劉雙江,施文元,趙國(guó)屏

(1.中國(guó)科學(xué)院微生物研究所,北京 100101;2.加州大學(xué)洛杉磯分校,洛杉磯 90095;3.中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院植物生理生態(tài)研究所,上海 200032)

生命科學(xué)的發(fā)展有賴于思想理念突破和技術(shù)創(chuàng)新的支撐。21世紀(jì)之前，生命科學(xué)的研究主要以個(gè)體為對(duì)象，以觀察描述、假設(shè)驗(yàn)證為技術(shù)手段和研究方法，探索和認(rèn)知生命運(yùn)動(dòng)的規(guī)律，包括其遺傳代謝、生理生化、發(fā)生和演化等，形成了人類今天對(duì)生命物質(zhì)本身（DNA和RNA、酶和蛋白質(zhì)、多糖和酯類等生物大分子）和生命過(guò)程本質(zhì)（遺傳進(jìn)化、代謝調(diào)控、環(huán)境適應(yīng)等）的知識(shí)。生物技術(shù)是指人們以現(xiàn)代生命科學(xué)為基礎(chǔ)，結(jié)合其他基礎(chǔ)學(xué)科的科學(xué)原理，采用先進(jìn)的科學(xué)技術(shù)手段，對(duì)生產(chǎn)原材料加工或者改造生物體本身，最終滿足人類生存和發(fā)展所需要的技術(shù)手段或者物質(zhì)產(chǎn)品。生命科學(xué)發(fā)展和生物技術(shù)進(jìn)步，產(chǎn)生了對(duì)人類社會(huì)具有極其重要影響的革命性概念和顛覆性技術(shù)，例如，以生態(tài)文明建設(shè)、可持續(xù)發(fā)展為核心的社會(huì)發(fā)展理念取代資源掠奪性發(fā)展方式、以環(huán)境友好型技術(shù)取代犧牲環(huán)境質(zhì)量為代價(jià)的各種工業(yè)生物技術(shù)等。21世紀(jì)以來(lái)，生命科學(xué)的發(fā)展日新月異，人類探索生命奧秘和尋求可持續(xù)發(fā)展的需求更加迫切，生命科學(xué)與其他基礎(chǔ)科學(xué)如物理、化學(xué)、計(jì)算科學(xué)等融合交叉的步伐越來(lái)越快，基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)等各種組學(xué)研究體系出現(xiàn)，把單個(gè)生命體作為一個(gè)復(fù)雜系統(tǒng)、把生態(tài)系統(tǒng)作為一個(gè)有機(jī)整體進(jìn)行研究，已經(jīng)是當(dāng)今生命科學(xué)研究的主要特征。

“微生物組”正是在這樣一個(gè)科學(xué)蓬勃發(fā)展、技術(shù)日新月異的背景下提出的具有歷史意義、推動(dòng)科學(xué)和技術(shù)發(fā)展的新概念，它必將革新人體健康、生態(tài)環(huán)境、工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)等領(lǐng)域的發(fā)展理念，產(chǎn)生新一代或者顛覆性的技術(shù)革命，在人類社會(huì)進(jìn)步和國(guó)家發(fā)展中發(fā)揮重要的作用，已經(jīng)是包括美國(guó)、加拿大、日本、法國(guó)等世界強(qiáng)國(guó)高度重視和爭(zhēng)相支持的重要科學(xué)和技術(shù)領(lǐng)域。本文從微生物組概念的形成、國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀和發(fā)展態(tài)勢(shì)分析著手，以國(guó)家需求和科學(xué)問(wèn)題為導(dǎo)向，提出了我國(guó)微生物組研究和技術(shù)發(fā)展的總體原則、規(guī)劃設(shè)想、重點(diǎn)領(lǐng)域和未來(lái)10年的發(fā)展目標(biāo)。建議以國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃為主、各部門和企業(yè)共同支持，通過(guò)領(lǐng)域交叉、技術(shù)融合、組織和管理機(jī)制的創(chuàng)新，實(shí)施我國(guó)微生物組計(jì)劃，落實(shí)黨中央提出的科技興國(guó)、創(chuàng)新引領(lǐng)社會(huì)發(fā)展的國(guó)家發(fā)展戰(zhàn)略。

1 從微生物到微生物組

在地球現(xiàn)有各類生命形式中，微生物的發(fā)生發(fā)展最早在大約35億年前，其分布最廣泛、生物量最大，生物多樣性也最豐富。微生物的第一個(gè)重要特征是其“微”，也就是其形態(tài)在物理空間尺度上剛好在人的肉眼分辨率以下，多數(shù)微生物個(gè)體肉眼不可見(jiàn)。突破這個(gè)“微”的局限而認(rèn)識(shí)微生物，是微生物學(xué)誕生的第一條件，其相應(yīng)的技術(shù)支撐，首推顯微鏡技術(shù)的出現(xiàn)和發(fā)展，但是，顯微鏡所能提供的，僅僅是觀察，而得以催生微生物學(xué)形成的第二個(gè)技術(shù)支撐，就是微生物培養(yǎng)技術(shù)。這一技術(shù)突破的本質(zhì)，就是通過(guò)創(chuàng)造一定的環(huán)境條件把微生物從單細(xì)胞轉(zhuǎn)化為多細(xì)胞群體的生存狀態(tài)，從而可以開(kāi)展生理、生化、遺傳、代謝、致病性等生物學(xué)性狀的研究；而“培養(yǎng)過(guò)程”本身，也顯示出了微生物的一個(gè)重要的生物學(xué)特征，就是其與環(huán)境的密切的相互作用。這一相互作用首先體現(xiàn)在微生物分布的廣泛性和多樣性（遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出多細(xì)胞“高等生物”分布的廣泛性和多樣性）及其在整個(gè)生命圈中的重要作用。大量各種各樣的微生物，棲生在不同的環(huán)境中或宿主（包括人、動(dòng)物、植物等）內(nèi)，形成微生物群系（microbiota），微生物群系又與環(huán)境和宿主存在著廣泛而復(fù)雜的相互作用，形成多種形式的復(fù)雜生態(tài)體系。20世紀(jì)中后期，隨著對(duì)自然界微生物世界的探索，人們發(fā)現(xiàn)受到培養(yǎng)方法和技術(shù)的限制，上百年來(lái)科學(xué)家在實(shí)驗(yàn)室能夠培養(yǎng)并進(jìn)行研究的微生物，僅僅占自然界全部微生物的很小一部分，因而提出了“未培養(yǎng)微生物”的概念，并且發(fā)現(xiàn)了未培養(yǎng)微生物占自然界微生物的絕大多數(shù)（例如沿用了上百年的處理生活污水的活性污泥主要由微生物組成，其中未知的微生物占85%以上；海洋和陸地上微生物的99%目前尚不能培養(yǎng)）。多年來(lái)，不少人將未培養(yǎng)微生物比喻為宇宙中的暗物質(zhì)，以激發(fā)人們探索超乎想象的微生物世界，也因此推動(dòng)了微生物培養(yǎng)技術(shù)、單細(xì)胞/單分子技術(shù)、高通量技術(shù)、微流控技術(shù)、免培養(yǎng)技術(shù)、成像技術(shù)、測(cè)序技術(shù)等的發(fā)展。但是，對(duì)“未培養(yǎng)微生物”的生物學(xué)特性與功能（單細(xì)胞、純培養(yǎng)）的本質(zhì)及其生態(tài)學(xué)的特性與功能（多細(xì)胞、多物種群體+環(huán)境互作）的本質(zhì)，即分子生物學(xué)機(jī)理及其在多時(shí)空層次上的綜合（系統(tǒng)生物學(xué)機(jī)理）認(rèn)識(shí)的突破，有賴于第三次技術(shù)突破，即宏基因組（元基因組）技術(shù)的廣泛應(yīng)用。其直接的結(jié)果，一方面是對(duì)微生物的認(rèn)識(shí)（發(fā)現(xiàn)和認(rèn)知）已經(jīng)可以跳出細(xì)胞和生化兩個(gè)主要的“框架”，進(jìn)入遺傳/基因組的層次，典型地表現(xiàn)為對(duì)于一種“未培養(yǎng)”微生物的發(fā)現(xiàn)，可以基于對(duì)其基因組的完整確定。另一方面是對(duì)微生物功能的認(rèn)識(shí)，已經(jīng)可以跳出“純培養(yǎng)”的限制，進(jìn)入微生物菌群的層次，甚至可以將菌群的宏基因組與其生態(tài)環(huán)境的基因組整合加以研究。上述兩個(gè)層次的進(jìn)步，都指向了微生物學(xué)發(fā)展史上一個(gè)重要的概念性飛躍，即“微生物組”。微生物組（microbiome）是指一個(gè)特定環(huán)境或者生態(tài)系統(tǒng)中全部微生物及其遺傳信息，包括其細(xì)胞群體和數(shù)量、全部遺傳物質(zhì)（基因組）；它界定了涵蓋微生物群及其全部遺傳與生理功能，其內(nèi)涵包括了微生物與其環(huán)境和宿主的相互作用。微生物組學(xué)（microbiomics）是以微生物組為對(duì)象，研究其結(jié)構(gòu)與功能、內(nèi)部群體間的相互關(guān)系和作用機(jī)制，研究其與環(huán)境或者宿主的相互關(guān)系，并最終能夠調(diào)控微生物群體生長(zhǎng)、代謝等，為人類健康和社會(huì)可持續(xù)發(fā)展服務(wù)。

2 微生物組研究的意義

長(zhǎng)期以來(lái)，受制于技術(shù)發(fā)展水平，微生物群及其功能的形成過(guò)程和機(jī)制，以及驅(qū)動(dòng)微生物群演化的動(dòng)力等，在很大程度上還是一個(gè)黑箱。由于組成復(fù)雜多變、分布廣泛莫測(cè)，微生物組成為與人的大腦并列的、尚未被充分認(rèn)識(shí)的復(fù)雜生物系統(tǒng)。近20年來(lái)，“組學(xué)”與大數(shù)據(jù)等技術(shù)創(chuàng)新，系統(tǒng)與合成生物學(xué)等研究思路創(chuàng)新，為攻克其復(fù)雜性帶來(lái)的巨大挑戰(zhàn)提供了重要機(jī)遇。研究微生物組的重要意義體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面。

2.1 微生物組是新一輪科技革命的戰(zhàn)略前沿領(lǐng)域

從科學(xué)角度看，揭示生命和地球生物圈中各個(gè)層次生態(tài)系統(tǒng)的運(yùn)轉(zhuǎn)機(jī)制，已經(jīng)到了必須搞清楚微生物群體活動(dòng)的大尺度效應(yīng)（包括如宿主環(huán)境的生態(tài)位）和微觀機(jī)制（分子生物學(xué)到系統(tǒng)生物學(xué)機(jī)制）以及二者相互關(guān)系的關(guān)鍵時(shí)刻。從技術(shù)驅(qū)動(dòng)看，已經(jīng)開(kāi)展的人體微生物組計(jì)劃、地球微生物組計(jì)劃等，基本實(shí)現(xiàn)了從核心技術(shù)研發(fā)到關(guān)鍵知識(shí)躍升的轉(zhuǎn)化，已經(jīng)證明“自上而下”（Top-Down）的系統(tǒng)生物學(xué)和“自下而上”（Bottom-Up）的合成生物學(xué)研究方式在研究微生物組等復(fù)雜生物體系方面所具有的巨大潛力。

微生物組是整個(gè)地球生態(tài)系統(tǒng)的“基石”之一，從人到地球生態(tài)系統(tǒng)的各種生態(tài)位中，幾乎無(wú)處不在，且互相緊密結(jié)合，形成完整的復(fù)雜系統(tǒng)；微生物組的正常狀態(tài)與運(yùn)行，是保證系統(tǒng)健康的重要因素之一，一旦出現(xiàn)結(jié)構(gòu)失衡和功能失調(diào)，系統(tǒng)就會(huì)出現(xiàn)病態(tài)。因此，目前人類面臨的從疾病流行到生態(tài)惡化、氣候變化等復(fù)雜系統(tǒng)的病態(tài)問(wèn)題，背后幾乎都有微生物組失調(diào)的影響。微生物組研究，自開(kāi)展分子微生物生態(tài)學(xué)和微生物宏基因組學(xué)的探索以來(lái)，已經(jīng)革新了人類對(duì)微生物在自然界中作用方式和程度的認(rèn)知，并促使人類重新認(rèn)識(shí)微生物群體與個(gè)體以及微生物群體與生態(tài)環(huán)境（包括自然環(huán)境、人類和其他生物）的關(guān)系，帶來(lái)了大規(guī)模、井噴式的高速知識(shí)增長(zhǎng)。從應(yīng)用需求看，全面系統(tǒng)地解析微生物組的結(jié)構(gòu)和功能，搞清相關(guān)的調(diào)控機(jī)制，將為解決人類社會(huì)面臨的健康、農(nóng)業(yè)和環(huán)境等重大系統(tǒng)問(wèn)題帶來(lái)革命性的新思路，而相關(guān)的微生物技術(shù)革新，又能帶來(lái)顛覆性的技術(shù)手段，提供不同尋常的解決方案。這樣一種從基礎(chǔ)研究、轉(zhuǎn)化研究到技術(shù)創(chuàng)新和應(yīng)用產(chǎn)業(yè)化的微生物組創(chuàng)新鏈和服務(wù)鏈正在迅速形成，拓展到了工業(yè)、農(nóng)業(yè)、醫(yī)學(xué)和環(huán)境等各個(gè)方面。

2.2 國(guó)際微生物組研究處于轉(zhuǎn)折期，存在重大機(jī)遇

在國(guó)內(nèi)外已經(jīng)獲得初步突破的基礎(chǔ)上，微生物組研究已經(jīng)成為國(guó)際新一輪科技革命的戰(zhàn)略必爭(zhēng)“高地”，西方發(fā)達(dá)國(guó)家從政府到社會(huì)均有大量資源投入，參與研發(fā)的科技工作者和機(jī)構(gòu)也日益增多。正是在這迅猛發(fā)展的實(shí)踐中，人們更認(rèn)識(shí)到這一研究與開(kāi)發(fā)工作需要采取新的多學(xué)科交叉和國(guó)際化協(xié)作的大科學(xué)計(jì)劃的組織模式。因此，中、美、德等國(guó)科學(xué)家在《自然》雜志發(fā)文，呼吁組織“國(guó)際微生物組計(jì)劃”。從微生物組的提出和國(guó)際科技競(jìng)爭(zhēng)態(tài)勢(shì)看，有四大趨勢(shì)值得重視。

2.2.1 研究范圍日趨廣泛，應(yīng)用導(dǎo)向更加明確

由先前的微生物資源調(diào)查和微生物組能源、健康應(yīng)用，向綜合考慮健康、農(nóng)業(yè)、環(huán)境等方向轉(zhuǎn)變。此前美國(guó)已經(jīng)部署有“從基因組到生命計(jì)劃”（2002年啟動(dòng)）、“人體微生物組計(jì)劃”（2008年啟動(dòng)，總投資1.7億美元）、“地球微生物組計(jì)劃”（2010年啟動(dòng)）；日本有“人體元基因組研究計(jì)劃”（2005年啟動(dòng)）；加拿大有“微生物組研究計(jì)劃”（2007年啟動(dòng)）；歐盟有“人類腸道宏基因組計(jì)劃”（2008年啟動(dòng)）等，都側(cè)重微生物資源調(diào)查和微生物組在能源、健康領(lǐng)域的應(yīng)用。美國(guó)2015年新提議的“聯(lián)合微生物組研究計(jì)劃”（該計(jì)劃每年至少有4億美元，未來(lái)2～5年，可能上升到5～6億美元/年）強(qiáng)調(diào)需要同時(shí)注重微生物組在健康、農(nóng)業(yè)、環(huán)境、生態(tài)等方面的應(yīng)用潛力。

2.2.2 研究中更加注重技術(shù)發(fā)展和學(xué)科交叉會(huì)聚

技術(shù)發(fā)展的重點(diǎn)，由傳統(tǒng)微生物學(xué)技術(shù)向以培養(yǎng)組學(xué)、高通量測(cè)序、成像技術(shù)和生物信息技術(shù)等為代表的新一代微生物學(xué)技術(shù)轉(zhuǎn)變。強(qiáng)調(diào)通過(guò)在取樣（原位、無(wú)創(chuàng)、突破不可培養(yǎng)）、檢測(cè)（定量/實(shí)時(shí)、“組學(xué)”技術(shù)、單細(xì)胞/高通量）、統(tǒng)計(jì)（研究設(shè)計(jì)/生態(tài)學(xué)指導(dǎo)、生物信息+大數(shù)據(jù)分析）、驗(yàn)證（模型體系+合成生物學(xué)技術(shù)）等方面的創(chuàng)新，驅(qū)動(dòng)微生物組學(xué)深度發(fā)展，這反過(guò)來(lái)越來(lái)越需要多學(xué)科交叉會(huì)聚。

2.2.3 研究的組織機(jī)制創(chuàng)新

基于微生物組學(xué)研究特有的“涉及領(lǐng)域?qū)挿?、?shù)據(jù)復(fù)雜密集、使能技術(shù)工程化和學(xué)科交叉會(huì)聚”四大特點(diǎn)，項(xiàng)目組織機(jī)制創(chuàng)新的要求更為迫切。微生物組科學(xué)研究與技術(shù)開(kāi)發(fā)項(xiàng)目的組織，需要在繼續(xù)推進(jìn)探索性基礎(chǔ)研究的基礎(chǔ)上，向目標(biāo)導(dǎo)向的系統(tǒng)性數(shù)據(jù)收集和機(jī)理研究及集成性研究開(kāi)發(fā)為主的機(jī)制轉(zhuǎn)變，有效解決樣本和元數(shù)據(jù)收集的標(biāo)準(zhǔn)化問(wèn)題，有效解決數(shù)據(jù)整合分析的機(jī)制問(wèn)題和技術(shù)問(wèn)題，有效解決從基礎(chǔ)研究向轉(zhuǎn)化型研究和產(chǎn)業(yè)應(yīng)用轉(zhuǎn)化的機(jī)制和工程技術(shù)問(wèn)題。此外，還要關(guān)注不同生態(tài)系統(tǒng)微生物組的研究與應(yīng)用的合作和資源及數(shù)據(jù)整合，真正實(shí)現(xiàn)跨學(xué)科、跨領(lǐng)域的合作研究。

2.2.4 大科學(xué)計(jì)劃和全球化合作

對(duì)大科學(xué)計(jì)劃和全球化合作的依賴迫切，為后發(fā)國(guó)家趕超美國(guó)等先啟動(dòng)國(guó)家、主導(dǎo)國(guó)際合作，提供了新機(jī)遇。大科學(xué)計(jì)劃和全球化合作能更有效地促進(jìn)研究的標(biāo)準(zhǔn)化和協(xié)調(diào)性，通過(guò)整合和關(guān)聯(lián)成千上萬(wàn)單個(gè)實(shí)驗(yàn)室產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)影響全球的普遍性的規(guī)律。先前，美國(guó)憑借其在生物科技領(lǐng)域的優(yōu)勢(shì)，主導(dǎo)國(guó)際大型生物科技計(jì)劃。隨著美國(guó)“聯(lián)合微生物組研究計(jì)劃”的推出，歐盟、中國(guó)、巴西、法國(guó)、日本等國(guó)家和地區(qū)也會(huì)推出自己的微生物組計(jì)劃參與競(jìng)爭(zhēng)。后發(fā)國(guó)家依托資源特色和技術(shù)路線的引進(jìn)創(chuàng)新與整合創(chuàng)新優(yōu)勢(shì)，結(jié)合在某些領(lǐng)域的強(qiáng)烈需求，采取“非對(duì)稱”策略，完全有可能在特定領(lǐng)域，實(shí)現(xiàn)彎道超車，解決國(guó)家經(jīng)濟(jì)和民生需求，主導(dǎo)國(guó)際合作。

3 微生物組研究取得的一些重要突破

自微生物組概念提出以來(lái)，人們對(duì)微生物組的關(guān)注熱度不斷增加，以百度搜索“微生物組”一詞，結(jié)果顯示有超過(guò)600萬(wàn)條信息；以研究報(bào)告和研究論文統(tǒng)計(jì)顯示，微生物組研究成果正在以指數(shù)增長(zhǎng)（圖1）。分析梳理在各個(gè)領(lǐng)域取得的顯著成果發(fā)現(xiàn)，人們對(duì)人體健康微生物組關(guān)注最大，特別是在消化道微生物組方面，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)腸道微生物組與糖尿病、肝病、肥胖癥、精神疾病等具有相關(guān)性，對(duì)艱難梭菌（Clostridium difficile）引發(fā)痢疾的菌群移植治療方案，不僅顛覆了傳統(tǒng)治療方案，還進(jìn)一步提出了消化道微生物組菌群平衡對(duì)身體健康具有重要影響的新理念。目前研究發(fā)現(xiàn)，人腸道中棲居多達(dá)1 000種微生物，每個(gè)人腸道中平均有160種微生物物種，其細(xì)胞數(shù)量更是人體自身細(xì)胞數(shù)量的10倍，這些微生物與人體衰老、中草藥療效等，有著密切的關(guān)系。

圖1 微生物組領(lǐng)域發(fā)表的文章和研究報(bào)告文獻(xiàn)計(jì)量統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來(lái)源：NCBI PubMed

2010年美國(guó)啟動(dòng)的“地球微生物組計(jì)劃”（EMP）計(jì)劃在全球采集20萬(wàn)份樣品，旨在全面系統(tǒng)收集地球生態(tài)系統(tǒng)包括自然環(huán)境（陸地、海洋、土壤、水體等）和人工環(huán)境（例如污水處理生物反應(yīng)器等）的微生物種群、數(shù)量、分布、結(jié)構(gòu)和功能等數(shù)據(jù)，為科學(xué)家提出和驗(yàn)證科學(xué)假設(shè)、認(rèn)知和把握當(dāng)今和未來(lái)地球生態(tài)環(huán)境打下基礎(chǔ)。這一雄心勃勃的計(jì)劃曾遭到批評(píng)并被認(rèn)為不可能實(shí)現(xiàn)，然而，到2014年，這一計(jì)劃已經(jīng)完成3萬(wàn)份樣品的測(cè)序和分析，極大地增加了實(shí)現(xiàn)這一計(jì)劃的信心。通過(guò)EMP計(jì)劃的實(shí)施，基本實(shí)現(xiàn)了統(tǒng)一的并不斷完善的研究方法，已經(jīng)完成了美國(guó)中西部大草原土壤、俄羅斯西伯利亞永久凍土、墨西哥灣深海沉積物等環(huán)境中的微生物組數(shù)據(jù)采集和分析，揭示了這些環(huán)境中微生物特征，以及調(diào)控和影響這些環(huán)境中的微生物群體演化、有機(jī)物轉(zhuǎn)化和對(duì)環(huán)境變化的響應(yīng)，并發(fā)現(xiàn)了人類活動(dòng)對(duì)微生物生態(tài)系統(tǒng)可能產(chǎn)生的巨大影響，后者正在被越來(lái)越多的科學(xué)家認(rèn)識(shí)，并受到普遍的關(guān)注。

4 我國(guó)發(fā)展微生物組研究的基礎(chǔ)與挑戰(zhàn)

我國(guó)具有發(fā)展微生物組研究的三大優(yōu)勢(shì)，也面臨技術(shù)和組織管理方面的兩大挑戰(zhàn)。

4.1 優(yōu)勢(shì)1：具有豐富的環(huán)境和生物資源與綜合集成平臺(tái)

我國(guó)具有豐富的環(huán)境和生物資源，多種多樣的環(huán)境資源蘊(yùn)藏著應(yīng)用潛力無(wú)限的特色微生物組。我國(guó)人群遺傳多樣性結(jié)合多種地域性飲食與生活習(xí)慣類型，決定我國(guó)擁有眾多差異明顯又各具特色的人體微生物組。我國(guó)農(nóng)林草作物以及禽畜魚(yú)類繁多，生長(zhǎng)環(huán)境差異大；加上我國(guó)特有的動(dòng)植物資源（如中草藥等特色植物、熊貓等特有野生動(dòng)物），這一方面的微生物組資源不僅豐富而且有特色，成為進(jìn)一步開(kāi)發(fā)的重要資源。我國(guó)有歷史悠久、體量巨大的發(fā)酵產(chǎn)業(yè)，其中相當(dāng)大的部分為復(fù)雜菌群發(fā)酵，自然是微生物組研究的重要對(duì)象。我國(guó)在環(huán)境保護(hù)與污染生態(tài)體系修復(fù)方面的任務(wù)繁重，更為微生物組研究提出了緊迫的需求和任務(wù)。

微生物新種類的發(fā)現(xiàn)與鑒定一貫受到我國(guó)科學(xué)界的重視和自然科學(xué)基金委的特別支持。近年來(lái)，結(jié)合微生物基因組研究的發(fā)展，與這一工作相結(jié)合的微生物系統(tǒng)學(xué)的研究也不斷向微生物生物學(xué)的方向快速發(fā)展。2014年，國(guó)際微生物分類學(xué)權(quán)威性雜志International Journalof Systematicand Evolutionary Microbiology（IJSEM）上發(fā)表的599篇新種，有29.7%來(lái)自中國(guó)，排名第一。日本菌種保藏中心（JCM）2014年收到來(lái)自于22個(gè)國(guó)家的759株菌種，其中32%來(lái)自于中國(guó)。

微生物資源作為國(guó)家自然科技資源的重要組成部分，于2003年就納入國(guó)家自然科技資源平臺(tái)建設(shè)。平臺(tái)以農(nóng)業(yè)、醫(yī)學(xué)、藥用、工業(yè)、獸醫(yī)、普通、林業(yè)、典型培養(yǎng)物、海洋9個(gè)國(guó)家專業(yè)微生物菌種管理保藏中心為核心，在不同領(lǐng)域內(nèi)組織103家資源優(yōu)勢(shì)單位進(jìn)行資源的標(biāo)準(zhǔn)化，開(kāi)展微生物資源的整理整合，累計(jì)完成標(biāo)準(zhǔn)化整理16.2萬(wàn)株。截至2008年底，完成整合入庫(kù)的菌種資源約占國(guó)內(nèi)微生物資源量的40%～45%。同時(shí)，平臺(tái)制定與完善了國(guó)家微生物菌種資源標(biāo)準(zhǔn)體系，促進(jìn)了微生物資源的收集整合和深度利用。

4.2 優(yōu)勢(shì)2：國(guó)家長(zhǎng)期資助，在相關(guān)微生物研究領(lǐng)域中，擁有一批高水平人才隊(duì)伍和基礎(chǔ)性成果

在科技財(cái)政經(jīng)費(fèi)方面，國(guó)家自然科學(xué)基金資助經(jīng)費(fèi)逐漸增加，加上“973”計(jì)劃、“863”計(jì)劃和中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)的支持，目前我國(guó)微生物學(xué)領(lǐng)域的研發(fā)經(jīng)費(fèi)每年近4億元。

我國(guó)在微生物學(xué)、微生物生態(tài)學(xué)、微生物基因組學(xué)與功能基因組學(xué)等領(lǐng)域已有良好的基礎(chǔ)，特別是微生物的物種資源、分類與進(jìn)化，生理生化與代謝、遺傳與發(fā)育及其對(duì)環(huán)境和宿主的影響，土壤微生物與農(nóng)業(yè)等方面，取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展，部分成果已經(jīng)處于國(guó)際并行甚至領(lǐng)跑位置，例如，參與人類微生物組計(jì)劃，提出以腸道菌群為靶點(diǎn)的慢病預(yù)防等新觀點(diǎn)，培養(yǎng)了一批高水平的研究隊(duì)伍。在上述豐富資源與強(qiáng)烈需求的驅(qū)動(dòng)下，我國(guó)微生物組研究工作的啟動(dòng)基本與國(guó)際同步；得益于國(guó)內(nèi)優(yōu)越的基因組和其他組學(xué)平臺(tái)的服務(wù)，研究水準(zhǔn)基本上達(dá)到了國(guó)際前沿狀態(tài)。但是，與我國(guó)生命科學(xué)同類研究的普遍問(wèn)題雷同，這一領(lǐng)域的不足基本上可以歸納為3個(gè)方面：（1）研究的覆蓋面還相對(duì)狹窄；（2）分析與實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證及應(yīng)用開(kāi)發(fā)方面的原創(chuàng)性工作還不多見(jiàn)；（3）系統(tǒng)性研究體系的建立還有待時(shí)日。

4.3 優(yōu)勢(shì)3：具有面向基礎(chǔ)與應(yīng)用研究的國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室等建制化研究體系

一貫重視微生物學(xué)與其他學(xué)科的交叉融合在微生物基礎(chǔ)和應(yīng)用基礎(chǔ)研究以及微生物技術(shù)研發(fā)和應(yīng)用轉(zhuǎn)化領(lǐng)域，我國(guó)已經(jīng)建有8個(gè)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室及面向普通、農(nóng)業(yè)、工業(yè)、環(huán)境、醫(yī)藥等各方向微生物研究的專業(yè)研究院所。這個(gè)建制化的研究體系，支撐了微生物學(xué)研究隊(duì)伍的成長(zhǎng)，支撐了長(zhǎng)期穩(wěn)定地對(duì)微生物資源的調(diào)查、收集、保藏和鑒定并開(kāi)展基礎(chǔ)和技術(shù)研發(fā)工作。我國(guó)微生物界長(zhǎng)期重視微生物學(xué)與各學(xué)科的交叉，發(fā)揮微生物學(xué)在基礎(chǔ)研究和應(yīng)用開(kāi)發(fā)兩方面的積極作用。在這樣的戰(zhàn)略思想指引下，上述微生物學(xué)專業(yè)研究機(jī)構(gòu)長(zhǎng)期與相應(yīng)領(lǐng)域方向的其他研究機(jī)構(gòu)交流合作，保證微生物學(xué)研究與各種“環(huán)境”研究相結(jié)合，并在開(kāi)發(fā)應(yīng)用中發(fā)揮作用。

4.4 面臨組織管理創(chuàng)新和突破技術(shù)瓶頸的挑戰(zhàn)

我國(guó)既然在開(kāi)展微生物組研究方面存在上述基礎(chǔ)和優(yōu)勢(shì)，啟動(dòng)研究與國(guó)際基本同步，但為什么總體發(fā)展水平還不能進(jìn)入國(guó)際一流的層次呢？核心問(wèn)題還是缺乏總體系統(tǒng)設(shè)計(jì)，亟需抓住關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題，突破技術(shù)瓶頸。具體體現(xiàn)在項(xiàng)目組織管理上，未能實(shí)現(xiàn)針對(duì)重大問(wèn)題，跨領(lǐng)域、跨部門的“聯(lián)合作戰(zhàn)”；在資源與數(shù)據(jù)方面未能真正實(shí)現(xiàn)共享。在研究方法和技術(shù)創(chuàng)新方面，學(xué)科交叉不夠，尤其缺少與數(shù)學(xué)、計(jì)算科學(xué)、物理等學(xué)科的交叉會(huì)聚；大數(shù)據(jù)處理和分析技術(shù)欠缺，更缺乏這方面的人才。上述問(wèn)題相互關(guān)聯(lián)，需要統(tǒng)籌考慮，綜合解決。

5 對(duì)中國(guó)微生物組計(jì)劃的考慮和建議

5.1 總體規(guī)劃思路

如前所述，微生物組研究面臨前所未有的機(jī)遇期和窗口期。所謂機(jī)遇，就是基本發(fā)展方向與基本研究手段明確，科學(xué)研究和技術(shù)應(yīng)用突破的條件基本成熟，結(jié)合我國(guó)在該方向上的基礎(chǔ)、優(yōu)勢(shì)以及較好的國(guó)際合作環(huán)境，有條件在今后若干年內(nèi)實(shí)現(xiàn)大規(guī)模高速度發(fā)展。所謂窗口，就是在從相關(guān)性發(fā)現(xiàn)到因果機(jī)制解析的轉(zhuǎn)化，從研究型資源知識(shí)積累到工程性產(chǎn)品措施應(yīng)用的轉(zhuǎn)化這兩個(gè)層次上，都遇到了方法和技術(shù)的瓶頸，必須實(shí)現(xiàn)突破。因此，為抓住機(jī)遇，實(shí)現(xiàn)突破，應(yīng)及時(shí)規(guī)劃布局中國(guó)微生物組計(jì)劃、擇重強(qiáng)化優(yōu)勢(shì)，盡快啟動(dòng)核心研究專項(xiàng)；深化跨學(xué)科團(tuán)隊(duì)協(xié)作，依靠會(huì)聚，增強(qiáng)能力，克服短板，培育創(chuàng)新科學(xué)思想及先進(jìn)技術(shù)平臺(tái)的形成。

5.2 基本研究思路

2016年12月，中科院劉雙江、趙國(guó)屏等人組織了第582次題為“中國(guó)微生物組研究計(jì)劃”的香山科學(xué)會(huì)議，會(huì)議提出并形成了規(guī)劃我國(guó)微生物組計(jì)劃的3個(gè)基本原則，即（1）國(guó)家需求導(dǎo)向——多領(lǐng)域（工農(nóng)醫(yī)環(huán)）覆蓋：針對(duì)我國(guó)面臨的人口健康、環(huán)境生態(tài)、工農(nóng)業(yè)發(fā)展、海洋戰(zhàn)略等問(wèn)題，研發(fā)相應(yīng)的微生物組學(xué)新方法、新技術(shù)，認(rèn)識(shí)及開(kāi)發(fā)微生物群系的功能，為維護(hù)人類健康與地球生態(tài)健康提供新思路、新產(chǎn)品與解決方案；（2）科學(xué)假說(shuō)驅(qū)動(dòng)——多學(xué)科（數(shù)計(jì)理化生）交叉：揭示微生物組的組織結(jié)構(gòu)形成機(jī)制、功能與結(jié)構(gòu)的物質(zhì)基礎(chǔ)、微生物組的穩(wěn)定性與可塑性、物種與環(huán)境互作機(jī)制、生物跨界的信息交流等；（3）技術(shù)創(chuàng)新支撐——包括研究方法和技術(shù)的創(chuàng)新，以及研究成果轉(zhuǎn)化過(guò)程中形成顛覆性技術(shù)，服務(wù)戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)。

按照《國(guó)家“十三五”規(guī)劃綱要（2016～2020）》和國(guó)務(wù)院發(fā)布的《國(guó)家中長(zhǎng)期科學(xué)和技術(shù)發(fā)展規(guī)劃綱要（2006～2020年）》內(nèi)容，結(jié)合微生物組學(xué)國(guó)際發(fā)展態(tài)勢(shì)和我國(guó)具體情況，“中國(guó)微生物組計(jì)劃”應(yīng)重點(diǎn)開(kāi)展以下方面的工作。

5.2.1 人體微生物組

《國(guó)家中長(zhǎng)期科學(xué)和技術(shù)發(fā)展規(guī)劃綱要（2006～2020年）》指出，疾病防治重心前移，堅(jiān)持預(yù)防為主、促進(jìn)健康和防治疾病結(jié)合；加強(qiáng)中醫(yī)藥繼承和創(chuàng)新，以中醫(yī)藥理論傳承和發(fā)展為基礎(chǔ)，通過(guò)技術(shù)創(chuàng)新與多學(xué)科融合，豐富和發(fā)展中醫(yī)藥理論。越來(lái)越多的研究表明，人體健康與微生物組關(guān)系密切，包括消化微生物組、呼吸道微生物組、生殖道微生物組、口腔微生物組、表皮微生物組等，微生物組是人體不可分割的一部分。人體微生物組研究成果將在慢性病的預(yù)防和控制、亞健康的調(diào)理、醫(yī)療理念的革命和新技術(shù)發(fā)展等領(lǐng)域，產(chǎn)生重大影響。中國(guó)幅員遼闊，不同民族和地域的健康人群可能具有特征性的微生物組，傳統(tǒng)中醫(yī)藥是中華民族的寶藏，有研究表明傳統(tǒng)中藥有效組分的激活，是需要腸道微生物的參與才能實(shí)現(xiàn)。解析健康微生物組與人體互生共利的機(jī)制、病原微生物與人體細(xì)胞和健康微生物組細(xì)胞互作的機(jī)理、中藥藥效與腸道微生物組的因果關(guān)系、發(fā)展基于微生物組的健康維護(hù)和疾病治療與預(yù)防技術(shù)等，是人體微生物組的重要研究?jī)?nèi)容，可以與國(guó)內(nèi)外已有研究促進(jìn)中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的健康發(fā)展。

5.2.2 環(huán)境微生物組（土壤、水體、空氣）

《國(guó)家中長(zhǎng)期科學(xué)和技術(shù)發(fā)展規(guī)劃綱要（2006～2020年）》列舉了綜合治污與廢棄物資源化、脆弱生態(tài)系統(tǒng)功能恢復(fù)重建、海洋生態(tài)與環(huán)境保護(hù)等發(fā)展主題。最近，國(guó)家公布了“水十條”“大氣十條”“土十條”等一系列建設(shè)生態(tài)文明的舉措。微生物是環(huán)境治理和修復(fù)的主力軍，也是維護(hù)生態(tài)系統(tǒng)功能的基礎(chǔ)。研究維持微生物組結(jié)構(gòu)與功能的基礎(chǔ)、微生物群體互作及對(duì)污染物降解和消除的影響機(jī)制、微生物組與環(huán)境因子互動(dòng)的管控、環(huán)境微生物菌劑研制及應(yīng)用等，服務(wù)黑臭水體治理、城市污水凈化、污染土壤修復(fù)、廢棄物綜合利用等，是環(huán)境微生物組研究的重要內(nèi)容。

5.2.3 農(nóng)作物微生物組

糧食生產(chǎn)安全和農(nóng)作物品質(zhì)提升對(duì)我國(guó)農(nóng)業(yè)發(fā)展提出了更高的科技需求，與農(nóng)作物相依相生的微生物組是影響作物生長(zhǎng)、產(chǎn)量和品質(zhì)的重要因素，也是目前生命科學(xué)研究的前沿。農(nóng)作物微生物組重點(diǎn)關(guān)注四大口糧和七大經(jīng)濟(jì)作物的增產(chǎn)抗病和品質(zhì)提升，服務(wù)“增效減施”。結(jié)合根際微生物組、作物表皮（葉面）微生物組、內(nèi)共生微生物組等，研究微生物組對(duì)作物（水稻、棉花、小麥、大豆、土豆、蔬菜、中草藥植物）重要農(nóng)藝和藥效性狀，包括抗病性、抗逆性、產(chǎn)量、品質(zhì)等生理活動(dòng)的影響與調(diào)控機(jī)制，分析重要生物化合物（如激素、揮發(fā)性化合物等）在微生物組與作物相互作用之間的調(diào)控功能；研究微生物組對(duì)作物連作障礙的影響和克服手段；對(duì)影響作物產(chǎn)品采后品質(zhì)的微生物組進(jìn)行研究，分析復(fù)合感染和控制復(fù)合感染的分子機(jī)制。在上述研究的基礎(chǔ)上，發(fā)展能夠控制土壤重要性狀參數(shù)、作物抗病、抗逆、生長(zhǎng)和品質(zhì)，以及克服連作障礙，改良土壤質(zhì)量的微生物組應(yīng)用技術(shù)，為我國(guó)在作物生產(chǎn)過(guò)程中減少化肥、農(nóng)藥等的使用，提高我國(guó)農(nóng)產(chǎn)品的產(chǎn)量和品質(zhì)做出重要貢獻(xiàn)。

5.2.4 家養(yǎng)動(dòng)物腸道微生物組

家養(yǎng)動(dòng)物是我國(guó)農(nóng)業(yè)生產(chǎn)的重要組成部分，建立適合開(kāi)展家養(yǎng)動(dòng)物胃腸道微生物組研究的技術(shù)體系，系統(tǒng)深入揭示家養(yǎng)動(dòng)物（豬、奶牛、禽類等）品種（遺傳型）、飼養(yǎng)管理對(duì)胃腸道微生物組成和代謝的影響及途徑，研究胃腸道微生物與宿主的互作機(jī)制，研發(fā)能夠提高飼料資源轉(zhuǎn)化利用效率和生產(chǎn)性能、增強(qiáng)胃腸道功能與宿主健康、提升養(yǎng)殖環(huán)境質(zhì)量、改善產(chǎn)品（肉、蛋等）品質(zhì)的微生物學(xué)應(yīng)用技術(shù)，顯著降低或者消除抗生素使用量促進(jìn)生態(tài)養(yǎng)殖，整體提升我國(guó)畜禽養(yǎng)殖科技水平，顯著提高我國(guó)畜禽養(yǎng)殖效益、保障畜禽產(chǎn)品安全、改善生態(tài)環(huán)境、促進(jìn)人類健康。

5.2.5 工業(yè)微生物組（傳統(tǒng)發(fā)酵、生物冶金、生物活性物質(zhì)）

微生物支撐著現(xiàn)代工業(yè)生物技術(shù)的主體，工業(yè)生物技術(shù)的升級(jí)和顛覆性生物技術(shù)的發(fā)展，需要微生物群體（組）發(fā)酵理論指導(dǎo)。工業(yè)微生物組通過(guò)發(fā)展混合菌群發(fā)酵、轉(zhuǎn)化和生產(chǎn)技術(shù)，將提升傳統(tǒng)發(fā)酵過(guò)程諸如釀造和食品發(fā)酵行業(yè)的效能和產(chǎn)品品質(zhì)，發(fā)展新的生產(chǎn)原材料，提升我國(guó)礦物開(kāi)采能力并擴(kuò)展礦產(chǎn)資源儲(chǔ)備量。研究?jī)?nèi)容包括我國(guó)主要傳統(tǒng)發(fā)酵過(guò)程中的微生物組的動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)與功能，揭示微生物種間、群落間及其與環(huán)境因子間的相互作用方式和協(xié)同進(jìn)化機(jī)制；研制替代并據(jù)此構(gòu)建傳統(tǒng)發(fā)酵的合成功能菌群，為傳統(tǒng)發(fā)酵產(chǎn)業(yè)向標(biāo)準(zhǔn)化和自動(dòng)化現(xiàn)代發(fā)酵工藝升級(jí)改造提供理論技術(shù)支撐和優(yōu)質(zhì)微生物組資源；研究生物冶金微生物組與礦物互作機(jī)制、獲得一批適合我國(guó)不同地區(qū)（南方和北方）礦藏和環(huán)境條件的生物冶金微生物菌群，發(fā)展新一代生物冶金技術(shù)。

5.2.6 海洋微生物組

基于微生物組的理念揭示海洋微生物的代謝過(guò)程、信號(hào)傳導(dǎo)聯(lián)通和代謝產(chǎn)物形成機(jī)制，發(fā)展海洋微生物合成生物學(xué)技術(shù)，釋放典型海洋生態(tài)系統(tǒng)微生物組蘊(yùn)藏的特殊代謝途徑，指導(dǎo)發(fā)現(xiàn)代謝產(chǎn)物、酶、能源等活性物質(zhì)，發(fā)現(xiàn)海洋微生物藥物先導(dǎo)化合物。獲得能有效去除重金屬或塑料污染的海洋微生物，發(fā)現(xiàn)參與不同重金屬和塑料去除或降解的重要基因（簇），構(gòu)建能有效脫除各種常見(jiàn)重金屬污染和塑料污染的工程菌，初步確立相應(yīng)生物制品的工藝流程。

5.2.7 微生物組研究方法及應(yīng)用的新技術(shù)平臺(tái)

包括高通量微生物培養(yǎng)技術(shù)、微生物群體演化展示技術(shù)、微生物與宿主和環(huán)境相互作用表征技術(shù)等。

5.2.8 微生物組數(shù)據(jù)存儲(chǔ)與功能挖掘

制定微生物組的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)和接口規(guī)范，構(gòu)建微生物組大數(shù)據(jù)存儲(chǔ)和共享的平臺(tái)，實(shí)現(xiàn)對(duì)微生物組數(shù)據(jù)的有效管理和集成；開(kāi)發(fā)微生物組大數(shù)據(jù)處理的新方法，建立高質(zhì)量的微生物組參考數(shù)據(jù)庫(kù)、微生物組數(shù)據(jù)處理的規(guī)范流程和數(shù)據(jù)分析平臺(tái)；開(kāi)發(fā)基于云計(jì)算、高通量計(jì)算和大規(guī)模存儲(chǔ)技術(shù)的微生物大數(shù)據(jù)處理和利用的標(biāo)準(zhǔn)接口，形成微生物組大數(shù)據(jù)存儲(chǔ)、整合和開(kāi)發(fā)綜合應(yīng)用示范平臺(tái)，建立“中國(guó)微生物組研究計(jì)劃”數(shù)據(jù)中心，實(shí)現(xiàn)從“數(shù)據(jù)分析”向“數(shù)據(jù)科學(xué)”的跨越。

5.3 具體舉措建議

（1）盡快規(guī)劃、設(shè)計(jì)“中國(guó)微生物組計(jì)劃（China Microbiome Initiative）”，原則上分兩階段實(shí)施。第一階段，盡快啟動(dòng)一批中國(guó)微生物組預(yù)研項(xiàng)目。這些預(yù)研項(xiàng)目應(yīng)聚焦若干影響國(guó)計(jì)民生的健康、農(nóng)業(yè)和環(huán)境領(lǐng)域的重大問(wèn)題，聚焦有中國(guó)特色和優(yōu)勢(shì)的2～3個(gè)方向開(kāi)展協(xié)同攻關(guān)性的研究。與此同時(shí)，加強(qiáng)技術(shù)創(chuàng)新研究和技術(shù)整合平臺(tái)的建設(shè)，特別強(qiáng)調(diào)數(shù)據(jù)整合、分析、編程建模等平臺(tái)的建設(shè)。第二階段，設(shè)立規(guī)模30億元人民幣左右的“中國(guó)微生物組重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃”，列入“十三五”優(yōu)先發(fā)展領(lǐng)域。

（2）結(jié)合我國(guó)科技計(jì)劃管理改革，成立中國(guó)微生物組研究計(jì)劃專家組，就國(guó)內(nèi)、國(guó)際微生物組科技發(fā)展策略及舉措，進(jìn)行頂層規(guī)劃、設(shè)計(jì)與布局。在專家組的領(lǐng)導(dǎo)下，結(jié)合科技體制改革，成立精干的操作班子，支撐專家組，確定若干重大方向及關(guān)鍵科學(xué)技術(shù)問(wèn)題，整合我國(guó)相關(guān)科技力量，在鼓勵(lì)創(chuàng)新探索的同時(shí)，加強(qiáng)集成攻關(guān)；同時(shí)，加強(qiáng)與國(guó)外各類科學(xué)群體的協(xié)同。

（3）形成方向堅(jiān)定、目標(biāo)明確、實(shí)施靈便的“集成攻關(guān)”的項(xiàng)目組織機(jī)制。針對(duì)不同的研究對(duì)象體系，因“事”制宜，建立相應(yīng)的組織機(jī)制，目標(biāo)集中、合力會(huì)聚；根據(jù)研究和開(kāi)發(fā)的不同階段及不同內(nèi)容，因“勢(shì)”制宜，分段實(shí)施，穩(wěn)定持續(xù)資助；依據(jù)不同的應(yīng)用目標(biāo)，因“市”制宜，以轉(zhuǎn)化型研究的思路，確定科研問(wèn)題，從單向“服務(wù)”或單向“購(gòu)買成果”轉(zhuǎn)向科研與應(yīng)用雙向互動(dòng)；同時(shí)，根據(jù)研發(fā)的不同階段，采用相應(yīng)的多渠道資助機(jī)制。

（4）積極與國(guó)際同行交流與合作，積極推動(dòng)和參與組織“國(guó)際微生物組計(jì)劃”。力爭(zhēng)以我們預(yù)研形成的科學(xué)思想和組織模式，影響國(guó)際計(jì)劃的組織。在實(shí)施策略上，優(yōu)先考慮從“一帶一路”開(kāi)展區(qū)域微生物組合作計(jì)劃，進(jìn)而發(fā)展為全球合作計(jì)劃。