黃琳惠 黃奕江

[摘要] 目的 評估螺旋CT聯(lián)合血清癌胚抗原（CEA）、解整合素-金屬蛋白酶8（ADAM8）在老年肺癌臨床診斷中的應(yīng)用價(jià)值。 方法 選取2016年1～12月海南省人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治的72例老年肺癌患者作為研究組，另外選擇同時(shí)期在我院就診的肺部良性疾病患者40例及健康體檢者40名作為對照，所有研究人員均行CT掃描并對血清中CEA、ADAM8進(jìn)行檢測，以組織病理結(jié)果作為金標(biāo)準(zhǔn)，判斷各指標(biāo)單獨(dú)及聯(lián)合檢測對肺癌的診斷價(jià)值。 結(jié)果 肺癌組患者血清中CEA、ADAM8的含量明顯高于肺部良性病變組和健康對照組（P < 0.05）；其中肺癌Ⅲ/Ⅳ期肺癌患者血清各指標(biāo)水平明顯高于Ⅰ/Ⅱ期患者（P < 0.05）。CT、CEA、ADAM8單項(xiàng)檢測的敏感度分別為68.06%、48.61%、70.83%，特異度分別為90.00%、75.00%、86.25%，準(zhǔn)確度為79.61%、62.50%、78.95%，三指標(biāo)聯(lián)合后的敏感度、特異度及準(zhǔn)確度分別為83.33%、93.75%、88.82%，均高于單項(xiàng)檢測。 結(jié)論 CEA對肺癌患者的檢出率較低，且易出現(xiàn)假陽性，但與CT和ADAM8聯(lián)合后能夠明顯提高肺癌檢測的準(zhǔn)確性。

[關(guān)鍵詞] 肺癌；螺旋CT；癌胚抗原；解整合素-金屬蛋白酶8；診斷學(xué)

[中圖分類號] R734.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）07（a）-0147-04

Value of CT combined with serum CEA and ADAM8 in the diagnosis of lung cancer in elderly patients

HUANG Linhui HUANG Yijiang

Department of Respiratory and Critical Medical， Hainan Provincial People′s Hospital， Hainan Province， Haikou 570311， China

[Abstract] Objective To evaluate the value of spiral CT combined with serum carcinoembryonic antigen （CEA） and a disintegrin and metalloprotease 8 （ADAM8） in the clinical diagnosis of elderly patients with lung cancer. Methods A total of 72 elderly patients with lung cancer admitted in Hainan Provincial People′s Hospital （for short “our hospital”） from January to December in 2016 were selected as the study group， and 40 patients with benign pulmonary disease and 40 healthy subjects in our hospital were selected as the control in the same period. All the researchers were underwent CT scan and the serum CEA and ADAM8 were measured. The histopathological results were as the gold standard， the value of single and combined detection indexes for the diagnosis of lung cancer were determined. Results The levels of serum CEA and ADAM8 in lung cancer patients were significantly higher than those in benign lung disease group and healthy control group （P < 0.05）； and the levels of CEA and ADAM8 in lung cancer patients with stage Ⅲ/Ⅳ were significantly higher than those in patients with stage Ⅰ/Ⅱ （P < 0.05）. The sensitivity of CT， CEA and ADAM8 was 68.06%， 48.61% and 70.83% respectively， the specificity was 90.00%， 75.00% and 86.25% respectively， and the accuracy was 79.61%， 62.50% and 78.95% respectively. The sensitivity， specificity and accuracy of three indicators combined detection were 83.33%， 93.75% and 88.82% respectively， which were higher than single detection. Conclusion CEA has a low detection rate of lung cancer patients and is prone to false positive， but it can improve the accuracy of lung cancer detection after combined with CT and ADAM8.

[Key words] Lung cancer； Spiral CT； Carcinoembryonic antigen； A disintegrin and metalloprotease 8； Diagnostics

肺癌是世界上常見的肺部原發(fā)性惡性腫瘤，其發(fā)病率呈逐年升高趨勢，病死率僅次于心血管疾病，居于惡性腫瘤之首，其中非小細(xì)胞肺癌是肺癌的常見類型，占85%以上[1]。肺癌發(fā)病較為隱匿，早期缺乏特異性臨床表現(xiàn)，易被忽視，臨床診出時(shí)多處于肺癌晚期，且發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)較大，導(dǎo)致患者預(yù)后較差[2]。隨著我國人口老齡化，老年肺癌患者所占比例較高，且由于老年患者自身肝臟、腎臟、肺等器官功能均出現(xiàn)不同程度退化，導(dǎo)致肺癌患者對手術(shù)及放化療治療的耐受性低，死亡率明顯高于年輕患者，引起廣泛重視[3]。因此，提高肺癌早期的診出率是減少患者骨轉(zhuǎn)移，提高患者生活質(zhì)量及生存率的關(guān)鍵。本研究擬通過螺旋CT聯(lián)合血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、解整合素-金屬蛋白酶8（a disintegrin and metalloprotease 8，ADAM8）對肺癌患者、良性肺部病變患者及健康患者進(jìn)行診斷，以期探討三種方案聯(lián)合在肺癌診斷中的臨床價(jià)值，為肺癌早期診治提供參考，具體結(jié)果如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1～12月海南省人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治的72例肺癌患者作為研究對象，其中男40例，女32例；年齡61～80歲，平均（66.45±4.08）歲；病程2周～4個月，平均（2.36±0.28）個月；腺癌35例，鱗癌31例，小細(xì)胞癌6例；臨床分期：Ⅰ期9例，Ⅱ期22例，Ⅲ期30例，Ⅳ期11例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)組織病理確診；②未接受放化療等其它抗腫瘤治療；③患者對本次研究知情并簽署同意書；④經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并患有其他惡性腫瘤；②肝、腎、心臟等臟器功能障礙者；③合并患有其他代謝性疾??；④發(fā)生嚴(yán)重感染者。另選取同時(shí)期在我院就診的肺部良性病變患者40例，其中男25例，女15例，年齡62～78歲，平均（65.72±5.23）歲；及健康體檢者40名，其中男22名，女18名，年齡61～82歲，平均（67.12±3.56）歲。三組研究對象的性別分布及年齡比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 CT檢查 患者取仰臥位，深吸氣后屏氣，采用GE公司的64排螺旋CT機(jī)對所有研究對象的肺部進(jìn)行掃描，確定病灶最佳掃描層面，掃描電壓為120 kV，電流為120 mA，層厚為10 mm，層距為10 mm；部分區(qū)域若需進(jìn)行增強(qiáng)掃描時(shí)，則需用高壓注射器經(jīng)前臂靜脈注入90 mL 300 mgI/mL的非離子型對比劑，注射延遲60 s后即可進(jìn)行增強(qiáng)掃描，掃描參數(shù)為病灶部位準(zhǔn)直10 mm，其他部位準(zhǔn)直5 mm，厚度為1.25 mm，掃描圖像導(dǎo)入ADW工作站進(jìn)行圖像重建，并由專業(yè)醫(yī)師進(jìn)行分析。

1.2.2 血清學(xué)檢測 患者入院第2天，體檢者體檢當(dāng)天空腹取靜脈血3～5 mL，室溫放置10 min，2500 r/min離心15 min后分離血清，并分裝于無菌EP管中，存在于-80℃冰箱中待檢。血清CEA的測定采用化學(xué)發(fā)光法，E601全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀與配套試劑盒均購自羅氏公司；血清ADAM8的檢測采用酶聯(lián)免疫法（ELISA），檢測試劑盒購自美國R&D;公司，全自動酶聯(lián)免疫分析儀MK3購自美國Thermo Fisher Scientific公司，離心機(jī)購自美國Beckmen公司，具體操作均嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

單項(xiàng)指標(biāo)檢測結(jié)果陽性判定：CT結(jié)果由影像科兩名以上專業(yè)醫(yī)師采用雙盲法對圖像進(jìn)行診斷，血清學(xué)檢測以試劑盒說明為準(zhǔn)（以CEA>5.0 ng/mL，ADAM8>326 pg/mL為陽性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)）；多項(xiàng)聯(lián)合檢測以兩項(xiàng)或兩項(xiàng)以上為陽性則為陽性。以臨床病理診斷結(jié)果作為金標(biāo)準(zhǔn)，判定各診斷方案檢測肺癌的敏感度、特異度及準(zhǔn)確度。敏感度=真陽性/（真陽性+假陰性），特異度=真陰性/（真陰性+假陽性），準(zhǔn)確度=（真陽性+真陰性）/（真陽性+真陰性+假陽性+假陰性）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組研究對象血清CEA和ADAM8水平比較

肺癌組患者血清CEA和ADAM8水平均高于健康對照組和肺部良性病變組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 不同臨床分期肺癌患者血清CEA和ADAM8水平比較

不同臨床分期患者血清CEA、ADAM8水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 CT、CEA、ADAM8單獨(dú)及聯(lián)合檢測對肺癌的陽性檢出情況

以組織病理檢查結(jié)果作為金標(biāo)準(zhǔn)，肺癌組、肺部良性病變組采用CT、CEA、ADAM8單獨(dú)檢測及聯(lián)合檢測四種方案的肺癌陽性率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。肺癌組患者ADAM8檢測的陽性檢出率明顯高于CEA檢測（P < 0.05），但與CT檢查差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），三指標(biāo)聯(lián)合檢測肺癌的陽性檢出率最高；肺部良性病變組CEA檢測的陽性檢出率明顯高于CT檢測（P < 0.05）。見表3。

2.4 CT、CEA、ADAM8單獨(dú)及聯(lián)合檢測對肺癌的診斷效能比較

CT、CEA、ADAM8三指標(biāo)單獨(dú)檢測及聯(lián)合檢測的敏感度、特異度及準(zhǔn)確度比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），其中三指標(biāo)聯(lián)合檢測的敏感度高于CT、CEA，特異度高于CEA，準(zhǔn)確度高于各指標(biāo)單項(xiàng)檢測（P < 0.05）。見表4。

3 討論

目前，肺癌的臨床診斷主要依靠細(xì)胞學(xué)檢測及組織病理學(xué)檢查，但肺組織及細(xì)胞的獲取較為困難，具有一定創(chuàng)傷性，易導(dǎo)致并發(fā)癥的產(chǎn)生。近年來隨著影像學(xué)技術(shù)和分子生物學(xué)的發(fā)展，CT檢查及血清腫瘤標(biāo)志物的檢測逐漸開始應(yīng)用于肺癌的臨床診斷及預(yù)后評估，并取得一定成效[4-5]。常規(guī)CT檢查對病灶形態(tài)、大小及位置的反映不夠清晰，螺旋CT能夠通過注射顯影劑對病灶部位進(jìn)行增強(qiáng)掃描，提高圖像質(zhì)量，在肺癌診斷中的研究已成為熱點(diǎn)。張磊等[6]研究指出64排螺旋CT掃描的CT顯示率明顯高于良性病變組，能夠準(zhǔn)確反應(yīng)血管數(shù)量、形態(tài)及血供情況；王磊等[7]研究顯示肺癌組織中血管豐富，其供血主要源于支氣管動脈，造成附近靜脈血流受阻，使得造影劑在腫瘤血管內(nèi)存在時(shí)間較長，主動脈會出現(xiàn)快速增強(qiáng)后緩慢下降的現(xiàn)象，在臨床診斷中具有重要價(jià)值，且與腫瘤標(biāo)志物的升高幅度具有相關(guān)性；劉洋等[8]研究顯示SPECT/CT檢查與血清學(xué)CEA、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）等指標(biāo)聯(lián)合檢測的敏感性及特異性均高于CT單獨(dú)檢查，顯著提高肺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷準(zhǔn)確性；本研究采結(jié)果顯示CT檢查與血清CEA、ADAM8聯(lián)合的檢測敏感性明顯高于CT檢查，與上述觀點(diǎn)一致。

癌細(xì)胞在生長過程中均會產(chǎn)生各種腫瘤標(biāo)志物，該類物質(zhì)能夠有效反映腫瘤存在，提高腫瘤的診斷效能。CEA是最早在結(jié)腸癌中發(fā)現(xiàn)的腫瘤標(biāo)志物，主要在胚胎期表達(dá)，正常人血清中含量較低，難以檢出，但當(dāng)組織或器官發(fā)生病理改變時(shí)會引起體內(nèi)抗原重新表達(dá)，并釋放進(jìn)入血液中，進(jìn)而引起CEA大幅上升，近年來在腫瘤臨床輔助診斷中起重要作用[9-10]。但CEA屬于非器官特異性抗原，是廣譜腫瘤標(biāo)志物，黃冬云等[11]研究顯示CEA在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)明顯高于良性病變組及健康對照組，但與病理類型無明顯相關(guān)性，其特異性和靈敏度相對較低，但與細(xì)胞角蛋白片段21-1及NSE聯(lián)用后能夠顯著提高非小細(xì)胞肺癌的診斷效能；Facchinetti等[12]研究表明非小細(xì)胞肺癌患者血清CEA水平與患者治療期間的疾病控制情況、進(jìn)展情況及生存情況均具有密切聯(lián)系，在肺癌預(yù)后中具有重要意義；陳樹林等[13]研究顯示ADAM8、CEA與血漿M2-PK在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)明顯高于對照組，且三指標(biāo)聯(lián)合檢測的敏感度可達(dá)94.10%，明顯高于三者單獨(dú)檢測，其中ADAM8和M2-PK的檢測敏感度均高于CEA檢測。本研究結(jié)果同樣顯示CEA在肺癌中呈高表達(dá)，且在肺癌晚期中的表達(dá)明顯高于肺癌早期，但其在肺癌中的陽性檢出率明顯低于ADAM8，與上述研究觀點(diǎn)一致，提示CEA不適宜用于肺癌的單獨(dú)檢測，但可作為肺癌診斷的輔助指標(biāo)。

ADAM8屬于解聚素和金屬蛋白酶家族中的成員，又稱CD156，由824個氨基酸組成，病理研究指出該類蛋白參與細(xì)胞間的黏連、融合、胞外基質(zhì)降解及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，在胰腺癌、肝癌、腦部腫瘤等惡性腫瘤中均存在過度表達(dá)[14-15]。王雷等[16]研究表明N期乳腺癌患者病灶組織中ADAM8的表達(dá)量明顯高于T期，而M期乳腺癌患者病灶組織中ADAM8的表達(dá)量明顯高于N期，其表達(dá)水平與乳腺癌的嚴(yán)重程度明顯相關(guān)，可用于乳腺癌早期診斷；張?jiān)频萚17]研究指出ADAM8的表達(dá)與肝癌患者腫瘤大小、病理類型、臨床分期及預(yù)后均密切相關(guān)，是直接影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；Li等[18]研究指出ADAM8能夠促進(jìn)肝癌細(xì)胞中抗凋亡因子Bcl-2的表達(dá)，抑制凋亡相關(guān)因子Bax的表達(dá)進(jìn)而促進(jìn)肝細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展。近年來，有關(guān)ADAM8在肺癌中表達(dá)的研究較少。有研究表明，非小細(xì)胞肺癌組織和食管鱗狀細(xì)胞癌組織中ADAM8家族成員ADAM17的表達(dá)明顯高于癌旁組織，且與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[19-20]；本研究結(jié)果顯示ADAM8在肺癌患者中同樣呈高表達(dá)，且與臨床分期密切相關(guān)，與上述研究觀點(diǎn)一致，同時(shí)發(fā)現(xiàn)其在肺癌診斷中的特異性明顯高于CEA，說明ADAM8在老年肺癌診斷中的效能優(yōu)于CEA，其可能通過改變肺癌細(xì)胞與正常細(xì)胞間的黏附能力，促進(jìn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，與肺癌疾病進(jìn)展具有密切聯(lián)系。

綜上所述，肺癌患者血清ADAM8、CEA呈高表達(dá)，且與肺癌臨床分期密切相關(guān)，而ADAM8、CEA與CT檢查聯(lián)合能夠顯著提高肺癌檢測的敏感度和特異度，在肺癌臨床診治中具有重要價(jià)值。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 李敬華，王萍玉.MicroRNA及SNP在非小細(xì)胞肺癌易感性和早期診斷中的作用研究進(jìn)展[J].中國腫瘤生物治療雜志，2016，23（3）：446-451.

[2] 王會中，任成山，金發(fā)光.腫瘤生物標(biāo)志物在肺癌患者檢測中的臨床意義及研究進(jìn)展[J].中華肺部疾病雜志電子版，2016，9（3）：329-333.

[3] 陳筱玲，方健，聶鋆，等. 160例老年小細(xì)胞肺癌預(yù)后多因素分析[J].中國肺癌雜志，2014，17（1）：15-23.

[4] 郭成林，劉倫旭.肺癌的臨床特點(diǎn)及診治變化趨勢[J].中華醫(yī)學(xué)信息導(dǎo)報(bào)，2016，31（15）：15-15.

[5] 田德全，徐婷，張燕，等.血清腫瘤標(biāo)志物在晚期肺癌患者一線化療療效評估和生存預(yù)測中的價(jià)值[J].中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2017，40（9）：693-699.

[6] 張磊，趙旭，商利明. 64排螺旋CT多期增強(qiáng)掃描聯(lián)合血管成像對肺內(nèi)腫塊的診斷價(jià)值[J].中國社區(qū)醫(yī)師，2016， 32（4）：123-124.

[7] 王磊，劉偉，黃曉日.老年肺癌患者CT多期增強(qiáng)掃描的影像學(xué)特征與特異性標(biāo)記物表達(dá)相關(guān)性及聯(lián)合診斷價(jià)值[J].中國老年學(xué)，2016，36（21）：5355-5357.

[8] 劉洋，賀貴福，趙義，等. SPECT/CT聯(lián)合CEA、Cyfra-211、NSE診斷肺癌骨轉(zhuǎn)移的價(jià)值[J].中國老年學(xué)，2015， 35（24）：7081-7083.

[9] 韓潞，江勇，譚衛(wèi)林.CEA和CA19-9在結(jié)直腸癌組織中的表達(dá)及臨床意義[J].實(shí)用癌癥雜志，2015，30（1）：25-27.

[10] 朱瓊媛，周林華，李麗莉，等.血清腫瘤標(biāo)志物在結(jié)腸癌診斷中的應(yīng)用價(jià)值[J].中國老年學(xué)雜志，2017，37（1）：125-127.

[11] 黃冬云，許文景，周銳，等.血清 CYFRA21-1、NSE 和 CEA 在非小細(xì)胞肺癌輔助診斷中的應(yīng)用[J].中國老年學(xué)，2016，36（6）：1378-1380.

[12] Facchinetti F，Aldigeri R，Aloe R，et al. CEA serum level as early predictive marker of outcome during EGFR-TKI therapy in advanced NSCLC patients [J]. Tumor Biology，2015，36（8）：5943-5951.

[13] 陳樹林，張妮，肖倩，等.血清ADAM8、CEA與血漿M2-PK三者單獨(dú)及聯(lián)合檢測在非小細(xì)胞肺癌早期診斷中的價(jià)值[J].標(biāo)記免疫分析與臨床，2016，23（3）：248-251.

[14] Moss ML，Koller G，Bartsch JW，et al. A colorimetric-based amplification system for proteinases including MMP2 and ADAM8 [J]. Analytical Biochemistry，2015，484：75-81.

[15] 賈琦，劉兆國，余蘇云，等.ADAM8在惡性腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用研究進(jìn)展[J].中國藥理學(xué)通報(bào)，2017，33（8）：1037-1040.

[16] 王雷，王順昌，陳傳波，等.乳腺癌病灶組織Her2和Adam8表達(dá)及其意義[J].武漢大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2015， 36（3）：389-392.

[17] 張?jiān)?，胡本順，談永飛，等. ADAM8蛋白在肝細(xì)胞癌的表達(dá)及其臨床意義[J].中華肝膽外科雜志，2013，19（2）：116-119.

[18] Li SQ，Hu ZH，Zhu S，et al. The effect of ADAM8 on the proliferation and apoptosis of hepatocytes and hepatoma carcinoma cells [J]. Biochem Mol Toxicol，2015，29（9）：440-448.

[19] 王卿，閆凱.非小細(xì)胞肺癌組織中ADAM17的表達(dá)變化及意義[J]. 山東醫(yī)藥，2016，56（6）：48-49.

[20] 汪茜茜，錢章君，周炎. ADAM17在食管鱗狀細(xì)胞癌組織及細(xì)胞中的表達(dá)變化及意義[J].山東醫(yī)藥，2015（16）：52-53.

（收稿日期：2018-04-04 本文編輯：李岳澤）