韓 瓔

（國家老年疾病臨床醫(yī)學研究中心 首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100053）

世界上每3秒鐘就有一個新發(fā)癡呆患者[1]，阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）是引起癡呆的主要疾病。據(jù)推算，到2030年85歲以上人口每2～3人就會有1人患AD[2]。目前針對β淀粉樣蛋白（Amyloid－beta peptide，Aβ）斑塊的藥物研發(fā)幾乎均以失敗告終[3－4]，其原因可能是因為干預(yù)時間過晚，而針對AD的預(yù)防試驗FINGER研究呈現(xiàn)陽性結(jié)果[5]，令人深受鼓舞。有三分之一的AD危險因素可通過早期發(fā)現(xiàn)及時干預(yù)而得到有效預(yù)防[6]。據(jù)此，相關(guān)工作者應(yīng)該轉(zhuǎn)變思路，認識到“攻克AD重在預(yù)防”。因此，應(yīng)在神經(jīng)元功能尚較完整保留的階段，及時準確地發(fā)現(xiàn)有AD癡呆轉(zhuǎn)化高風險的人群。

主觀認知下降 （Subjective cognitive decline，SCD）作為AD的高危人群，是AD防治的重要關(guān)口。SCD是指個體主觀上認為自己較之前正常狀態(tài)有記憶或認知功能下降，而客觀的神經(jīng)心理測驗在正常范圍之內(nèi)。這一概念由Reisberg等[7]于1982年首先提出，2014 年 SCD 協(xié)作組（SCD Initiative，SCD－I）正式提出SCD這一術(shù)語并制定了SCD研究框架[8]。SCD 是介于正常認知（Normal control，NC）老化與輕度認知障礙（Mild cognitive impairment，MCI）之間的階段，引起SCD的原因眾多，如阿爾茨海默病臨床前期、抑郁焦慮等精神性疾病、人格和睡眠障礙等。若能從SCD患者中早期發(fā)現(xiàn)AD臨床前期患者，不僅可避免治療的時機過晚，為將來的藥物和非藥物治療提供契機，而且通過早期治療的實現(xiàn)，可將AD的發(fā)病推遲5年，至2050年可使AD患者減少57%，醫(yī)療費用減少45%[9]。為早期發(fā)現(xiàn)SCD患者，尤其是AD臨床前期SCD患者，中華醫(yī)學會放射學分會磁共振學組、宣武醫(yī)院神經(jīng)精神疾病國際合作研究中心、國家老年疾病臨床醫(yī)學研究中心（宣武醫(yī)院）——中國AD臨床前期聯(lián)盟、中國科學院心理研究所腦與心智畢生發(fā)展研究中心于2018年4月啟動了中國AD臨床前期SCD診治策略的制定。這一策略適用于神經(jīng)內(nèi)科、精神科、老年科、康復(fù)科、醫(yī)學影像科醫(yī)生及相關(guān)專業(yè)的醫(yī)生診治及研究SCD。

1 流行病學

SCD檢出率因診斷框架、所采用的量表和人群分布不同而不同，流行病學調(diào)查研究顯示SCD的患病率為 12．3%～46．5%[10－13]，制定本策略將有助于在國內(nèi)開展SCD相關(guān)的流行病學調(diào)查。一項Meta分析提示，SCD癡呆年轉(zhuǎn)化率為2．33%，一些隨訪4年以上的研究發(fā)現(xiàn) SCD中 14．1%進展為癡呆，26．6%進展為MCI，伴SCD者發(fā)生癡呆的概率增加1倍[14]。

2 病理改變

AD臨床前期SCD患者特征性病理改變?yōu)榈矸蹣拥鞍壮练e，存在神經(jīng)元纖維纏結(jié)（過度磷酸化tau蛋白在神經(jīng)元內(nèi)高度螺旋化形成）。

3 臨床特征

根據(jù)Jessen的SCD診斷框架，具有AD臨床前期特點的SCD為SCD－plus，其隱匿起病，逐漸進展。根據(jù)SCD－plus診斷框架[8]，如SCD個體具備以下幾個特點，那么其發(fā)展為AD的風險更高：①主觀感覺為記憶下降而非其他認知域；②發(fā)病時間＜5年；③起病年齡≥60歲；④對認知減退存在擔憂，自我感覺記憶力較同年齡人差。前瞻性研究已證實SCD個體如果有持續(xù)性記憶力下降主訴[15]或存在對記憶下降的持續(xù)擔憂[15－16]將顯著增加未來發(fā)生AD癡呆的風險。

4 神經(jīng)心理學檢查

神經(jīng)心理學檢查需要包括多個認知領(lǐng)域（記憶、語言、執(zhí)行和計劃功能、注意力、加工速度、視空間加工等）的主訴檢查、總體認知評價及情緒狀態(tài)包括焦慮和抑郁的評估?；诿舾行缘脑颍傮w認知評價推薦使用蒙特利爾認知評估量表 （Montreal cognitive assessment scales，MoCA），對于低教育老年人可采用基礎(chǔ)版（MoCA－B）[17]。認知領(lǐng)域評估需至少包括記憶、語言和執(zhí)行功能[18－19]，推薦使用聽覺詞語學習測驗評估記憶 （Auditory verbal learning testhuashan version，AVLT－H），動物詞語流暢性和波士頓命名評估語言，形狀連線測驗A和B分別評估執(zhí)行功能。焦慮抑郁評估可根據(jù)DSM－V或者ICD－10抑郁癥和焦慮障礙臨床診斷標準，條件受限的情況下可采用漢密爾頓焦慮量表 （Hamilton Anxiety Scale，HAMA）、漢密爾頓抑郁量表 （Hamilton depression scale，HAMD）或老年抑郁量表（The geriatric depression scale，GDS）， 排除潛在的僅有情緒障礙患者。條件允許的情況下，可選擇性補充完成簡易精神狀態(tài)檢查量表 （Mini－mental state examination，MMSE）、記憶與執(zhí)行篩查量表 （Memory and executive screening，MES）、功能活動問卷（Functional activities questionnaire，F(xiàn)AQ）、 神 經(jīng) 精 神 量 表（Neuropsychiatric inventory，NPI）及睡眠評估等。

5 實驗室輔助檢查

常規(guī)實驗室檢查：AD臨床前期SCD患者無特異性改變，主要用于鑒別診斷，項目包括血常規(guī)、肝腎功能相關(guān)檢查、葉酸、VB12、甲狀腺功能相關(guān)檢查、HIV和梅毒篩查等，用以排除其他可以導(dǎo)致認知下降的疾病。

基因檢測：多項研究表明，ApoEε4攜帶者罹患AD的風險顯著增加，其純合子ε4/ε4攜帶者AD發(fā)病年齡更早，患病風險是非攜帶者的14．9倍[20]。因此，ApoE基因分型有助于發(fā)現(xiàn)AD臨床前期SCD患者。推薦使用目前作為金標準廣泛應(yīng)用的Sanger測序法。

腦脊液檢測：AD患者腦脊液中T－tau和P－tau蛋白均明顯增加，同時Aβ42含量顯著下降，對AD的診斷及鑒別診斷具有較大意義[21]。其中，腦脊液Aβ40/Aβ42比值對于AD診斷的敏感度及特異度均優(yōu)于腦脊液Aβ42，腦脊液P－tau/Aβ42比值對于腦內(nèi)病理性斑塊的存在具有較高的敏感度與特異度。小樣本研究顯示，腦脊液Aβ42對于AD診斷的敏感度和特異度分別為78%～100%、47%～81%，診斷界值為500pg/mL，生物參考區(qū)間為1 000～2 000 pg/mL；腦脊液T－tau、P－tau 生物參考區(qū)間為 400 pg/mL、90 pg/mL，其中腦脊液P－tau對于AD診斷的敏感度為50%～80%，特異度則達92%，診斷界值為120 pg/mL。但上述參數(shù)來源于ELISA檢測體系，由于方法學和檢測系統(tǒng)的差異，上述參數(shù)在應(yīng)用前需經(jīng)一定樣本的實驗驗證和臨床評定。在條件允許的情況下，推薦使用腦脊液檢查。

6 影像學檢查

結(jié)構(gòu)磁共振成像：個體層面，目測閱片，AD臨床前期SCD患者無特異性改變。主要用于排除顱內(nèi)占位、感染和腦血管病等其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。組群層面研究，Jessen等[22]發(fā)現(xiàn)SCD雙側(cè)內(nèi)嗅皮層萎縮、尤其是左側(cè)內(nèi)嗅皮層變薄[23]，SCD灰質(zhì)結(jié)構(gòu)模式較正常對照組更接近AD，該模式與情景記憶下降相關(guān)，表現(xiàn)為SCD有海馬萎縮，尤其是CA1區(qū)和下托區(qū)，與 AD 有較大重疊[24－25]；Saykins 等[26]發(fā)現(xiàn) SCD人群胼胝體局部有萎縮；van der Flier等[27]研究認為SCD在AD特征區(qū)域的改變具有預(yù)測疾病進展的作用；Engvig等[28－29]的研究發(fā)現(xiàn)SCD階段進行認知訓(xùn)練可以改變腦結(jié)構(gòu)，為SCD的非藥物治療提供了理論基礎(chǔ)。

擴散張量成像：目前主要為研究用。研究發(fā)現(xiàn)SCD患者徑向擴散系數(shù)、平均彌散率有廣泛改變[30]，進一步研究發(fā)現(xiàn)擴散張量成像較腦脊液能更好地預(yù)測癡呆，且擴散張量成像顯示的軸索完整性的破壞先于皮質(zhì)萎縮[31]。舒妮等[32]的研究也發(fā)現(xiàn)SCD階段即可出現(xiàn)腦網(wǎng)絡(luò)效率的改變，全局效率和局部效率均顯著下降。采集參數(shù)詳見中國腦成像聯(lián)盟網(wǎng)站（www．a(chǎn)bimaging．org，需要注冊后才能使用）。

功能磁共振成像：目前主要為研究用。功能改變可能發(fā)生在大腦萎縮之前，研究發(fā)現(xiàn)SCD患者主要表現(xiàn)在右側(cè)海馬功能活動程度介于MCI和健康人群之間[33]，另一項研究發(fā)現(xiàn)SCD患者雙側(cè)頂下小葉、右側(cè)顳葉、枕葉和小腦后葉低頻振幅增加[34]。Rodda等[35]研究發(fā)現(xiàn)，分離注意任務(wù)中，左內(nèi)側(cè)顳葉等腦區(qū)激活增強，與AD患者在相同任務(wù)中激活相似，提示SCD功能改變與AD具有相關(guān)性。在執(zhí)行情景記憶測試任務(wù)時，SCD患者右側(cè)海馬活性下降，但右側(cè)背外側(cè)前額皮質(zhì)活性升高[36]，提示早期海馬功能受損，通過前額葉功能增強代償來完成任務(wù)?？鐣r決定任務(wù)時，傾向即刻做出獲得獎賞選擇，而不選擇未來有可能獲得更多獎賞，這種低估了未來獎賞的認知選擇能力稱延遲折扣。SCD行為上表現(xiàn)為更高的延遲折扣，與AD癡呆患者類似，而正常對照組可以更多寄希望于未來，兩組在完成任務(wù)時，激活腦區(qū)相同，SCD比正常對照組激活程度降低，執(zhí)行任務(wù)能力下降[37]。采集參數(shù)詳見中國腦成像聯(lián)盟網(wǎng)站（www．a(chǎn)bimaging．org）。

18F－FDG－PET：AD患者主要表現(xiàn)為顳頂聯(lián)合區(qū)、楔前葉和扣帶回后部低代謝，SCD患者右側(cè)楔前葉、左側(cè)頂葉和左側(cè)楔前葉表現(xiàn)為低代謝率的同時，內(nèi)側(cè)顳葉表現(xiàn)為高代謝率，可能為代償[38]。

淀粉樣蛋白 PET（Aβ－PET）：SCD 患者較正常對照組有更明顯的Aβ沉積，主要位于額葉、外側(cè)顳葉、頂葉和前扣帶回[39]，其沉積量與患者大腦的灰質(zhì)萎縮有相關(guān)性，但與患者認知的下降程度之間的關(guān)系尚無定論[40－41]。Aβ－PET 與尸檢一致性可達 96%[42]，推薦考慮AD臨床前期的SCD患者進行該項檢查。

7 診斷標準

MCI的診斷標準[18]（滿足以下條件之一即可診斷MCI）：①至少同一個認知域（記憶、語言、執(zhí)行功能）中的兩個神經(jīng)心理檢查測試損害程度均大于1個標準差（經(jīng)年齡、性別和受教育年限校正）；②每一個認知域（記憶、語言、執(zhí)行功能）中均有一個神經(jīng)心理檢查測試損害程度均大于1個標準差（經(jīng)年齡、性別、受教育年限校正）；③FAQ＞9，即至少獨立完成三項及以上的日?；顒幽芰κ軗p。

SCD診斷標準：①與之前正常狀態(tài)比，自我感覺持續(xù)的認知功能下降，且與急性事件無關(guān)；②經(jīng)年齡、性別、受教育年限校正后，標準認知測試正常，或未達到MCI診斷標準。

AD臨床前期SCD診斷標準：在滿足SCD診斷標準的基礎(chǔ)上，需滿足以下條件：①主觀感覺記憶下降而非其他認知功能下降；②對記憶減退存在擔憂；③病理生理標記物陽性，Aβ－PET或腦脊液Aβ；④排除焦慮抑郁及其他可導(dǎo)致認知功能下降的神經(jīng)系統(tǒng)疾病及系統(tǒng)性疾病。以上4條是診斷AD臨床前期SCD的絕對標準，但是，在臨床研究中，如果條件受限，不能滿足第三條時，根據(jù)隨訪結(jié)局轉(zhuǎn)化為AD癡呆者，也可以反推基線期為AD臨床前期SCD。

8 非藥物干預(yù)

目前尚無藥物可以推薦。近年來，通過非藥物干預(yù)手段改善老年人認知功能引起了越來越多的關(guān)注。研究顯示即便是老年人，神經(jīng)可塑性依然是存在的[43－45]。Smart等[46]更新了關(guān)于非藥物干預(yù)對 55 歲以上伴有SCD老年人影響的系統(tǒng)評價。基于納入的9項最為嚴格的對照試驗研究，Smart等發(fā)現(xiàn)非藥物干預(yù)對于SCD患者現(xiàn)有的認知功能具有積極的影響。值得注意的是，這些研究大部分尚處于原理驗證階段，沒有進行長期隨訪，所以對于非藥物干預(yù)長期的預(yù)防作用尚需進一步確認。

非藥物干預(yù)作為一個寬泛的概念，包括直接針對認知功能的，如認知訓(xùn)練、認知康復(fù)等[47]，以及不直接針對認知功能的非藥物干預(yù)，如體育鍛煉、補充營養(yǎng)、補充/替代醫(yī)學干預(yù)（如冥想、瑜伽等）。與藥物干預(yù)不同，非藥物干預(yù)的副作用幾乎可以忽略不計。并且，在經(jīng)過最初的培訓(xùn)之后，非藥物干預(yù)手段可由SCD患者自身或者以小組的形式持續(xù)進行，經(jīng)濟有效。AD臨床前期SCD患者的認知功能保存仍較為完好，非藥物干預(yù)可有效利用其認知儲備[48－49]來增強其現(xiàn)有的認知功能，延緩隨后可能出現(xiàn)的認知功能下降。總之，為伴有SCD的老年人提供非藥物干預(yù)是有益的，可改善現(xiàn)有的認知功能，不管其病因為何。

AD臨床前期SCD作為AD防治的重要關(guān)口，應(yīng)得到充分的重視。然而，由于我國的AD研究起步較晚，很多神經(jīng)科、老年科、精神科及影像科醫(yī)生對SCD這一提法、概念感到相當?shù)哪吧?，缺乏系統(tǒng)的認識，對AD的印象還停留在癡呆期。為加強對SCD相關(guān)知識的普及和診治流程的規(guī)范，專委會擬定了本策略。

圖1 診斷流程圖。Figure 1. Diagnostic flowchart．

專家委員會成員名單

執(zhí)筆：韓瓔

參與討論及編寫的專家 （按單位及姓名的漢語拼音排序）：高家紅、門衛(wèi)偉（北京大學）；陳敏（北京醫(yī)院放射科）；汪子琪（成都市第五人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科）；Frank Jessen、胡笑晨（德國科隆大學醫(yī)學院精神科）；李慧玲（德國神經(jīng)退行性疾病中心）；李思瑤（德國夏綠特－柏林醫(yī)學大學精神科）；郭起浩（復(fù)旦大學附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科）；陳彪（國家老年疾病臨床醫(yī)學研究中心）；李瑜霞（河北醫(yī)科大學唐山工人醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科）；李紅艷（民航總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科）；趙維納（牡丹江醫(yī)學院紅旗醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科）；盛燦 （清華大學華信醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科）；嚴福華（上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院放射科）；張玲（首都醫(yī)科大學公共衛(wèi)生學院）；郝立曉（首都醫(yī)科大學全科醫(yī)學與繼續(xù)教育學院）；盧潔（首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院放射科）；王培昌（首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院檢驗科）；蔡彥寧（首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院樣本庫）；陳觀群、杜文瑩、韓瓔、李嘉辰、李軒宇、林立、孫宇、王曉妮、王小琪、謝云燕、楊柳（首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科）；陳瑛 （浙江省臺州市立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科）；程敬亮（鄭州醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院放射科）；穆斌（中國石油天然氣集團公司中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科）；鄭東明（中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科）；李會杰、左西年（中科院心理所）。