楊 瓊，李 麗 （寧波市第六醫(yī)院藥劑科，浙江 寧波 315040）

藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的有害反應(yīng)。對(duì)ADR進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)并進(jìn)行綜合分析，有助于藥學(xué)人員對(duì)藥品提前警戒，提高對(duì)ADR的應(yīng)對(duì)解決能力，確保有效用藥，保障公眾用藥安全[1]。為進(jìn)一步探討我院抗菌藥物致ADR發(fā)生的規(guī)律和特點(diǎn)、促進(jìn)抗菌藥物安全合理使用，對(duì)我院2015年1月- 2017年12月收集的抗菌藥物致ADR進(jìn)行回顧性分析。

1 資料與方法

選取我院2015年1月- 2017年12月向國(guó)家不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心上報(bào)的ADR報(bào)告共計(jì)688份，其中抗菌藥物引起的ADR報(bào)告共210份（30.52%），位居首位。對(duì)收集到的抗菌藥物致ADR報(bào)告中患者的性別及年齡、給藥途徑、抗菌藥物種類、ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)、報(bào)告類型、新的ADR分布情況和患者轉(zhuǎn)歸情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。入選患者均排除藥物聯(lián)用導(dǎo)致的ADR。采用Excel表對(duì)本研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。ADR嚴(yán)重程度分級(jí)根據(jù)衛(wèi)生部《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》中的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)定。ADR因果關(guān)系根據(jù)國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)中心的ADR判斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)生ADR患者的年齡及性別分布

210例ADR報(bào)告中，男性114例（54.29%），女性96例（45.71%）。患者年齡4 ～ 95歲，各年齡段均有ADR發(fā)生，30 ～ 59歲患者比例最高，共132例（62.86%）；19 ～ 29歲患者比例較高，共36例（17.14%）；90歲以上的患者有8例。發(fā)生ADR患者的年齡與性別分布見表1。

表1 發(fā)生ADR患者的年齡與性別分布Tab 1 Distribution of gender and age of patients

2.2 引發(fā)ADR的給藥途徑分布

本研究結(jié)果表明，在引發(fā)ADR的給藥途徑中，僅涉及兩種給藥途徑：靜脈滴注和口服。靜脈滴注引起的ADR最多，共計(jì)206例（98.10%）。

2.3 引發(fā)ADR的抗菌藥物種類分布

按照《實(shí)用抗感染治療學(xué)》第二版抗菌藥物分類方法[2]，對(duì)我院發(fā)生的抗菌藥物所致ADR進(jìn)行分類。210份ADR報(bào)告中共涉及22個(gè)品規(guī)，排名前3位分別為青霉素類（27.62%），頭孢菌素類（25.71%），喹諾酮類（18.10%）。其中，青霉素類藥物中的阿洛西林引起的不良反應(yīng)最多（19.05%），喹諾酮類藥物中的左氧氟沙星引起的不良反應(yīng)（14.28%）位居抗菌藥物品規(guī)第二位。引發(fā)ADR的抗菌藥物種類分布見表2。

表2 引發(fā)ADR的抗菌藥物種類分布Tab 2 Distribution of types of antibiotics that caused ADR

2.4 ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)

我院ADR報(bào)告中以皮膚及其附件損害最常見共136例次（54.40%），主要臨床表現(xiàn)為瘙癢、皮疹、斑丘疹、皮膚潮紅等；其次為心血管系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)損害（17.60%），主要臨床表現(xiàn)為胸悶、心悸、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、靜脈炎等。ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)見表3（同一ADR可累及多個(gè)系統(tǒng)/器官，故表中合計(jì)250例次＞實(shí)際210例數(shù)）。

表3 ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)Tab 3 ADR-involving systems/organs and clinical manifestations

2.5 ADR報(bào)告類型分布

210例ADR報(bào)告中，嚴(yán)重的ADR有42例（20.00%），新的并且嚴(yán)重的ADR有12例（5.71%）。嚴(yán)重的ADR多以嚴(yán)重皮疹為主（28例）。12例患者因嚴(yán)重ADR導(dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng)，其中包含克林霉素磷酸酯注射液致過(guò)敏性休克、鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液致幻覺各1例。ADR類型分布見表4。

表4 ADR類型分布及構(gòu)成比Tab 4 Type and constituent ratio of ADR reports

2.6 新的ADR分布情況

46例新的ADR報(bào)告中，54例頭孢菌素類藥物共發(fā)生18例新的ADR（39.13%）；16例頭孢美唑不良反應(yīng)包含9例新的ADR（56.25%）；4例拉氧頭孢不良反應(yīng)包含2例新的ADR（50.00%）。主要原因拉氧頭孢和頭孢美唑說(shuō)明書對(duì)不良反應(yīng)的描述較簡(jiǎn)單。新的ADR分布情況見表5。

2.7 患者轉(zhuǎn)歸情況

210例患者及時(shí)治療后痊愈208例，2患者因自動(dòng)出院轉(zhuǎn)歸情況不詳，未出現(xiàn)死亡或致永久的人體傷殘或器官功能損傷的病例。

表5 新的ADR分布情況Tab 5 Distribution of new ADRs

3 討論

3.1 ADR與性別年齡關(guān)系

30 ～ 59歲患者不良反應(yīng)發(fā)生比例最高，與目前多數(shù)報(bào)道不同[3-5]。這是由于我院是骨科?？漆t(yī)院，病人群體以寧波及周邊工廠員工為主，且青壯年男性勞動(dòng)力居多。210例不良反應(yīng)中男女比例為1.18 : 1.00，男性ADR發(fā)生率略高于女性；同期我院出院患者男女比例為1.19 : 1。在超過(guò)60歲的老年患者中，男女比例為0.80 : 1，女性的ADR發(fā)生率略高于男性，與目前多數(shù)報(bào)道結(jié)果相同[6-8]。不良反應(yīng)發(fā)生的年齡跨度較大，從4 ～ 95歲。由于中年人器官功能開始衰退，可影響藥物代謝動(dòng)力學(xué)，以致出現(xiàn)不良反應(yīng)或毒性[9]；老年人因身體各器官功能衰退導(dǎo)致血藥濃度過(guò)高或藥物作用時(shí)間延長(zhǎng)而易引發(fā)ADR[3]，在臨床治療中醫(yī)護(hù)人員會(huì)給中老年患者加強(qiáng)監(jiān)護(hù)。從我院患者群體特殊性考慮，臨床藥師建議在臨床用藥過(guò)程中，不僅要從患者的年齡、肝腎功能、代謝、排泄等方面考慮，加強(qiáng)對(duì)中老年患者的用藥監(jiān)測(cè)；而且對(duì)于病情復(fù)雜、用藥較多、住院時(shí)間較長(zhǎng)的青壯年患者要盡量做到個(gè)體化給藥，加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)，以保證用藥安全有效。

3.2 引起ADR的給藥途徑

引發(fā)ADR病例僅涉及兩種給藥途徑：靜脈滴注和口服。靜脈滴注給藥方式引發(fā)ADR最常見，共計(jì)206例（98.10%）。靜脈給藥方式致ADR發(fā)生比例很高與藥物直接進(jìn)入血管內(nèi)無(wú)肝腎首過(guò)效應(yīng)和藥物濃度高有關(guān)；與劑型（pH值、滲透壓、微粒、內(nèi)毒素）和人為因素（藥物配伍不當(dāng)、藥物濃度高、給藥速度快、溶劑不適宜）等也有關(guān)[6]?？诜o藥所致ADR上報(bào)例數(shù)僅為4例（1.90%），分析原因如下：1）2016年4月1日起我院門診已經(jīng)取消抗菌藥物輸液（兒科除外），目前以口服給藥為主；2）門診上報(bào)不良反應(yīng)總體數(shù)量較病區(qū)上報(bào)不良反應(yīng)數(shù)量明顯較少，且存在許多漏報(bào)現(xiàn)象。臨床藥師建議病區(qū)醫(yī)護(hù)人員選擇合理的給藥方式，遵循“能口服不靜脈”的給藥原則，減少靜脈滴注。藥劑科要繼續(xù)加強(qiáng)對(duì)醫(yī)護(hù)人員和患者的宣教，發(fā)揮藥師在配伍禁忌、溶媒選擇、給藥途徑、給藥速度和用藥時(shí)間等方面的專業(yè)優(yōu)勢(shì)。

3.3 ADR涉及的抗菌藥物種類及ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)

青霉素類和頭孢菌素類藥物導(dǎo)致ADR發(fā)生率較高（53.33%），青霉素類藥物中的阿洛西林引起的不良反應(yīng)（19.04%）位居抗菌藥物品規(guī)第一位，喹諾酮類藥物中的左氧氟沙星引起的不良反應(yīng)（14.29%）位居抗菌藥物品規(guī)第二位，分析原因與這兩類藥物在我院使用頻率較高有一定關(guān)系。我院抗菌藥物ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)以皮膚及其附件損害最常見（共計(jì)136例次，54.40%），主要臨床表現(xiàn)為瘙癢、皮疹、斑丘疹、皮膚潮紅等；其次為心血管系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)損害44 例次（占17.60%），主要臨床表現(xiàn)為胸悶、心悸、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、靜脈炎等。臨床藥師建議：醫(yī)護(hù)人員應(yīng)加強(qiáng)對(duì)抗菌藥物學(xué)習(xí)，藥師對(duì)本年度高發(fā)的抗菌藥物藥品品種及常見的ADR進(jìn)行匯總、分析和匯報(bào)，盡量做到盡早發(fā)現(xiàn)，盡快采取措施。

3.4 嚴(yán)重ADR及新的ADR分析

210例ADR報(bào)告中，嚴(yán)重的ADR有42例（20.00%），新的并且嚴(yán)重的ADR有12例（5.71%）。一些嚴(yán)重ADR主要是由變態(tài)反應(yīng)引起，較難通過(guò)實(shí)驗(yàn)室檢查篩選早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)測(cè)，其發(fā)生率雖然不高但有時(shí)會(huì)有嚴(yán)重后果，并增加了患者的額外醫(yī)療費(fèi)用。頭孢菌素類藥物所致新的ADR最多（39.13%）；這與我院頭孢菌素類藥物使用量較大有一定關(guān)系。頭孢美唑、拉氧頭孢所致新的ADR發(fā)生率較高。臨床藥師建議：雖然拉氧頭孢和頭孢美唑說(shuō)明書對(duì)不良反應(yīng)的描述較簡(jiǎn)單，但在使用過(guò)程中不能忽視或認(rèn)為頭霉素類藥物和氧頭孢烯類藥物相關(guān)的ADR發(fā)生較少，在平時(shí)的臨床用藥過(guò)程中應(yīng)對(duì)上述兩類藥物加強(qiáng)關(guān)注，尤其是新的ADR。

1例39歲男性患者，既往有藥物過(guò)敏史具體不詳。因開放性骨折在我院行急診手術(shù)“清創(chuàng)+指關(guān)節(jié)骨折復(fù)位內(nèi)固定”。術(shù)前使用克林霉素磷酸酯注射液（0.6 g，ivgtt）抗感染治療；術(shù)后第二次輸注克林霉素磷酸酯注射液約1 min后，立即出現(xiàn)過(guò)敏性休克，全身發(fā)麻、胸悶、氣促、大汗淋漓，血壓43/27 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），予以地塞米松5 mg靜推、乳酸鈉林格注射液500 mL靜滴、注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg靜推、鹽酸腎上腺素注射液1 mg皮下注射、氯化鈉40 mL +重酒石酸去甲腎上腺素注射液10 mg微泵泵入、鹽酸異丙嗪注射液25 mg肌注。半小時(shí)后，血壓上升至114/71 mm Hg，患者大汗淋漓、胸悶癥狀明顯改善。2009年7月國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布修訂克林霉素注射劑說(shuō)明書不良反應(yīng)的通知：克林霉素磷酸酯可能有極少數(shù)嚴(yán)重病例出現(xiàn)不良反應(yīng)包括呼吸困難、過(guò)敏性休克、急性腎功能衰竭等。文獻(xiàn)[10]報(bào)道：對(duì)346例過(guò)敏性休克的發(fā)生時(shí)間進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，發(fā)生在用藥后5 min內(nèi)的過(guò)敏性休克報(bào)告最多（113例，32.66%），本例患者的ADR發(fā)生時(shí)間與該文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果相一致。另有文獻(xiàn)[11]報(bào)道：有過(guò)敏史的患者發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的概率較無(wú)過(guò)敏史的患者高4 ～ 10倍，且克林霉素致過(guò)敏性休克不一定在首次用藥時(shí)發(fā)生。臨床藥師建議醫(yī)護(hù)人員提高對(duì)克林霉素的重視，用藥前仔細(xì)詢問(wèn)過(guò)敏史，如果第一次輸注沒(méi)有發(fā)生不良反應(yīng)，其后的輸注也應(yīng)該引起高度重視。

1例76歲男性患者，因肺部感染并腎功能不全給予鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液（0.4 g，qd，ivgtt）抗感染治療。輸注第4劑莫西沙星氯化鈉注射液時(shí)患者出現(xiàn)幻覺，不斷訴天花板上有動(dòng)物出現(xiàn)，躁動(dòng)不安，自行去除心電監(jiān)護(hù)袖布和氧氣管數(shù)次。立即停用莫西沙星氯化鈉注射液，給予注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉（1 g，q 8 h）繼續(xù)抗感染治療。12 h后患者上述不良反應(yīng)完全消失。莫西沙星注射液說(shuō)明書指出該藥會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)，其發(fā)生率為0.0l% ～ 0.1%。近年來(lái)，臨床報(bào)道莫西沙星引起的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)逐漸增多，老年人更為多見。其引起精神異常不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制為該類藥物親脂性較強(qiáng)，易透過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦組織，可抑制γ-氨基丁酸（GABA）與受體結(jié)合，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高，另外R7位上氨基吡咯烷或哌嗪基，與GABA的A型受體部分結(jié)構(gòu)相似，競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合GABA，抑制GABA的活性，從而使患者產(chǎn)生神經(jīng)精神癥狀[12-13]。老年人是喹諾酮類藥物導(dǎo)致精神異常的高危人群，一方面老年人腎血流量是年輕人的40% ～ 50%，對(duì)藥物的排泄相應(yīng)減少，若按常規(guī)劑量給藥，易發(fā)生藥物體內(nèi)蓄積，組織中藥物濃度增加而出現(xiàn)ADR；另一方面老年人腦血管阻力增加，腦血流量減少，腦內(nèi)膽堿受體的數(shù)目相應(yīng)減少，老年人對(duì)中樞抑制藥物的反應(yīng)較敏感，故易發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)ADR[12]。臨床藥師建議醫(yī)護(hù)人員要重視喹諾酮類藥物引起精神系統(tǒng)的不良反應(yīng)，特別是老年患者一定要慎重使用，密切觀察患者的精神異常癥狀，一旦發(fā)生異常應(yīng)立即給予停藥等處理。

綜上所述，我院發(fā)生ADR的患者年齡跨度較大、抗菌藥物品種復(fù)雜、不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)多樣。目前，我院每年舉辦一次不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)培訓(xùn)和抗菌藥物合理使用培訓(xùn)。通過(guò)全院不良反應(yīng)培訓(xùn)加強(qiáng)醫(yī)務(wù)人員對(duì)ADR監(jiān)測(cè)敏感性；臨床藥學(xué)人員每月在醫(yī)院內(nèi)網(wǎng)發(fā)布不良反應(yīng)安全性因果分析；每季度總結(jié)各科室及病區(qū)上報(bào)的不良反應(yīng)并在醫(yī)院內(nèi)網(wǎng)發(fā)布分析報(bào)告。隨著我院對(duì)抗菌藥物使用的管理力度不斷加大，臨床應(yīng)用抗菌藥物要嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，規(guī)范抗菌藥物使用，以促進(jìn)抗菌藥物安全、合理用藥。