)低，提高了治療增益比。化療藥物吉西他濱是一種脫氧胞甘酸核苷類似物，能整合進(jìn)DNA，具有放射增敏作用，兩者聯(lián)合具有協(xié)同作用。

由于胰腺特殊的解剖位置，常伴有膽管或十二腸指受侵梗阻，而這些組織對(duì)射線敏感，高劑量少分次放療模式的采用較肺癌和肝癌難度大，直接提高劑量難免增加消化道反應(yīng)，采取靶區(qū)內(nèi)加量有助于腫瘤區(qū)高劑量照射[5]?？哲娍傖t(yī)院任剛等行劑量學(xué)研究，在外靶區(qū)50 Gy，內(nèi)靶區(qū)70 Gy的基礎(chǔ)上效仿伽瑪?shù)秳┝糠植?，靶區(qū)內(nèi)部逐漸加量至100 Gy，周圍胃腸，肝腎等危及器官的受照量并未顯著增加[6]。雖然最佳的劑量分割模式選擇存在的爭(zhēng)議，目前仍采用LQ模型計(jì)算生物等效劑量（biologically effectibe dose BED），評(píng)價(jià)不同分割方式放療的量效關(guān)系。Brunner等[7]等研究認(rèn)為當(dāng)BEDα/β=10達(dá)75 Gy時(shí)腫瘤局部控制率為75%，繼續(xù)增大BED并未延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，反而增加了正常組織的副作用。國(guó)外局部晚期胰腺癌的治療經(jīng)歷了常規(guī)分割到單次大劑量再到低分割、高分次劑量的演變，Gurka[8]等10例患者接受5 Gy/5次的立體定向放療，腫瘤1年局控率40%，患者中位生存時(shí)間為12.2個(gè)月，無≥3級(jí)不良反應(yīng)。約翰·霍普金斯大學(xué)和紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的多中心前瞻性研究中[9]，49例局部晚期胰腺癌患者接受立體定向體部放療采用6.6 Gy 5次的方案，患者中位生存時(shí)間為13.9個(gè)月，1年無進(jìn)展生存率為83%，1、2年生存率分別為59%、18%，2%出現(xiàn)≥2級(jí)急性不良反應(yīng)。國(guó)內(nèi)也從常規(guī)劑量分割演變到低分割、高分次模式。目前國(guó)內(nèi)大部分研究采用的單次劑量小于國(guó)外研究，治療周期也相應(yīng)較長(zhǎng)，但1年生存率基本在55%左右[10]。我科采用聚焦大分割適形放療照射，靶區(qū)單次劑量3 Gy，靶區(qū)中心劑量提升120%，BED=72 Gy，大于常規(guī)2 Gy劑量有更大的生物學(xué)效應(yīng)，對(duì)腫瘤殺傷作用強(qiáng)療效更確切；靶區(qū)周邊單次劑量小于5 Gy，周圍正常組織受到更小的照射劑量，治療的不良反應(yīng)更輕；靶區(qū)照射范圍內(nèi)淋巴引流區(qū)不做預(yù)防性照射，減少照射體積，因此有更好的治療耐受性。治療后緩解腹背部疼痛的總有效率84.26%，完全緩解率47.15%，腫瘤退縮率74.72%。中位生存期12.8個(gè)月，1年生存率62.45%（24/39），2年生存率23.30%（9/39）。

隨著計(jì)算機(jī)、影像技術(shù)的發(fā)展，放療技術(shù)得到了提高。利用呼吸門控、圖像引導(dǎo)放療（image-guided radiotherapy，IGRT）、Tomo等技術(shù)，采用更高劑量少分次的治療模式提高胰腺癌的總劑量，從而提高局控率是臨床研究的焦點(diǎn)。近期Herman[9]等報(bào)道了一項(xiàng)多中心前瞻性Ⅱ期研究，采用33 Gy/5次模式之后吉西他濱維持治療，1年局部無進(jìn)展率78%；中位生存期為13.9個(gè)月；1年總生存率59%；2年18%。≥2級(jí)早期和晚期毒副作用分別為2%和11%。康曉黎[11]等采用體部立體定向放射治療了65例胰腺癌患者，PTV邊緣劑量3～5 Gy/次，5次/周，總劑量45～51 Gy；結(jié)果CR+PR率為71%，1年生存率為52.4%，中位生存期為13個(gè)月，也本研究大致相同；69%患者發(fā)生了≤2級(jí)急性反應(yīng)，但未見≥3級(jí)不良反應(yīng)。鄭偉[12]等采用體部立體定向放射治療胰腺癌，胰頭腫瘤3～4 Gy/次，胰體尾部腫瘤4～5 Gy/次，共8～12次，計(jì)劃靶區(qū)邊緣總劑量32～50 Gy，結(jié)果CR+PR率為71.9%。以上研究結(jié)果[2]顯示，采用大分割劑量模式治療對(duì)腫瘤組織殺傷作用強(qiáng)，有更好的療效。但如果放療精度不夠、治療病期晚、腫瘤體積大、胃腸有粘連，采用過高分次劑量，不但不能提高局控率和生存率，反而因嚴(yán)重胃腸反應(yīng)或影響患者生存[5]。治療的選擇受到一定的限制。

綜上所述，聚焦大分割適形放療同步化療治療局部晚期胰腺癌，打破了以往胰腺癌對(duì)放療敏感性差的認(rèn)識(shí)，腫瘤局部單次劑量加大，對(duì)腫瘤組織的殺傷作用增強(qiáng)，放射反應(yīng)小，療效肯定，減少照射次數(shù)，治療時(shí)間縮短，提高機(jī)器的使用率，節(jié)約了社會(huì)資源，不受更多治療技術(shù)、精度、腫瘤體積大小等的影響，適應(yīng)范圍廣，特別適合基層醫(yī)院放療設(shè)備更新速度慢使用。

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收稿日期：2018-4-13；修回日期：2018-5-14

編輯/李樺