萬林林 劉小紅 陳 凱

江西省新余市人民醫(yī)院腫瘤科，江西新余 338000

腦轉(zhuǎn)移瘤是非小細(xì)胞肺癌常見的死亡原因，在非小細(xì)胞肺癌中，腦轉(zhuǎn)移瘤發(fā)生率為30%～40%，出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移瘤后患者預(yù)后極差，生活質(zhì)量明顯下降。全腦放療、立體定向放療、手術(shù)治療是腦轉(zhuǎn)移瘤的主要治療方式[1-2]，但大部分腦轉(zhuǎn)移瘤為多發(fā)轉(zhuǎn)移，無立體定向放療及手術(shù)治療適應(yīng)證。全腦放療在腦轉(zhuǎn)移瘤治療中應(yīng)用最多見，單純?nèi)X放療效果不令人滿意，中位生存時間為3～5個月，且與患者年齡、PS評分、腦轉(zhuǎn)移瘤個數(shù)有關(guān)[3-4]。由于血-腦脊液屏障的原因，傳統(tǒng)化療藥物對腦轉(zhuǎn)移瘤的療效欠佳。替莫唑胺是一種新型口服烷化劑，能通過血-腦脊液屏障，達(dá)到有效血藥濃度，且有放療增敏作用，聯(lián)合放療能達(dá)到較明顯的抗腫瘤作用[5-6]。本研究選取在我科住院的非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤患者作為研究對像，主要觀察替莫唑胺聯(lián)合全腦放療與單純?nèi)X放療治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的近期療效、生存時間及不良反應(yīng)，比較兩種治療方法的效果，旨在為臨床治療方案的選擇提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年5月～2017年5月在我院腫瘤科就診的56例非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤患者作為研究對象，其中年齡為45～75歲。按照隨機(jī)分組方法將入選患者分為研究組及對照組，每組28例。對照組中，男15 例，女 13 例；平均年齡為（52±7.8）歲。研究組中，男16例，女12例；平均年齡為（54.6±6.3）歲。 兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。入選標(biāo)準(zhǔn)：所有患者病理類型均為肺鱗癌，且無敏感基因突變，無靶向治療指征；腦轉(zhuǎn)移病灶均有腦CT或MRI證實，腦轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目≥3個，且至少有1個病灶大小可測量；Kamofsky（KPS）評分≥70 分，預(yù)計生存時間≥3個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝腎功能異常，轉(zhuǎn)氨酶＞60 U/L，肌酐＞2.5 mg/dl。 骨髓抑制Ⅲ、Ⅳ度；其他嚴(yán)重基礎(chǔ)病如心臟病或糖尿病。所有患者均簽好入組知情同意書，本臨床研究通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

研究組采用全腦放療聯(lián)合同步口服替莫唑胺（江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20060880）。患者放療前采用熱解塑料面罩進(jìn)行體位固定，放療采用瓦里安直線加速器6MV-X線全腦對穿照射，處方劑量40 GY/20 F，1周5次，放療同時給予替莫唑胺口服化療，75 mg/（m2·d）。 對照組采用單純?nèi)X放療，放療劑量及方法同研究組。放療期間同時給予甘露醇及地塞米松脫水以減輕腦水腫；化療期間同時給予止嘔治療，預(yù)防化療相關(guān)副作用。每周復(fù)查血常規(guī)，預(yù)防放化療導(dǎo)致骨髓抑制。治療期間記錄不良反應(yīng)，包括骨髓抑制、肝腎功能變化、胃腸道反應(yīng)、頭痛頭暈等發(fā)生情況。

1.3 近期療效評價標(biāo)準(zhǔn)

治療結(jié)束后1個月復(fù)查腦部MRI，評估腦轉(zhuǎn)移瘤退縮情況。依據(jù)WHO實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病情穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD）。 CR：所有病灶消失，并維持 4周以上；PR：病灶縮小至少50%，至少維持4周；SD：基線病灶最大直徑之和有減少但未達(dá)到PR或有增加但未達(dá)到PD；PD：基線病灶最大徑之和至少增加20%或出現(xiàn)新病灶。以CR+PR為客觀緩解率（RR）。隨訪4～24個月。不良反應(yīng)按WHO化療藥物急性及亞急性毒性分級標(biāo)準(zhǔn)評定，分Ⅰ～Ⅳ級。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 12.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，中位生存時間采用Keplan-meier生存分析及Log-Rank檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效的比較

所有入組患者均按計劃完成治療，治療期間無死亡病例。研究組的RR高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。所有患者治療結(jié)束后隨訪 4～24個月，兩組患者中位無進(jìn)展生存期分別為3.9個月和2.8個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組中位總生存期分別為6.1個月和5.2個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 兩組近期療效的比較[n（%）]

2.2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

研究組常見的不良反應(yīng)為骨髓抑制，包括粒細(xì)胞減少、貧血、和血小板減少。非血液學(xué)副作用常見的有惡心、嘔吐、頭暈和頭痛，兩組患者的不良反應(yīng)均可耐受，均為Ⅰ～Ⅱ級，其發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較[n（%）]

3 討論

腦轉(zhuǎn)移瘤約50%來自肺部惡性腫瘤，若不治療，患者生存期為1～3個月[7]。全腦放療是多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤治療的金標(biāo)準(zhǔn)[8]，目前應(yīng)用最多，因受正常腦組織劑量限制，全腦放療劑量相對低，導(dǎo)致有效率低，緩解時間短，患者最終因腦轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)展或肺原發(fā)腫瘤進(jìn)展或其他轉(zhuǎn)移病灶未能控制而死亡，因此，尋找有效的聯(lián)合治療方法很有必要。由于血-腦脊液屏障的存在，傳統(tǒng)靜脈化療藥很難透過血-腦脊液屏障達(dá)到有效血液濃度。研究報道采用順鉑等藥物實施腦轉(zhuǎn)移瘤化療，腦脊液中的藥物濃度僅為血藥濃度的2.5%[9]，難以達(dá)到有效藥物濃度，加上靜脈化療藥不良反應(yīng)大，肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤患者體質(zhì)狀況差，導(dǎo)致大多數(shù)患者無法耐受全腦放療聯(lián)合靜脈化療的不良反應(yīng)，一直未在臨床上廣泛應(yīng)用。替莫唑胺是一種新型的口服烷化劑，口服生物利用度98%～100%，分子量適中，有良好的脂溶性，能透過血-腦脊液屏障，腦脊液藥物濃度是血漿藥物濃度的30%～40%[10]，能在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中達(dá)到有效濃度，目前臨床主要應(yīng)用于惡性黑色素、膠質(zhì)母細(xì)胞、星形細(xì)胞瘤的化療[11-12]，可作用于細(xì)胞分裂的各個時期。因替莫唑胺誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞停滯在G2/M期，進(jìn)而發(fā)生細(xì)胞調(diào)亡。G2/M期是放療最敏感的細(xì)胞周期階段，因此替莫唑胺在發(fā)揮抗腫瘤作用的同時有較好的放療增敏作用[13-14]。

Addeo等[15]報道通過替莫唑胺同步全腦放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤，總有效率72.6%，中位生存期7.1個月。本臨床研究中，采用同樣方法治療，1月后評估療效，RR為67.9%，高于對照組的50.0%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），總有效率與國外文獻(xiàn)報道相似，提示全腦放療期間加用替莫唑胺能提高近期腫瘤緩解率。治療后隨訪期間，研究組中位無進(jìn)展生存期較對照組長，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。研究組中位總生存期與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。RR及中位無進(jìn)展生存期的提高并未轉(zhuǎn)化成總生存期的提高，隨訪中發(fā)現(xiàn)大部分患者最終死于肺部腫瘤病灶或腦外其他內(nèi)臟轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)展導(dǎo)致死亡。究其原因，考慮為替莫唑胺對腦外腫瘤病灶療效差，不如其他靜脈化療藥及分子靶向藥。治療期間，較常見的毒副反應(yīng)有頭痛、頭暈，惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)及骨髓抑制等，兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者毒副反應(yīng)均為Ⅰ～Ⅱ度，未出現(xiàn)Ⅲ、Ⅳ度不良反應(yīng)，經(jīng)對癥支持治療后能緩解，未影響治療進(jìn)行，患者耐受性良好。

由于本臨床研究入組病例少，觀察隨訪時間短，使結(jié)論及證據(jù)的可靠性受到一定影響，因此，全腦放療聯(lián)合替莫唑胺的治療模式對非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤患者的療效及生存時間仍有待通過多中心、大樣本的前瞻性隨機(jī)對照研究加以證實。

非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移全腦放療聯(lián)合替莫唑胺患者往往KPS評分低，治療手段有限，預(yù)后差，通過聯(lián)合其他治療方法，如靜脈化療及分子靶向治療、免疫治療以及改變替莫唑胺給藥方式及調(diào)整給藥劑量，從而在提高腦轉(zhuǎn)移瘤局部控制率的同時提高肺原發(fā)病灶及其他轉(zhuǎn)移病灶的控制率，達(dá)到提高總生存期的目的，將是今后臨床研究的一個重要方向。