袁作武 游濟(jì)洲 陳海麗 楊祎 李慧 魯小梅

【摘 要】目的：觀察中藥配伍對(duì)雷公藤治療育齡女性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床減毒增效的作用。方法：將80例育齡女性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者分為治療組和對(duì)照組，每組40例。治療組予中藥配伍雷公藤治療，成方雷公藤、雞血藤、丹參、白及等，對(duì)照組予雷公藤片每日3次，每次2片。2組均以1個(gè)月為1個(gè)療程，共治療4個(gè)療程。觀察2組ACR臨床療效、治療前后各臨床指標(biāo)和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的變化，以及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療組ACR70者21例，ACR20～ < ACR70者18例，< ACR20者1例，總有效率為97.50%；對(duì)照組ACR70者8例，ACR20～ < ACR70者27例，< ACR20者5例，總有效率為87.50%。

2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。治療后，2組關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)受限數(shù)、晨僵時(shí)間、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等較治療前均有明顯改善（P < 0.05）；且治療組關(guān)節(jié)活動(dòng)受限、紅細(xì)胞沉降率、血紅蛋白、類風(fēng)濕因子、血小板計(jì)數(shù)優(yōu)于對(duì)照組（P < 0.05）。治療組不良反應(yīng)發(fā)生率17.5%，且程度輕，藥物耐受性好；對(duì)照組發(fā)生率47.5%，且頻發(fā)次數(shù)較高，程度較重。結(jié)論：中藥配伍雷公藤治療育齡女性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎不但增加臨床療效，而且降低雷公藤的不良反應(yīng)，為雷公藤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎安全性提供了新的方案。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕；中藥配伍；雷公藤；減毒增效；育齡女性

Effect of Compatibility of Chinese Medicine on Toxicity Reducing and Efficacy Enhancing of Leigongteng in the Treatment of Rheumatoid Arthritis in Women of Childbearing Age

YUAN Zuo-wu，YOU Ji-zhou，CHEN Hai-li，YANG Yi，LI Hui，LU Xiao-mei

【ABSTRACT】Objective：To observe the effect of compatibility of Chinese medicine on toxicity reducing and efficacy enhancing of Leigongteng（Tripterygium Wilfordii Hook.F）in the treatment of rheumatoid arthritis in women of childbearing age.Methods：Eighty women of childbearing age with rheumatoid arthritis were divided into a treatment group and a control group，40 cases in each group.The treatment group was treated with Leigongteng combined with Jixueteng（Millettia dielsiana），Danshen（Radix Salviae Miltiorrhiae）and Baiji（Rhizoma Bletillae），and the control group was given Leigongteng tablets，three times a day，two tablets each time.Both groups were treated for a month as a course，four courses all together.The clinical efficacy of ACR，the changes of clinical and laboratory indexes before and after treatment，and the incidence of adverse reactions of both groups were observed.Results：There were 21 cases of ACR70 in the treatment group，18 cases were between ACR20 and ACR70，and one case was less than ACR20，and the total effective rate was 97.50%.In the control group，8 cases were ACR70，27 cases were between ACR20 and ACR70 and 5 cases were less than ACR20，and the total effective rate was 87.50%.The difference between the two groups was statistically significant（P < 0.05）.After treatment，joint swelling count，joint tenderness count，joint constraint count，morning stiffness time，and laboratory indexes were significantly impr-

oved（P < 0.05）in both groups，and the hemoglobin，rheumatoid factor and platelet count in the treatment group were better than those of the control group（P < 0.05）.The incidence of adverse reactions in the treatment group was 17.5%，with mildness and good drug tolerance.The incidence of control group was 47.5% with high frequency and severeness.Conclusion：The compatibility of Chinese medicine with Leigongteng in the treatment of female with rheumatoid arthritis of childbearing age not only increases the clinical effect，but also reduces the adverse reaction of it，providing a new scheme for the safety of Leigongteng in the treatment of rheumatoid arthritis.

【Keywords】 arthritis，rheumatoid；compatibility of Chinese medicine；Leigongteng；toxicity reducing and efficacy enhancing；female of childbearing age

雷公藤（Triptergium Wilfordii Hook.F）又名黃藤、黃藤木、黃臘藤、斷腸草，系衛(wèi)矛科雷公藤屬植物，是我國(guó)醫(yī)藥寶庫中的天然抗風(fēng)濕植物藥。二十世紀(jì)六七十年代以來，雷公藤及其制劑用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）、強(qiáng)直性脊柱炎等疾病療效顯著，但其不良反應(yīng)較大，長(zhǎng)期服用，尤其對(duì)育齡女性安全性的影響，也日益受到關(guān)注。如何增強(qiáng)雷公藤及其制劑的療效并防治其不良反應(yīng)是臨床工作者研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。洪湖市中醫(yī)醫(yī)院風(fēng)濕病科經(jīng)臨床不斷探索，采用中藥配伍對(duì)雷公藤治療育齡女性RA減毒增效進(jìn)行研究，取得較好療效，現(xiàn)總結(jié)報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2015年6月至2017年12月

在洪湖市中醫(yī)醫(yī)院風(fēng)濕病科就診的門診及住院RA患者80例，按就診順序，以1∶1的比例隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組40例。治療組年齡25～45歲，平均（33.25±6.58）歲；病程最短

5個(gè)月，最長(zhǎng)16年，平均（3.79±2.39）年；關(guān)節(jié)功能分級(jí)Ⅰ級(jí)4例，Ⅱ級(jí)16例，Ⅲ級(jí)14例，Ⅳ級(jí)6例。對(duì)照組年齡26～46歲，平均（34.68±5.15）歲；

病程最短3個(gè)月，最長(zhǎng)15年，平均（3.18±2.17）年；

關(guān)節(jié)功能分級(jí)Ⅰ級(jí)5例，Ⅱ級(jí)17例，Ⅲ級(jí)15例，Ⅳ級(jí)3例。2組患者在年齡、病程、關(guān)節(jié)功能分級(jí)等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。遵照赫爾辛基宣言及“涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法（試行）”[1]，本研究獲得洪湖市中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并全過程跟蹤。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）1987年修訂的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者知情同意。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①3周前使用過雷公藤制劑，免疫抑制劑和腎上腺皮質(zhì)激素者；②合并心血管、腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病及精神病患者；③嚴(yán)重胃、十二指腸潰瘍或慢性胃炎患者；④年齡 < 25歲結(jié)婚未育女性和已婚有1個(gè)小孩且有生育計(jì)劃女性；⑤未按規(guī)定要求用藥，無法判定療效者。

2 方 法

2.1 治療方法 治療組給予中藥配伍雷公藤治療，處方：雷公藤（帶皮全根）10～15 g、雞血藤

60 g、丹參12～30 g、白及12 g。水煎服，每日

1劑，分2次服。關(guān)節(jié)疼痛游走不定者，加青風(fēng)藤、威靈仙、海風(fēng)藤等；關(guān)節(jié)腫脹明顯者，加防己、薏苡仁、土茯苓等；關(guān)節(jié)冷痛者，加制川烏、制草烏、桂枝、附塊、細(xì)辛等；關(guān)節(jié)腫脹熱痛者，加黃柏、忍冬藤、生石膏等；關(guān)節(jié)疼痛日久者，加全蝎、蜈蚣、土鱉蟲等；腰膝酸軟無力者，加山茱萸、菟絲子、枸杞子、杜仲等。煎服方法：先煎雷公藤飲片，加水適量，武火煮沸后文火煎1 h，再加其他中藥一起煎制成湯劑。

對(duì)照組給予雷公藤片（黃石三九藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z42021534，每片含雷公藤甲素12 ug）每日3次，每次2片，飯后口服。

用藥初期，原用的非甾體抗炎藥繼續(xù)服用，

2周內(nèi)逐步減量停用。2組均以1個(gè)月為1個(gè)療程，4個(gè)月后評(píng)定療效。

2.2 觀察指標(biāo) ①癥狀與體征：用藥前后對(duì)關(guān)節(jié)晨僵時(shí)間、疼痛視覺模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)分、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)（參考28個(gè)關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)法）、雙手關(guān)節(jié)功能指數(shù)（BASFI）等進(jìn)行測(cè)定[3]。

②實(shí)驗(yàn)室檢查：治療前后每個(gè)月檢查紅細(xì)胞沉降率（ESR）、類風(fēng)濕因子（RF）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖等，以觀察療效及不良反應(yīng)。

2.3 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 按照美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）推薦的RA病情改善評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行[4]。①受試者評(píng)估的疼痛VAS評(píng)分；②受試者評(píng)估的疾病總體狀況VAS評(píng)分；③研究者評(píng)估的疾病總體狀況VAS評(píng)分；④健康狀況問卷（HAQ）；⑤急性期反應(yīng)物（ESR或CRP）。ACR20的定義是患者僵硬及腫脹關(guān)節(jié)數(shù)（28個(gè)）有20%改善以及上述

5項(xiàng)中至少3項(xiàng)改善。ACR70采用相同的標(biāo)準(zhǔn)定義為70%的改善。

2.4 安全性評(píng)價(jià) 用藥后每次就診或隨診時(shí)應(yīng)評(píng)估患者一般情況，同時(shí)用質(zhì)疑法對(duì)可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)逐項(xiàng)詢問。出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)，應(yīng)補(bǔ)充詢問該不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間、程度、頻率、持續(xù)時(shí)間及采取的措施和結(jié)果，并作出評(píng)估和記錄。治療結(jié)束后，按下列標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者的耐受性進(jìn)行綜合考核：0級(jí)，不良反應(yīng)嚴(yán)重必須停藥；1級(jí)，耐受性中等，不良反應(yīng)需處理；2級(jí)，耐受性較好，不良反應(yīng)輕，不必處理；3級(jí)，耐受性良好，無不良反應(yīng)。

2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)；組間資料采用Ridit分析；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.1 增效作用觀察 治療組用藥2～7 d開始起效，平均3.67 d；對(duì)照組2～9 d開始起效，平均4.52 d。

2組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。

3.2 2組患者臨床療效比較 治療組總有效率為97.50%，對(duì)照組總有效率為87.50%，2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2 = 5.301，P < 0.01）。見表1。

3.3 減毒作用觀察 治療組藥物耐受性良好，對(duì)照組藥物耐受性較差，2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。不良反應(yīng)方面，治療組出現(xiàn)

7例，發(fā)生率17.50%；對(duì)照組出現(xiàn)19例，發(fā)生率47.50%，且頻發(fā)次數(shù)較高，程度較重。2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。見表2、表3。

3.4 2組患者治療前后各觀察指標(biāo)比較 治療后，2組患者關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、ESR等各項(xiàng)觀察指標(biāo)較治療前均有顯著改善（P < 0.01或P < 0.05）；治療組關(guān)節(jié)活動(dòng)受限數(shù)、血紅蛋白、ESR、RF、血小板計(jì)數(shù)與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表4。

4 討 論

RA是以關(guān)節(jié)及關(guān)節(jié)周圍組織的非感染性炎癥為主的慢性全身性自身免疫性疾病。其關(guān)節(jié)特點(diǎn)為關(guān)節(jié)腔滑膜發(fā)生炎癥、滲液、細(xì)胞增殖、血管翳形成，軟骨及骨細(xì)胞破壞，最后關(guān)節(jié)強(qiáng)直，關(guān)節(jié)功能喪失。本病屬中醫(yī)學(xué)“痹證”“尪痹”“歷節(jié)風(fēng)”“痛風(fēng)”范疇。RA是由臟腑氣血虧損，素體陰虛或陽虛，而致營(yíng)衛(wèi)不固，脈絡(luò)空虛，若風(fēng)、寒、濕、熱等邪氣乘虛而入，留滯肌肉經(jīng)絡(luò)逐步深入筋骨，流注關(guān)節(jié)，阻滯氣血運(yùn)行，導(dǎo)致脈絡(luò)痹阻；或跌仆損傷，經(jīng)絡(luò)受損；或傷于七情、勞倦，氣血紊亂，使氣血凝滯不流，發(fā)為瘀血。瘀血又可作為第二病因，留滯局部，阻滯經(jīng)絡(luò)，使RA病情加重，纏綿難愈。由此可見，瘀血是RA的基本病理狀態(tài)，并貫穿各個(gè)證型和疾病的始終。

雷公藤治療RA療效突出，入藥部位為雷公藤的全根或根芯木質(zhì)部，其辛、苦、涼，主要功效為清熱解毒、祛風(fēng)除濕、活血通絡(luò)、消腫止痛，作用機(jī)制主要在于抗炎和免疫抑制[5]。現(xiàn)代研究表明：①雷公藤可以抑制RA的滑膜細(xì)胞分泌免疫球蛋白和炎性介質(zhì)前列腺素E2（PGE2）[6]，改善關(guān)節(jié)炎癥，控制局部癥狀；②雷公藤提取物可抑制白細(xì)胞介素-1（IL-1）刺激引起的滑膜成纖維細(xì)胞增殖，抑制血管翳形成，從而減輕軟骨破壞，控制RA的發(fā)展[7]；③主要成分雷公藤內(nèi)酯醇可顯著抑制腫瘤壞死因子-α（TNF-α）刺激的RA滑膜成纖維細(xì)胞環(huán)氧合酶-2（COX-2）和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的表達(dá)，降低其誘導(dǎo)產(chǎn)物PGE2和一氧化氮的生成，并且這種作用可抑制關(guān)節(jié)滑膜成纖維細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子-κB的活性[8]。在臨床應(yīng)用中，會(huì)出現(xiàn)多系統(tǒng)不同程度的不良反應(yīng)，如胃腸道、生殖系統(tǒng)（月經(jīng)變化、性腺抑制等）、血液系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等，使患者對(duì)其認(rèn)知程度及依從性下降。中醫(yī)藥在增效減毒方面有巨大優(yōu)勢(shì)，中醫(yī)方劑學(xué)理論認(rèn)為雷公藤與不同功效的藥物配伍，可制約其毒烈偏頗之性?！夺t(yī)學(xué)源流論方藥離合論》有云：“圣人為制方，以調(diào)劑之，或用以專攻，或用以兼治，或以輔者，或以相反者，或以相用者，或以相制者，故方之既成，能使藥各全其性，亦能使藥各失其性?！敝嗅t(yī)學(xué)者據(jù)此提出中藥復(fù)方配伍“異類相制”減毒假說，并指出“異類相制”配伍減毒主要方式有氣味相制，異效相制和扶正制毒，此外，還有功用相同，相須為用的增效理論[9]。配伍中加丹參、雞血藤、白及3味藥物，其中，丹參苦、微寒，古有“一味丹參，功同四物”之說，有行血養(yǎng)血，祛瘀生新之功，以活血為主?，F(xiàn)代研究表明，丹參能顯著抑制心臟的收縮，減少耗氧量，增加冠狀動(dòng)脈血流量，從而起到保護(hù)心臟的作用；還增加胃黏膜血流量和電位差，減少氫離子的擴(kuò)散，有保護(hù)黏膜屏障完整性，增強(qiáng)其防御功能的作用；丹參有減輕肝、腎病理損傷，抗肝纖維化的作用[10]，對(duì)肝、腎功能有保護(hù)作用；丹參還可通過提高血中超氧化物歧化酶的活性，清除細(xì)胞內(nèi)氧自由基，從而發(fā)揮抗炎及增強(qiáng)機(jī)體免疫作用；丹參有明顯促進(jìn)RA成纖維樣滑膜細(xì)胞凋亡能力[11]，可增強(qiáng)雷公藤抗風(fēng)濕之功和對(duì)心、肝、腎保護(hù)功能。雞血藤，苦、甘，溫，歸肝、腎經(jīng)，有補(bǔ)血行血、活血調(diào)經(jīng)、通經(jīng)活絡(luò)等功效，以補(bǔ)血為主，用于治療月經(jīng)不調(diào)、血虛萎黃、麻木癱瘓、風(fēng)濕痹痛等。藥理研究證明，雞血藤對(duì)甲醛“關(guān)節(jié)炎”有顯著抑制作用；雞血藤對(duì)多種致敏物所致小白鼠超敏反應(yīng)均有抑制作用，且同時(shí)抑制誘導(dǎo)相與效應(yīng)相，雞血藤對(duì)小鼠T淋轉(zhuǎn)功能和IL-2活性均有不同程度的抑制作用；雞血藤中總黃酮通過調(diào)節(jié)促進(jìn)因子如IL-3的生成起抗貧血作用[12]；雞血藤主要成分含雞血藤醇和鐵質(zhì)，可提高血細(xì)胞數(shù)，改善微循環(huán)，促進(jìn)子宮和腎臟的總磷代謝，根據(jù)中醫(yī)腎主生殖理論，卵巢功能主要與腎相關(guān)，實(shí)驗(yàn)觀察到單純補(bǔ)腎法對(duì)卵巢功能影響，不如補(bǔ)腎活血法療效優(yōu)越，提示活血可促進(jìn)卵子的生長(zhǎng)、排卵、精卵的結(jié)合，從而更好地增強(qiáng)雷公藤的療效。白及苦、甘、澀，微寒，歸肺、肝、胃經(jīng)，具有收斂止血、消腫生肌、斂瘡等作用?，F(xiàn)代研究表明，白及對(duì)胃黏膜起到保護(hù)作用，能刺激胃黏膜合成并釋放內(nèi)源性前列腺素；由于白及含膠狀成分，可借其高度粘性，在胃及十二指腸內(nèi)形成一定厚度的膠狀膜，能保護(hù)胃腸黏膜，減慢雷公藤在胃腸道吸收，制約對(duì)胃腸道的不良反應(yīng)[13]。

本研究表明，采用中藥配伍雷公藤治療RA，總有效率為97.50%，并對(duì)關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、晨僵等指標(biāo)均有明顯改善，血紅蛋白明顯增高。治療組不良反應(yīng)發(fā)生率17.5%，且程度輕，藥物耐受性好；對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率47.5%，且頻發(fā)次數(shù)較高，程度較重。說明中藥配伍不但增加了臨床療效，而且降低了雷公藤的不良反應(yīng)，為雷公藤治療RA安全性提供了新的方案。

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收稿日期：2018-04-21；修回日期：2018-07-02