劉嫻，蔡小英，齊海坤，吳婷婷，陳慧軍

清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程系醫(yī)學(xué)影像中心，北京 100084；

動(dòng)脈粥樣硬化是全球致死率最高的心腦血管疾病的主要成因[1]，其主要特征是血管壁斑塊形成，而炎癥和新生血管化是動(dòng)脈粥樣硬化的重要病理生理過(guò)程[2]。近年來(lái)，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振成像（dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging，DCEMRI）用于評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)的炎癥和新生血管[2-3]，其不僅與臨床癥狀相關(guān)[4]，還可以作為臨床及病理研究的重要在體炎癥和新生血管量化工具[5-6]。

然而，DCE-MRI對(duì)血管壁的動(dòng)脈增強(qiáng)成像技術(shù)要求極高。首先，一般血管斑塊較小，必須保證DCE-MRI序列有足夠的空間分辨率。而對(duì)DCE-MRI圖像的藥代動(dòng)力學(xué)分析要求DCE-MRI有較高的時(shí)間分辨率。此外，在對(duì)血管壁的DCE-MRI中，血流也會(huì)對(duì)斑塊的成像產(chǎn)生影響，直接導(dǎo)致傳統(tǒng)的亮血 DCEMRI技術(shù)僅能量化較大的斑塊[7-8]。近年提出的HOBBI（homologous black-bright-blood and flexible interleaved imaging sequence）技術(shù)[9]通過(guò)交替采集黑血和亮血圖像，實(shí)現(xiàn)了黑血和亮血的不同空間和時(shí)間分辨率，以獲得較高精度的DCE-MRI量化分析結(jié)果。然而，由于未使用任何加速成像算法，使其成像覆蓋范圍和量化分析精度受到限制。近年來(lái)，各種加速成像方法在其他組織和序列成像中得到廣泛應(yīng)用[10-12]，可在保證一定程度信噪比（SNR）的情況下獲得較高的時(shí)空分辨率。然而，HOBBI技術(shù)在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊DCE-MRI這一依賴(lài)動(dòng)態(tài)成像、注重時(shí)間上量化的準(zhǔn)確性、并受到血流影響的成像任務(wù)中尚未得到應(yīng)用和驗(yàn)證。

因此，本研究通過(guò)使用數(shù)字仿真模型和在體數(shù)據(jù)仿真，探討各種主流加速成像方法應(yīng)用于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊 DCE-MRI的可能性，并比較各種方法對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)分析精確性的影響，為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 快速成像方法 本研究基于目前較為先進(jìn)的HOBBI序列（圖1），選取4種不同原理的主流快速成像方法對(duì)血管壁 DCE-MRI進(jìn)行加速：keyhole[13]、ktGRAPPA[14]、ktPCA[15]與 ktSLR[16]。由于HOBBI序列亮血部分已采用小視野成像加速，故加速方法主要應(yīng)用于采集較慢的黑血序列。參數(shù)設(shè)置參見(jiàn)序列原始文獻(xiàn)[9]。

圖1 HOBBI序列。SR、IR、QIR、TS、TI1、TI2為飽和脈沖

1.2 數(shù)字仿真模型 由于實(shí)采數(shù)據(jù)無(wú)法提供藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)真實(shí)值，因此本研究首先采用數(shù)字仿真測(cè)試各方法。數(shù)字仿真模型（圖2）參考獲取的新西蘭兔腹主動(dòng)脈圖像建立。鑒于實(shí)際掃描中研究對(duì)象側(cè)臥、垂直方向相位編碼減輕了腹部運(yùn)動(dòng)對(duì)圖像的影響[9]，因此模擬時(shí)不考慮腹部運(yùn)動(dòng)的影響。

1.2.1 成像序列對(duì)應(yīng)的信號(hào)計(jì)算 本研究采用傳統(tǒng)雙指數(shù)模型[17]模擬血液中造影劑濃度的變化（圖3），其他組織造影劑濃度則選用表現(xiàn)穩(wěn)定[18]的 Patlak模型[19]，通過(guò)設(shè)置容積轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)（Ktrans）和血漿體積分?jǐn)?shù)（Vp）計(jì)算得出。根據(jù)各組織造影劑濃度與T1值變化的換算關(guān)系[20]，結(jié)合初始T1值可以得出各組織T1值變化情況。鑒于血流速度隨空間、時(shí)間的差異，本研究假設(shè)腹主動(dòng)脈血流為最簡(jiǎn)單的層流，根據(jù)實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)[21]采用諧波合成模擬血管中心血流在一個(gè)心動(dòng)周期內(nèi)的變化[22]。應(yīng)用HOBBI[9]的仿真參數(shù)設(shè)置和信號(hào)公式計(jì)算出各組織信號(hào)。由此可得加速前的k空間與圖像數(shù)據(jù)，對(duì)仿真所得每幅k空間加入SNR可控的噪聲[9]，每次測(cè)試添加10次，展示平均后的最終結(jié)果。通過(guò)改變參數(shù)值，共進(jìn)行4組測(cè)試（表1）。

圖2 仿真模型模擬圖像各部分

圖3 數(shù)字模擬中動(dòng)脈輸入函數(shù)

表1 4組測(cè)試對(duì)應(yīng)的參數(shù)設(shè)置

1.2.2 數(shù)字仿真的圖像處理和分析 為減少人為因素的影響，本研究將設(shè)置的各組織范圍應(yīng)用于加速后的圖像中，得到各組織信號(hào)強(qiáng)度和相應(yīng)的造影劑濃度，使用Patlak模型進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)分析獲得Ktrans。由于在血管壁的 DCE-MRI研究中[8,18,23]Ktrans是主要檢測(cè)參數(shù)，因此本研究專(zhuān)注于各種方法對(duì) Ktrans的影響，計(jì)算各條件下 Ktrans的均值和標(biāo)準(zhǔn)差，比較各方法與真實(shí)值的均方根誤差（root mean square error，RMSE）。

1.3 在體數(shù)據(jù)仿真 本研究使用的 HOBBI在體數(shù)據(jù)是在10只新西蘭白兔的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊動(dòng)物模型上掃描所得，具體動(dòng)物模型制作和數(shù)據(jù)的獲取參見(jiàn)文獻(xiàn)[9]，本研究使用的數(shù)據(jù)為該項(xiàng)目中的第一次掃描數(shù)據(jù)。與數(shù)字仿真類(lèi)似，本研究使用 4種加速算法對(duì)黑血成像分別進(jìn)行加速倍數(shù)為2、3、4、5的模擬。

在體仿真的圖像處理和分析：為準(zhǔn)確評(píng)估圖像質(zhì)量和藥代動(dòng)力學(xué)分析的準(zhǔn)確性，本研究從2個(gè)層面對(duì)4組加速成像和1組未加速的實(shí)測(cè)圖像進(jìn)行評(píng)價(jià)。

首先評(píng)價(jià)圖像質(zhì)量，將實(shí)測(cè)圖像設(shè)為參照，對(duì)每個(gè)實(shí)驗(yàn)對(duì)象選擇其質(zhì)量最好的一幀，與相同幀數(shù)下加速圖像隨機(jī)排序，由人工使用盲法打分，其中4分為最好（管腔管壁邊界清晰），1分為最差（管腔管壁無(wú)法分辨）。

其次，為了評(píng)估藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)分析結(jié)果，使用CASCADE 1.9.0軟件[9]處理圖像，由1名經(jīng)過(guò)相關(guān)培訓(xùn)的醫(yī)學(xué)生在軟件中逐組逐幀圈出腹主動(dòng)脈血液（亮血）和腹主動(dòng)脈血管壁（黑血）的區(qū)域，得到感興趣區(qū)造影劑濃度-時(shí)間曲線（圖4）。在畫(huà)腹主動(dòng)脈的過(guò)程中，為了避免附近的靜脈信號(hào)污染，去除部分靠近靜脈的主動(dòng)脈（圖4A）。然后使用Patlak模型計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，并比較各加速方法與未加速圖像所得 Ktrans。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0軟件，在體仿真加速圖像與實(shí)測(cè)圖像評(píng)分的差異比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖4 Cascade的使用。A為在黑血圖像上圈出血管壁，綠色曲線勾畫(huà)血管壁外邊緣，藍(lán)色曲線勾畫(huà)血管壁內(nèi)邊緣，紅色扇形確定動(dòng)脈和靜脈相鄰的部分；B、C分別為該個(gè)體對(duì)應(yīng)的血流和血管壁造影劑濃度曲線

2 結(jié)果

2.1 數(shù)字仿真結(jié)果 設(shè)定加速倍數(shù)為 4、Ktrans為0.10/min、Vp為0.05、SNR為22時(shí)，各方法所得的部分黑血圖像和造影劑濃度曲線見(jiàn)圖5，未加速參考圖像因時(shí)間分辨率不夠，所得造影劑濃度曲線無(wú)法準(zhǔn)確跟隨真實(shí)值（圖5A第3幀和圖5B）。除keyhole所得曲線偏離真實(shí)值外，其他加速方法所得曲線均與真實(shí)值相符（圖5B）。

圖5 各加速方法所得圖像和血管壁造影劑濃度對(duì)比。A.各加速方法所得黑血圖像與不加速參考圖像對(duì)比（標(biāo)注的幀數(shù)指參考圖為此幀的時(shí)間）；B.對(duì)應(yīng)的血管壁造影劑濃度變化曲線

各種加速成像方法在不同條件下的表現(xiàn)：由圖6可見(jiàn)，在所測(cè)Ktrans范圍內(nèi)，所有加速方法獲得的Ktrans均值均小于未加速參考值，ktGRAPPA與ktSLR的Ktrans均值更接近真實(shí)值，所得RMSE比參考組更小，ktPCA的RMSE與參考組相近，keyhole方法所得Ktrans的誤差非常大；而在所測(cè)Vp范圍內(nèi)，所有加速方法獲得的Ktrans均值均小于未加速方法，大部分情況下ktGRAPPA與ktSLR均能獲得比參考組更小的RMSE。

圖6 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)變化時(shí)各加速方法所得Ktrans與未加速參考值、真實(shí)值的比較。A為Ktrans變化時(shí)，所得Ktrans的均值和標(biāo)準(zhǔn)差；B為對(duì)應(yīng)Ktrans的RMSE；C為Vp變化時(shí)，所得Ktrans的均值和標(biāo)準(zhǔn)差；D為對(duì)應(yīng)Ktrans的RMSE

由圖7可見(jiàn)，在所測(cè)試的SNR范圍內(nèi)，各種加速算法對(duì)SNR的改變不敏感，ktGRAPPA與ktSLR的RMSE最小，Ktrans的均值也更接近真實(shí)值，ktPCA與參考組RMSE相近，而keyhole的Ktrans誤差較大；在所測(cè)加速倍數(shù)范圍內(nèi)，各方法所得 Ktrans的 RMSE均隨加速倍數(shù)變大，而ktGRAPPA與ktSLR始終是Ktrans的 RMSE最小、均值最接近真實(shí)值的方法，前者在低倍加速時(shí)最接近真實(shí)值，后者在不同加速倍數(shù)下的表現(xiàn)更為穩(wěn)定。鑒于加速6倍時(shí)ktGRAPPA和ktPCA的精度下降，活體實(shí)驗(yàn)設(shè)置的加速倍數(shù)為2～5。

圖7 各加速成像方法計(jì)算得出的Ktrans與未加速圖像的參考值、真實(shí)值的比較。A為設(shè)定SNR變化時(shí)，所得Ktrans的均值和標(biāo)準(zhǔn)差；B為對(duì)應(yīng)Ktrans的RMSE；C為設(shè)定加速倍數(shù)變化時(shí)，所得Ktrans的均值和標(biāo)準(zhǔn)差；D為對(duì)應(yīng)Ktrans的RMSE

2.2 在體圖像仿真實(shí)驗(yàn)結(jié)果

2.2.1 圖像質(zhì)量評(píng)分 由實(shí)際圖像（圖8）可見(jiàn)，keyhole加速的圖像質(zhì)量較差，而其他方法的加速圖像與參考圖像較為接近。各組圖像質(zhì)量的平均分見(jiàn)表2，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，除keyhole的圖像質(zhì)量評(píng)分顯著低于未加速方法外，各方法在不同加速倍數(shù)下評(píng)分接近參考圖，各組加速后圖像也與參考圖的評(píng)分無(wú)顯著差異（表2）。

圖8 一組評(píng)分圖像（加速倍數(shù)3，第5幀）。ktPCA示血管壁結(jié)構(gòu)較為清晰（A）；ktSLR所示血管壁結(jié)構(gòu)略有模糊（B）；keyhole所示血管壁邊界模糊不清（C）；ktGRAPPA所示結(jié)構(gòu)管腔存在高信號(hào)噪聲（D）；參考圖像的血管壁結(jié)構(gòu)相對(duì)清晰，但圖像存在多處高信號(hào)噪點(diǎn)（E）

表2 各組圖像評(píng)分比較（±s）

表2 各組圖像評(píng)分比較（±s）

注：與未加速圖像評(píng)分比較，P<0.001

2.2.2 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)分析 由圖9可見(jiàn)，各加速方法所得 Ktrans的均值低于參考圖像所得均值，而ktGRAPPA和ktSLR結(jié)果較為接近，與數(shù)字仿真趨勢(shì)一致。

圖9 在不同加速倍數(shù)下，各種加速算法于在體圖像仿真中的Ktrans均值與標(biāo)準(zhǔn)差

3 討論

血管壁DCE-MRI作為非侵入性地研究斑塊新生血管和炎癥程度的工具，在斑塊診斷、預(yù)防急性病方面有極高的應(yīng)用價(jià)值。然而，較小的斑塊組織、血流的影響和藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)高精度分析對(duì)DCE-MRI的空間和時(shí)間分辨率均提出了很高的要求，本研究通過(guò)在數(shù)字仿真模型和在體數(shù)據(jù)上模擬HOBBI序列的加速成像，發(fā)現(xiàn)ktGRAPPA和ktSLR加速成像方法可進(jìn)一步提高目前較為先進(jìn)的HOBBI序列進(jìn)行血管壁DCE-MRI藥代動(dòng)力學(xué)分析和量化的精度，為加速算法在血管壁DCE-MRI中的應(yīng)用提供了可行性驗(yàn)證。

通過(guò)數(shù)字仿真各方法RMSE比較發(fā)現(xiàn)，各個(gè)加速成像方法中基于并行成像的ktGRAPPA、基于壓縮感知的ktSLR結(jié)果與真實(shí)值更為接近，優(yōu)于未加速參考圖像的結(jié)果。關(guān)注 Ktrans這一與新生血管情況密切相關(guān)的參數(shù)，容易發(fā)現(xiàn)未加速方法會(huì)高估Ktrans，而這兩種加速方法所得的 Ktrans結(jié)果更小、更接近真實(shí)值，同時(shí)其在多次獨(dú)立噪聲影響下所得的RMSE也最小，因此得到的結(jié)果更為準(zhǔn)確。本研究檢測(cè)了各種方法在不同藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)、不同等級(jí)噪聲干擾、不同加速倍數(shù)下的結(jié)果，可以看出三者之間的大小關(guān)系始終成立。而本研究在體數(shù)據(jù)的仿真結(jié)果也表明加速成像分析結(jié)果低于未加速計(jì)算結(jié)果的這一關(guān)系依然成立，提示于在體數(shù)據(jù)模擬實(shí)驗(yàn)中加速成像的結(jié)果可能更接近真實(shí)數(shù)值。

同時(shí)，通過(guò)不同加速倍數(shù)下各種方法的對(duì)比發(fā)現(xiàn)，不同方法的表現(xiàn)有所差異。數(shù)字仿真中ktGRAPPA在加速不大于4倍時(shí)是加速的最優(yōu)方案，當(dāng)加速倍數(shù)進(jìn)一步提高時(shí)，則采用 ktSLR的方法更佳。這可能是因?yàn)閗tSLR同時(shí)利用了動(dòng)態(tài)圖像的稀疏性和低秩性，故對(duì)加速后空間信息的丟失更不敏感?；?x-f域重建的 ktPCA方式表現(xiàn)中等，不如ktGRAPPA和 ktSLR的原因可能是因?yàn)樵趫D形處理中將一部分對(duì)象信息當(dāng)作噪聲去除，從而對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響。而基于k空間替代的keyhole表現(xiàn)較差，可能是因?yàn)閮H保留了圖像大體輪廓隨時(shí)間的變化，不能準(zhǔn)確記錄信號(hào)隨時(shí)間的變化，因而計(jì)算結(jié)果出現(xiàn)較大的偏差。活體數(shù)據(jù)模擬的圖像評(píng)分也與數(shù)字仿真結(jié)果基本一致，其中ktPCA和ktSLR獲得的圖像得到與不加速圖像雖不顯著但偏高的評(píng)價(jià)，可能與其重建方法有一定的降噪作用有關(guān)。

本研究中在體數(shù)據(jù)的加速仿真通過(guò)實(shí)際k空間數(shù)據(jù)（傳統(tǒng)笛卡爾采樣）的欠采樣進(jìn)行，因此并未充分利用加速成像提高時(shí)間分辨率的特性。在實(shí)際應(yīng)用中可以通過(guò)k空間欠采樣提升單位時(shí)間內(nèi)采集的幀數(shù)，為藥代動(dòng)力學(xué)模型的擬合提供更多的信息，進(jìn)一步提升結(jié)果的精度?；铙w數(shù)據(jù)模擬中僅考慮了加速倍數(shù)2～5倍的情況，并未進(jìn)一步提高加速倍數(shù)。但結(jié)合數(shù)字模型仿真結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)加速方法在加速6倍時(shí)結(jié)果精度出現(xiàn)顯著下滑，因此目前的加速倍數(shù)設(shè)置可以覆蓋各方法表現(xiàn)較優(yōu)的情況。

總之，本研究將加速成像應(yīng)用于HOBBI序列，通過(guò)在數(shù)字仿真模型和在體數(shù)據(jù)上的測(cè)試，不僅證實(shí)了在血管壁 DCE-MRI中使用快速成像方法的可行性，而且還發(fā)現(xiàn)使用ktGRAPPA和ktSLR加速成像方法所得的 Ktrans精度更高，為進(jìn)一步改進(jìn)血管壁DCE-MRI提供了方向。