王先利，高 晶，韓天麟，湯 靜

(1.復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院藥劑科，上海 200011； 2.復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院檢驗(yàn)科，上海 200011； 3.復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院信息科，上海 200011)

為規(guī)范抗菌藥物的臨床應(yīng)用，有效遏制耐藥菌的產(chǎn)生，原衛(wèi)生部先后出臺(tái)了《2011年全國(guó)抗菌藥物臨床應(yīng)用專項(xiàng)整治活動(dòng)方案》《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》等文件，并在全國(guó)范圍內(nèi)開(kāi)展了抗菌藥物專項(xiàng)治理行動(dòng)。自2011年史上“最嚴(yán)限抗令”實(shí)施以來(lái)，醫(yī)療機(jī)構(gòu)加強(qiáng)了抗菌藥物臨床應(yīng)用管理，抗菌藥物相關(guān)監(jiān)控指標(biāo)如住院患者抗菌藥物使用率、Ⅰ類切口手術(shù)預(yù)防性使用抗菌藥物的比例和抗菌藥物使用強(qiáng)度(antibiotics use density，AUD)等指標(biāo)得到改善并趨于穩(wěn)定[1]。近年來(lái)多個(gè)地區(qū)的調(diào)查結(jié)果表明，碳青霉烯類抗菌藥物的消耗均呈快速增長(zhǎng)趨勢(shì)[2]。2017年，《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理遏制細(xì)菌耐藥的通知》(國(guó)衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)〔2017〕10號(hào))中重點(diǎn)提到要“加強(qiáng)抗菌藥物臨床應(yīng)用重點(diǎn)環(huán)節(jié)管理”，“醫(yī)療機(jī)構(gòu)需對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物及替加環(huán)素等特殊使用級(jí)抗菌藥物實(shí)施專檔管理，并進(jìn)行分析，采取針對(duì)性措施，有效控制碳青霉烯類抗菌藥物和替加環(huán)素耐藥”[3]。故為了解復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)碳青霉烯類抗菌藥物的應(yīng)用現(xiàn)狀及與細(xì)菌耐藥變化的關(guān)系，現(xiàn)重點(diǎn)分析2014—2017年我院該類藥物使用情況，為合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

從醫(yī)院信息系統(tǒng)調(diào)取2014—2017年我院碳青霉烯類抗菌藥物使用量和銷(xiāo)售金額。細(xì)菌耐藥數(shù)據(jù)來(lái)源于2014—2017年我院檢驗(yàn)科微生物室的細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果，因大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌為我院微生物室主要檢出的革蘭陰性菌，故本文分析上述2種細(xì)菌對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率變化。

1.2 方法

采用Excel 2007軟件建立2014—2017年我院碳青霉烯類抗菌藥物臨床應(yīng)用情況表，包括患者姓名、科室、使用日期、用法與用量等。統(tǒng)計(jì)各年度碳青霉烯類抗菌藥物的銷(xiāo)售金額和使用量，并計(jì)算銷(xiāo)售金額占該年度抗菌藥物總銷(xiāo)售金額的比例。以世界衛(wèi)生組織公布的限定日劑量(defined daily dose，DDD)為藥物利用研究的評(píng)價(jià)指標(biāo)[4]，計(jì)算碳青霉烯類抗菌藥物的用藥頻度(defined daily dose system，DDDs)、AUD及藥物利用指數(shù)(drug utilization index，DUI)。DDDs=某藥的總用量/該藥的DDD；AUD=DDDs×100/(同期出院患者人數(shù)×同期患者平均住院天數(shù))；DUI=DDDs/實(shí)際用藥天數(shù)，其值越接近1，表示用藥越合理，<1提示用藥劑量不足，>1提示用藥劑量過(guò)高[5-6]。碳青霉烯類抗菌藥物病房使用率=(各病房碳青霉烯類抗菌藥物使用量/同期碳青霉烯類抗菌藥物總使用量)×100%。利用SPSS 22.0軟件，采用線性回歸的方法，對(duì)4年來(lái)大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率與其DDDs進(jìn)行相關(guān)性分析，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[7]。

2 結(jié)果

2.1 碳青霉烯類抗菌藥物的銷(xiāo)售金額

2014—2017年我院碳青霉烯類抗菌藥物的銷(xiāo)售金額占抗菌藥物總銷(xiāo)售金額的比例逐年升高，由2014年的2.30%升至2017年的5.38%，見(jiàn)表1。

表1 2014—2017年我院碳青霉烯類抗菌藥物的銷(xiāo)售金額Tab 1 Consumption sum of carbapenem antibiotics in our hospital during 2014-2017

2.2 碳青霉烯類抗菌藥物各品種的銷(xiāo)售金額

注射用亞胺培南西司他丁鈉銷(xiāo)售金額占抗菌藥物總銷(xiāo)售金額的比例于2017年明顯升高，從2014年的2.19%升至4.47%；注射用帕尼培南倍他米隆在我院為新生兒科重癥感染用藥，且于2015年退出我院抗菌藥物目錄；2014年注射用美羅培南因外院抗感染專家會(huì)診，經(jīng)抗菌藥物管理工作審核同意臨時(shí)采購(gòu)應(yīng)用，并于2015年正式引進(jìn)我院，2017年其銷(xiāo)售金額占抗菌藥物總銷(xiāo)售金額的比例較2016年降低，臨床使用情況需進(jìn)一步觀察，見(jiàn)表2。

表2 2014—2017年我院碳青霉烯類抗菌藥物各品種的銷(xiāo)售金額Tab 2 Consumption sum of different categories of carbapenem antibiotics in our hospital during 2014-2017

2.3 碳青霉烯類抗菌藥物的DDDs、AUD

2014—2017年我院碳青霉烯類抗菌藥物的總DDDs和AUD逐年升高，注射用亞胺培南西司他丁鈉的DDDs排序始終居第1位，且其DDDs于2017年明顯升高；注射用美羅培南的DDDs于2016年明顯升高，2017年有所降低，見(jiàn)表3。

2.4 碳青霉烯類抗菌藥物的DUI

因注射用亞胺培南西司他丁鈉為我院婦產(chǎn)科主要應(yīng)用品種，且注射用帕尼培南倍他米隆和注射用美羅培南涉及新生兒科的應(yīng)用，故僅分析注射用亞胺培南西司他丁鈉的DUI。2014—2017年注射用亞胺培南西司他丁鈉的DUI分別為0.79、0.86、0.78和0.84，均<1，提示其用藥劑量可能不足。

表3 2014—2017年我院碳青霉烯類抗菌藥物的DDDs、AUDTab 3 DDDs and AUD of carbapenem antibiotics in our hospital during 2014-2017

2.5 各科室碳青霉烯類抗菌藥物使用量排序

2014—2017年我院婦科某病房注射用亞胺培南西司他丁鈉的使用量排序始終居首位，其使用量占比分別為34.66%、30.62%、25.06%和25.46%；2016年和2017年該病房注射用美羅培南的使用量排序居首位，分別為41.9%、28.4%。

2.6 病原菌耐藥率與碳青霉烯類抗菌藥物DDDs的相關(guān)性分析

我院主要檢出革蘭陰性菌即大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌，二者對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物保持高度的敏感性，耐藥率低，近4年無(wú)明顯波動(dòng)，與碳青霉烯類抗菌藥物DDDs之間的相關(guān)系數(shù)(r)分別為0.15、0.26，P均>0.05，故碳青霉烯類抗菌藥物的DDDs與細(xì)菌耐藥率無(wú)明顯相關(guān)性，見(jiàn)表4。

表4 2種革蘭陰性菌對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率及其與碳青霉烯類抗菌藥物DDDs的相關(guān)性分析Tab 4 Resistance rates of two gram-negative bacteria to imip-enem and its relationship with DDDs of carbapenem antibiotics

3 討論

3.1 加強(qiáng)碳青霉烯類抗菌藥物的臨床應(yīng)用管理

抗菌藥物管理始終是醫(yī)院合理用藥管理的重點(diǎn)，碳青霉烯類屬于β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)和對(duì)絕大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶有高度穩(wěn)定的抗菌活性等特點(diǎn)，是治療危重感染或初始抗菌藥物治療失敗的復(fù)雜感染的常用抗菌藥物之一[8]。但伴隨碳青霉烯類抗菌藥物的廣泛使用，國(guó)內(nèi)外出現(xiàn)耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌的報(bào)道不斷增多，給臨床抗感染治療帶來(lái)極大的挑戰(zhàn)，已成為全球關(guān)注的焦點(diǎn)[9]。

本調(diào)查對(duì)2014—2017年我院碳青霉烯類抗菌藥物的使用情況進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，我院碳青霉烯類抗菌藥物銷(xiāo)售金額占抗菌藥物總銷(xiāo)售金額的比例、總DDDs及AUD逐年升高，其中注射用亞胺培南西司他丁鈉增長(zhǎng)情況尤為明顯。注射用亞胺培南西司他丁鈉的DUI<1，提示其用藥劑量可能存在不足；其藥品說(shuō)明書(shū)常規(guī)用法與用量為“對(duì)大多數(shù)感染推薦治療劑量為1～2 g(以亞胺培南計(jì))，分3～4次給藥”，我院結(jié)合患者實(shí)際體質(zhì)量及腎功能等情況，常規(guī)使用劑量為0.5 g(以亞胺培南計(jì))，每8小時(shí)給藥1次，日劑量為1.5 g，低于限定日劑量2.0 g，故致其DUI<1，但在使用過(guò)程中仍需進(jìn)一步關(guān)注存在的用藥劑量不足等不合理用藥情況。婦科某病房碳青霉烯抗菌藥物的使用量連續(xù)4年居第1位，可能與該病房收治婦科腫瘤、生殖道重建等需行大手術(shù)的患者較多有關(guān)。

本調(diào)查結(jié)果顯示，近4年來(lái)我院碳青霉烯抗菌藥物的使用量持續(xù)升高，且在婦科某病房的使用量始終居第1位，需制訂長(zhǎng)效抗菌藥物管理機(jī)制，遏制該類抗菌藥物的不合理應(yīng)用，抑制其使用量的異常增長(zhǎng)[10]。我院需在現(xiàn)有抗菌藥物管理工作的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步加強(qiáng)多科協(xié)助模式，即聯(lián)合醫(yī)務(wù)科、臨床科室、信息科、藥劑科、檢驗(yàn)科及院感科等多學(xué)科，組建由感染性疾病、藥學(xué)、臨床微生物及院感管理等相關(guān)人員組成的專業(yè)技術(shù)團(tuán)隊(duì)，加強(qiáng)碳青霉素類抗菌藥物的臨床應(yīng)用；定期對(duì)臨床科室進(jìn)行碳青霉烯類藥物合理應(yīng)用的相關(guān)培訓(xùn)，進(jìn)一步提高臨床醫(yī)師的抗菌藥物使用技術(shù)水平；同時(shí)，重點(diǎn)加強(qiáng)對(duì)婦科某病房的培訓(xùn)和教育，如圍術(shù)期感染的預(yù)防、院內(nèi)感染的控制等；通過(guò)信息系統(tǒng)，加強(qiáng)信息技術(shù)對(duì)碳青霉烯類藥物的監(jiān)測(cè)與管理，嚴(yán)格執(zhí)行抗菌藥物分級(jí)管理制度，從嚴(yán)控制碳青霉烯類藥物的應(yīng)用，以促進(jìn)該類藥物的合理應(yīng)用[11-12]。

3.2 腸桿菌科細(xì)菌耐藥率與碳青霉烯類抗菌藥物DDDs的關(guān)系

我院檢出率高的腸桿菌科細(xì)菌大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率較低，與碳青霉烯類抗菌藥物的DDDs之間亦無(wú)相關(guān)性。主要原因可能是腸桿菌科對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物的主要耐藥機(jī)制是獲得性產(chǎn)碳青霉烯酶，其次是產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶或產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶并同時(shí)伴有膜孔蛋白缺失，在后一種機(jī)制中，膜孔蛋白缺失通常不穩(wěn)定，因此對(duì)耐藥性增加的作用有限[13]。目前，腸桿菌科細(xì)菌對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率較低，但隨著廣譜抗菌藥物的不合理應(yīng)用，耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌已經(jīng)出現(xiàn)，雖然數(shù)量不多但卻不斷有新的耐藥種類出現(xiàn)，“超級(jí)細(xì)菌”新德里金屬-β-內(nèi)酰胺酶Ⅰ的出現(xiàn)就已敲響了警鐘[14-15]。因此，必須加強(qiáng)碳青霉烯類抗菌藥物臨床合理應(yīng)用的管理，減少和延緩細(xì)菌耐藥。