程偉，黃美娥，羅助榮

近年來，隨著臨床應(yīng)用的不斷普及，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）已成為降低冠心病發(fā)病率及死亡率的重要方法之一。然而，PCI術(shù)中應(yīng)用碘對比劑帶來的對比劑腎病（CIN）不容忽視。相關(guān)報道顯示，CIN發(fā)病率為0.3%～14.5%，高危人群中高達(dá)50% 以上[1]，已引起醫(yī)療界越來越多的關(guān)注，但其發(fā)生機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為與腎臟缺血、腎小管上皮細(xì)胞直接損傷、一氧化氮生成減少以及氧化應(yīng)激作用密切相關(guān)[2]。針對的不同發(fā)病機(jī)制，許多關(guān)于預(yù)防CIN的藥物研究不斷涌現(xiàn)。尼可地爾作為三磷酸腺苷（ATP）敏感性鉀離子（KATP）通道開放劑，具有擴(kuò)張血管、減輕胞內(nèi)線粒體鈣超載、減少氧自由基等作用[3-5]，在腎臟缺血再灌注損傷中也能起到增加腎臟血流及減輕炎癥的效果[6]。此外，曲美他嗪也被認(rèn)為在CIN中能起到改善細(xì)胞能量代謝、減輕炎癥反應(yīng)等作用[7]。目前單獨(dú)靜脈用尼可地爾[8-10]或口服曲美他嗪[11-12]預(yù)防PCI術(shù)后CIN均有國外文獻(xiàn)報道，但暫未見兩藥對CIN預(yù)防作用的對照或聯(lián)合用藥的研究報道。本文通過觀察靜脈用尼可地爾和（或）口服曲美他嗪對CIN及血肌酐的影響，評價兩藥對預(yù)防PCI術(shù)后CIN是否有協(xié)同作用。

1 資料與方法

研究對象：采取前瞻性、隨機(jī)對照研究設(shè)計，連續(xù)入選2015-01-02至2017-08-29在中國人民解放軍南京軍區(qū)福州總醫(yī)院心內(nèi)科行擇期PCI的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）Mehran危險積分[13]≥6分；（2）18～90歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重肝、腎功能不全；（2）急性心肌梗死需急診PCI者；（3）術(shù)前2周內(nèi)曾接受曲美他嗪或尼可地爾治療；（4）心原性休克或左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜30%；（5）有透析史或試驗相關(guān)藥物禁忌證；（6）近7天內(nèi)使用過碘對比劑或多巴胺、利尿劑、非諾多泮、茶堿、甘露醇等藥物；（7）目前使用除阿司匹林外的非甾體類抗炎藥物或其他腎毒性藥物；（8）手術(shù)未成功、無法完成水化、相關(guān)材料不全或失訪者。研究樣本采集過程中，定期進(jìn)行階段性統(tǒng)計效力檢驗，當(dāng)樣本量為521例時，四組間CIN的發(fā)病率統(tǒng)計效力出現(xiàn)顯著意義（P＜0.05），因此，521例患者最終納入本研究，其中男性383例，女性138例，平均年齡（67.54±12.01）歲。研究方案經(jīng)中國人民解放軍南京軍區(qū)福州總醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過，所有研究對象均簽署知情同意書。

研究方法：采用析因設(shè)計，研究對象于入院時利用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為四組，即對照組（n=208）、尼可地爾組（n=105）、曲美他嗪組（n=104）、尼可地爾+曲美他嗪組（n=104）。對照組：術(shù)前6 h至術(shù)后12 h靜脈泵入生理鹽水1.1 ml/（kg·h）；尼可地爾組：將84 mg尼可地爾（12 mg/支）溶于100 ml生理鹽水中，于術(shù)前6 h開始以0.1 ml/（kg·h）速度靜脈泵入，同時靜脈泵入生理鹽水1.0 ml/（kg·h），均維持至術(shù)后12 h；曲美他嗪組：在對照組基礎(chǔ)上，術(shù)前2 d至術(shù)后3 d口服曲美他嗪（20 mg，3次/d）；尼可地爾+曲美他嗪組：在尼可地爾組用藥基礎(chǔ)上，在術(shù)前2 d至術(shù)后3 d口服曲美他嗪（20 mg，3次/d）；各組中嚴(yán)重心力衰竭[LVEF＜40%或紐約心臟協(xié)會（NYHA）心功能分級≥Ⅲ級]患者水化劑量均減半。

圍手術(shù)期其他用藥：患者術(shù)前常規(guī)口服氯吡格雷300 mg或替格瑞洛180 mg，術(shù)后給予雙聯(lián)抗血小板治療維持1年以上；無特殊情況下，研究過程中患者常規(guī)予以降脂類藥物、β受體阻滯劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等治療冠心病相關(guān)藥物，術(shù)中使用的對比劑均選用碘普羅胺注射液（優(yōu)維顯,碘濃度 370 mg/ml）。

資料收集及檢測：記錄患者一般情況，包括性別、年齡、紅細(xì)胞壓積、血壓、LVEF、NYHA心功能分級、糖尿病史、吸煙史及PCI手術(shù)相關(guān)情況（對比劑用量、冠狀動脈病變數(shù)及冠狀動脈置入支架數(shù)）。各組于PCI術(shù)前清晨及術(shù)后（72±3）h各采集肘部靜脈血5 ml，監(jiān)測血肌酐、尿素氮、C反應(yīng)蛋白及血小板平均體積（MPV）等指標(biāo)。根據(jù)各組術(shù)后血肌酐峰值，統(tǒng)計CIN和住院期間主要不良事件（包括死亡、腎臟替代治療、急性心力衰竭、腦卒中、再發(fā)心肌梗死）發(fā)生情況。

Mehran評分標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病及貧血［紅細(xì)胞壓積＜36%（女）或＜39%（男）］計3分，年齡＞75歲計4分，血肌酐＞1.5 mg/dl計4分或估算腎小球濾過率（eGFR） 40～60 ml/（min·1.73 m2）計 2 分、20～40 ml/（min·1.73 m2）計 4 分、0～20 ml/（min·1.73 m2）計6分，心力衰竭（NYHA Ⅲ/Ⅳ級）、低血壓（收縮壓＜80 mmHg且1天內(nèi)需要至少使用1 h升壓藥支持或術(shù)前24 h內(nèi)需要使用主動脈內(nèi)球囊反搏，1 mmHg=0.133 kPa）計5分,每使用100 ml對比劑計1分[13]?；A(chǔ)eGFR通過簡化MDRD方程計算[14]。

CIN診斷標(biāo)準(zhǔn)：按照2011年歐洲泌尿生殖放射委員會制定的標(biāo)準(zhǔn)[15]：患者接觸碘對比劑后72 h內(nèi)血清肌酐值較基線絕對值升高≥0.5 mg/dl（44.2 μmol/L）或相對值上升≥25%，并排除其他原因所致的腎功能損害。

統(tǒng)計學(xué)方法：應(yīng)用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計。正態(tài)分布計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用方差分析；計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用卡方檢驗，若任意理論數(shù)T＜5，則采用Fisher精確檢驗；非正態(tài)分布的計量資料用M（Q1，Q3）形式記錄，組間對比應(yīng)用非參數(shù)檢驗；各組不同時間點(diǎn)的對比應(yīng)用重復(fù)測量的方差分析，并應(yīng)用q檢驗進(jìn)行兩兩比較；治療前后比較采用配對t檢驗，分析藥物的主效應(yīng)及藥物間的交互作用采用析因設(shè)計方差分析；CIN影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

四組患者基礎(chǔ)臨床特征和Mehran風(fēng)險評分相關(guān)因子比較（表1、2）：四組患者性別、收縮壓、LVEF、高密度脂蛋白膽固醇、紅細(xì)胞壓積、吸煙史、圍手術(shù)期用藥、冠狀動脈病變數(shù)及支架置入枚數(shù)、Mehran評分各相關(guān)因子等一般臨床情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。

四組PCI術(shù)前及術(shù)后第3天相關(guān)指標(biāo)水平及藥物間交互作用分析：四組患者PCI術(shù)前血肌酐、尿素氮、C反應(yīng)蛋白、eGFR、MPV等基線值差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。四組PCI術(shù)后第3天血肌酐、尿素氮、C反應(yīng)蛋白、MPV較PCI術(shù)前均增高，eGFR較PCI術(shù)前均降低，且四組間PCI術(shù)后與術(shù)前血肌酐、尿素氮、C反應(yīng)蛋白、MPV和eGFR差值上的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）；尼可地爾+曲美他嗪組PCI術(shù)前及術(shù)后第3天血肌酐、尿素氮、C反應(yīng)蛋白、eGFR、MPV的差值較對照組顯著減?。≒均＜0.05），見表3。此外，主效應(yīng)和藥物交互效應(yīng)分析發(fā)現(xiàn)，尼可地爾和曲美他嗪均能有效降低PCI術(shù)后第3天與術(shù)前肌酐差值（P值分別為0.010和0.001），且兩藥之間存在交互作用（P=0.036），兩藥聯(lián)用較單一用藥效果更好。

表1 四組患者基礎(chǔ)臨床特征比較（）

表1 四組患者基礎(chǔ)臨床特征比較（）

注：HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；ACEI/ARB：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。1 mmHg=0.133 kPa。*：非正態(tài)分布數(shù)據(jù)以M（Q1，Q3）表示

項目 對照組 (n=208) 尼可地爾組 (n=105) 曲美他嗪組 (n=104) 尼可地爾+曲美他嗪組 (n=104) P值男性[例 (%)] 154 (74.0) 78 (74.3) 75 (72.1) 76 (73.1) 0.981收縮壓 (mmHg)* 133 (130,136) 130 (127,134) 136 (132,139) 135 (131,139) 0.223左心室射血分?jǐn)?shù) (%)* 60.5 (59.4,61.5) 59 (57.7,60.4) 60.2 (59.6,60.8) 60.7 (59.4,61.9) 0.183 HDL-C (mmol/L) 1.15±1.08 1.10±0.36 1.12±0.31 1.05±0.28 0.740紅細(xì)胞壓積 (%) 37.67±4.17 37.49±3.80 37.15±3.83 37.14±3.82 0.599吸煙史[例 (%)] 85 (40.9) 54 (51.4) 39 (37.5) 47 (45.2) 0.179 β受體阻滯劑[例 (%)] 159 (76.4) 86 (81.9) 88 (84.6) 88 (84.6) 0.101鈣拮抗劑[例 (%)] 69 (33.2) 30 (28.6) 32 (30.8) 35 (33.7) 0.826 ACEI/ARB[例 (%)] 161 (77.4) 89 (84.8) 88 (84.6) 89 (85.6) 0.180他汀類藥物[例 (%)] 203 (97.6) 103 (98.1) 103 (99.0) 103 (99.0) 0.729利尿劑[例 (%)] 37 (17.8) 28 (26.7) 24 (23.1) 26 (25.0) 0.252冠狀動脈病變數(shù) (支) 2.03±0.82 2.11±0.79 2.00±0.88 2.13±0.83 0.586冠狀動脈置入支架數(shù) (枚) 1.44±0.70 1.50±0.70 1.40±0.70 1.57±0.77 0.338

表2 四組Mehran風(fēng)險評分相關(guān)因子分布情況比較[例(%)]

表3 四組經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)前及術(shù)后第3天相關(guān)指標(biāo)變化比較（）

表3 四組經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)前及術(shù)后第3天相關(guān)指標(biāo)變化比較（）

注：eGFR：估算腎小球濾過率。*：術(shù)后第3天－術(shù)前

血小板平均體積(fl)對照組 208術(shù)前96.4±25.9 6.5±1.5 65.2±13.1 0.8±0.4 10.2±2.0術(shù)后第3天 106.8±27.2 7.4±1.6 59.2±14.2 1.5±0.9 10.7±1.6差值* 10.4±20.2 0.9±1.5 -6.0±12.2 0.7±0.6 0.5±1.1尼可地爾組 105術(shù)前97.7±28.4 6.6±1.1 64.6±15.2 0.7±0.4 9.8±1.4術(shù)后第3天 101.3±24.3 7.0±1.6 62.7±12.5 1.0±0.8 9.9±0.9差值* 3.6±14.2 0.4±1.5 -1.9±9.2 0.3±0.6 0.1±1.3曲美他嗪組 104術(shù)前97.9±30.1 6.7±1.7 65.1±16.3 0.6±0.4 9.5±2.5術(shù)后第3天 102.4±30.6 7.1±1.2 62.0±14.8 1.0±0.8 9.7±2.7差值* 4.5±15.9 0.4±1.6 -3.1±11.2 0.4±0.6 0.2±2.0尼可地爾+曲美他嗪組 104術(shù)前93.5±22.9 6.3±1.1 67.6±11.5 0.7±0.4 9.6±2.7術(shù)后第3天 94.8±27.2 6.4±1.5 67.2±14.5 0.9±0.6 9.7±2.2差值* 1.3±12.9 0.1±1.5 -0.4±12.2 0.2±0.5 0.1±2.3組別 例數(shù) 血肌酐(μ mol/L)尿素氮(mmol/L)eGFR[ml/(min·1.73 m2)]C反應(yīng)蛋白(mmol/L)

四組CIN及院內(nèi)主要不良事件發(fā)生率比較（表4）：術(shù)后3天內(nèi)，對照組、尼可地爾組、曲美他嗪組、尼可地爾+曲美他嗪組依次有 17例（8.2%）、3例（2.8%）、4例（3.8%）、1例（1.0%）患者診斷CIN，四組間CIN發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.021），對照組與尼可地爾+曲美他嗪組之間差異顯著（P=0.009）；25例CIN患者中，僅對照組有1例患者住院期間行血液透析治療，其余患者于術(shù)后2周內(nèi)復(fù)查血肌酐均恢復(fù)至術(shù)前基線水平，無需血液透析治療。四組在全因死亡、需行腎臟替代治療、急性心力衰竭、再發(fā)心肌梗死及腦卒中等事件發(fā)生率上的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。研究過程中，尼可地爾組和尼可地爾+曲美他嗪組共11例患者注射尼可地爾后出現(xiàn)輕度頭痛癥狀，休息后明顯好轉(zhuǎn)，未出現(xiàn)惡心、嘔吐、心悸、皮疹、皮膚和黏膜潰瘍等癥狀。

表4 四組對比劑腎病和院內(nèi)臨床主要不良事件發(fā)生率比較[例(%)]

CIN影響因素的多因素Logistic 回歸分析（表5）：校正年齡、性別、收縮壓、紅細(xì)胞壓積、基礎(chǔ)血肌酐水平、糖尿病、對比劑用量及Mehran評分后，多因素 Logistic回歸分析結(jié)果顯示：與單純水化治療比較，尼可地爾聯(lián)合曲美他嗪治療是 CIN 的獨(dú)立保護(hù)因素（OR=0.114，95%CI：0.015～0.880，P=0.037），而單用尼可地爾或曲美他嗪對CIN發(fā)生率均無明顯影響。

表5 對比劑腎病影響因素的多因素Logistic回歸分析

3 討論

本研究結(jié)果表明，對于接受擇期PCI的中高危（Mehran危險積分≥6分）急性冠狀動脈綜合征患者，術(shù)前服用常規(guī)劑量曲美他嗪或靜脈用尼可地爾均可降低CIN發(fā)生率，且兩藥聯(lián)用可進(jìn)一步增益，但尼可地爾與曲美他嗪對于CIN的預(yù)防作用并無明顯差異。

據(jù)統(tǒng)計，CIN是目前院內(nèi)獲得性腎損傷的三大病因之一，也是PCI術(shù)后繼支架內(nèi)再狹窄、支架內(nèi)血栓形成后的第三大并發(fā)癥[16]，與患者心血管不良事件及生存預(yù)后密切相關(guān)[17]。Mehran等[13]報道，在Mehran危險積分＞6分的患者中CIN發(fā)生率高達(dá)14.0%。2012年含碘對比劑在心血管疾病中臨床應(yīng)用的中國專家共識[18]也推薦使用Mehran評分識別中高危人群。因此，對于Mehran危險積分＞6分的患者，CIN的預(yù)防顯得尤為重要。

目前CIN的發(fā)病機(jī)制仍不明確。近年大量研究認(rèn)為，CIN是由多因素共同作用的結(jié)局，包括腎髓質(zhì)缺血、直接細(xì)胞毒性損傷以及氧化應(yīng)激等[1]。炎癥可能參與了CIN的發(fā)病過程，臨床上他汀類藥物能夠通過抗炎作用減少CIN發(fā)生的報道亦屢見不鮮[19]；C反應(yīng)蛋白及MPV是檢測機(jī)體炎癥反應(yīng)的重要指標(biāo)，近幾年研究發(fā)現(xiàn)這兩種指標(biāo)也可很好地預(yù)測急性腎損傷的發(fā)生[20,21]。

臨床上，目前除圍手術(shù)期水化治療外，暫無其他方案被國內(nèi)、外指南推薦用來降低PCI術(shù)后CIN的發(fā)生率[15,18]。

尼可地爾是具備類硝酸酯作用的KATP通道開放劑，胞內(nèi)KATP通道開放可以起到促進(jìn)線粒體膜電位超極化、并抑制T型鈣離子通道的開放，從而舒張微血管、抑制氧自由基生成的作用[4,5]。臨床上，尼可地爾被發(fā)現(xiàn)可通過抑制炎癥因子、改善血管內(nèi)皮功能機(jī)制來顯著改善微血管性心絞痛癥狀及運(yùn)動耐量[22,23]。人體心、腦、腎、胰腺等組織均分布有KATP通道。研究表明，尼可地爾在腎臟缺血再灌注損傷中也可促進(jìn)血管內(nèi)一氧化氮的產(chǎn)生，降低胞內(nèi)氧自由基生成，從而達(dá)到增加腎內(nèi)血流以及減少炎癥反應(yīng)的作用[6]。Nawa等[8]對203例接受PCI的腎功能不全患者進(jìn)行前瞻性、隨機(jī)研究發(fā)現(xiàn)，單純水化治療與靜脈內(nèi)注射尼可地爾時CIN發(fā)生率分別為10.7%和2.0%（P＜0.02），提示尼可地爾對預(yù)防CIN有顯著作用。

Onbasili等[11]在慢性腎功能不全患者中通過研究發(fā)現(xiàn)，單純水化組與曲美他嗪組的CIN發(fā)生率分別 為 16.6% 和 2.5%（P＜0.05）；Shehata等[12]也 發(fā)現(xiàn)，慢性腎功能不全合并糖尿病的患者PCI圍手術(shù)期口服曲美他嗪與單純水化治療相比，不僅可減少術(shù)后心肌損傷，也有助于降低CIN發(fā)生率（P＜0.05）。曲美他嗪的這一效應(yīng)可能與其獨(dú)特的藥理學(xué)特性有關(guān)：該藥屬于哌嗪類衍生物，基礎(chǔ)研究顯示其具有增強(qiáng)心肌細(xì)胞線粒體能量利用，并且降低胞內(nèi)氧中毒及鈣超載產(chǎn)生的氧自由基，減輕細(xì)胞溶解及凋亡及血管內(nèi)膜損傷等作用[24-28]。

單獨(dú)口服曲美他嗪或靜脈用尼可地爾對CIN的保護(hù)作用均已有國、內(nèi)外研究報道，但尚未見尼可地爾與曲美他嗪預(yù)防CIN的對照或聯(lián)合用藥的相關(guān)研究。理論上，尼可地爾聯(lián)合曲美他嗪在減少線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔開放以及減少氧自由基的產(chǎn)生等方面具有協(xié)同作用，可以進(jìn)一步增強(qiáng)腎小管上皮細(xì)胞的能量代謝、對急性腎損傷及炎癥的抵抗能力。本研究中單獨(dú)用藥的尼可地爾組、曲美他嗪組與對照組相比CIN發(fā)生率有所降低，且尼可地爾組術(shù)后72 h血肌酐值較術(shù)前有下降趨勢，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與本研究各組納入病例太少有關(guān)。值得注意的是，單用兩藥均能有效降低PCI術(shù)后第3天與術(shù)前血肌酐差值，且兩藥之間存在交互作用，但尼可地爾+曲美他嗪組血肌酐差值較其他三組上升最少（P＜0.05），效果最好；其次，尼可地爾+曲美他嗪組CIN發(fā)生率與對照組相比也明顯降低（P=0.009）；多因素Logistic回歸分析提示：與常規(guī)水化治療相比，聯(lián)合應(yīng)用曲美他嗪及尼可地爾是CIN的獨(dú)立保護(hù)因素。綜上所述，兩藥聯(lián)合較單獨(dú)用藥能夠進(jìn)一步提高對PCI術(shù)后CIN的預(yù)防作用。

MPV是常用于反映血小板活性的參數(shù)，最初用于判斷出血傾向及骨髓造血功能的變化，近年來發(fā)現(xiàn)作為炎癥細(xì)胞的血小板，甚至能直接引起炎癥反應(yīng)。此外，C反應(yīng)蛋白也是炎癥反應(yīng)的敏感性標(biāo)志物。因此，上述兩種標(biāo)志物水平升高表明機(jī)體處于促炎癥狀態(tài)。近年研究發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)上述兩種標(biāo)志物水平升高與急性腎損傷的發(fā)生有明顯相關(guān)性[20,21]。本研究結(jié)果顯示，四組患者PCI術(shù)后第3天的C反應(yīng)蛋白、MPV均較PCI前升高，提示應(yīng)用對比劑可產(chǎn)生炎癥反應(yīng)；尼可地爾+曲美他嗪組PCI術(shù)后第3天C反應(yīng)蛋白和MPV與術(shù)前差值較對照組均減少（P均＜0.05），可推測聯(lián)用尼可地爾及曲美他嗪有較好的抗炎作用，其保護(hù)腎功能、預(yù)防CIN 發(fā)生的作用可能與此相關(guān)。

總之，曲美他嗪與尼可地爾不僅在心血管疾病治療中占有越來越重要的地位，而且對中高?；颊逷CI術(shù)后預(yù)防CIN也具有重要意義。但由于尼可地爾及曲美他嗪用來預(yù)防CIN的給藥途徑及劑量仍不明確，且本研究未設(shè)置不同用藥途徑及不同劑量亞組，因此，無法確定PCI圍手術(shù)期應(yīng)用尼可地爾或曲美他嗪的最佳給藥方案；此外，本研究中兩種藥物預(yù)防CIN均尚未得到國內(nèi)、外指南或?qū)＜夜沧R的推薦，故其對CIN的預(yù)防效果有待多中心、更大樣本的隨機(jī)對照研究進(jìn)一步驗證。