趙方允，王 琰，張春芳，王紫微，張 悅，邢西遷，楊 姣

(昆明醫(yī)科大學(xué)附屬延安醫(yī)院1. 藥學(xué)部、2. 呼吸內(nèi)一科，云南 昆明 650051；3. 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)一科，云南 昆明 650032)

肺動(dòng)脈高壓(pulmonary hypertension，PH)是以肺小動(dòng)脈的收縮、肺血管重塑、血栓形成為主要病理特征的漸進(jìn)性疾病，患者因血管收縮、增生，導(dǎo)致肺血管阻力進(jìn)行性升高，最終引起右心室衰竭而死亡。目前研究表明，PH的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，涉及到肺血管舒縮功能障礙、肺血管重建、炎癥反應(yīng)等多種機(jī)制。血管舒縮因子、血管生長(zhǎng)因子、炎性因子、低氧誘導(dǎo)因子等多種細(xì)胞因子，共同參與PH的發(fā)病過(guò)程。目前治療PH的藥物主要有血管擴(kuò)張劑、磷酸二酯酶抑制劑和內(nèi)皮素-1受體拮抗劑，這些藥物一般只通過(guò)1～2種機(jī)制發(fā)揮作用，不能通過(guò)多途徑、多靶點(diǎn)的方式抑制PH的發(fā)生、發(fā)展。同時(shí)，這些藥物價(jià)格昂貴，且治療效果不理想。

研究表明，中藥在治療PH上有較大潛力和發(fā)展價(jià)值，能夠在一定程度上緩解PH的癥狀，改善患者心肺功能，在氣血方面也能產(chǎn)生有利影響，與一些西藥相比，安全性更高、副作用較少，且作用溫和持久。但中藥治療的整體機(jī)制尚未完全明確，現(xiàn)研究的中藥類藥物的主要機(jī)制有抗血栓形成、抗血管炎癥反應(yīng)、擴(kuò)張肺血管、抑制肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞(pulmonary artery smooth muscle cells，PASMCs)增殖等。川芎嗪、漢防己甲素、丹參酮ⅡA、燈盞花素等中藥單體具有活血化瘀、抗炎等功效，有研究表明其治療PH有一定療效，此外，單味中藥和一些中藥復(fù)方制劑也對(duì)PH有療效。本文對(duì)上述中藥單體、部分單味中藥及中藥復(fù)方制劑在PH治療中的作用及機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 中藥單體

1.1川芎嗪川芎嗪是中藥川芎的有效成分之一，能活血行氣、祛風(fēng)止痛，有解痙、降低血管阻力和抑制血小板聚集的作用。作為一種選擇性血管擴(kuò)張劑，川芎嗪能減少肺血管阻力，在一定程度上改善心肺功能，且對(duì)體循環(huán)血壓影響較小。多項(xiàng)藥理研究證明[1-4]，其降低肺動(dòng)脈壓的機(jī)制主要有：① 擴(kuò)張肺血管。川芎嗪抑制內(nèi)皮素-1(endothelin-1，ET-1)合成，促進(jìn)一氧化氮(nitric oxide，NO)分泌。ET-1是一種主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成及分泌的活性多肽，具有強(qiáng)烈而持久的收縮血管作用。減少ET-1的合成是川芎嗪降低肺動(dòng)脈壓的重要機(jī)制；② 抗血栓。川芎嗪可抑制血小板聚集，抑制血栓素A2合成酶的活性，從而減少血栓素A2的合成和釋放，抗凝作用明顯；③ 抗炎作用。川芎嗪通過(guò)抑制氣道壁轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子的表達(dá)，拮抗氣道重建，減少炎癥反應(yīng)；④ 抗肺纖維化。川芎嗪能減輕自由基對(duì)肺組織的氧化損傷[1]。Cai等[2]研究了川芎嗪對(duì)慢性缺氧所致大鼠肺血管變化的影響，證實(shí)川芎嗪可擴(kuò)張肺血管，使低氧肺血管收縮，減弱了因慢性缺氧引起的細(xì)動(dòng)脈肌化。另有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也說(shuō)明在切除了內(nèi)膜后，川芎嗪仍可繼續(xù)擴(kuò)張血管，表明其擴(kuò)張血管不具有內(nèi)皮依賴性[3]。臨床試驗(yàn)表明，與單純傳統(tǒng)藥物治療相比，川芎嗪注射液加常規(guī)藥物治療效果明顯，對(duì)心肺功能有積極的促進(jìn)作用[4]。

1.2漢防己甲素漢防己甲素(tetrandrine，Tet)又稱粉防己堿，是一種具有較強(qiáng)耐受性的雙芐基異喹啉生物堿類，萃取自中草藥粉防己的根，具有消炎、鎮(zhèn)痛等功效，可有效治療PH和慢性阻塞性肺疾病[5]。Wang等[6]用48只♂大鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，平均分為4組，對(duì)照組注射生理鹽水，其余3組用野百合堿注射誘導(dǎo)PH后，分別用生理鹽水、Tet和伐地那非處理。結(jié)果顯示，Tet上調(diào)了蛋白激酶1型的表達(dá)，下調(diào)了一氧化氮合酶的表達(dá)，升高了超氧化物歧化酶含量，通過(guò)調(diào)控NO信號(hào)通路及抗氧化作用，使大鼠平均肺動(dòng)脈壓降低。陳文彬等[7]以慢性低氧性PH大鼠為模型，研究發(fā)現(xiàn)Tet能通過(guò)抑制大鼠肺組織堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子表達(dá)，防止單細(xì)胞在大鼠肺腺泡產(chǎn)生的血管重構(gòu)，防止肺動(dòng)脈壓升高。Tet降低肺動(dòng)脈壓的機(jī)制還可能有以下幾方面：① 抑制鈣通道拮抗劑、U46619、ET- 1、血管緊張素Ⅱ、神經(jīng)肽Y誘導(dǎo)的血管收縮；② 增加肺內(nèi)超氧化物歧化酶活力、降低肺泡巨噬細(xì)胞的活性，避免內(nèi)皮組織受損，減少肺血管炎癥；③ 抑制血管平滑肌細(xì)胞的收縮，改善內(nèi)皮功能，阻斷心肌肥厚[7]。

1.3丹參酮ⅡA磺酸鹽丹參是一種活血化瘀的傳統(tǒng)中藥，對(duì)促進(jìn)血液循環(huán)和改善血液流動(dòng)有良好療效。丹參酮ⅡA是丹參的主要脂溶性藥理成分，丹參酮ⅡA中有一種水溶性衍生物——丹參酮IIA磺酸鹽(sodium tanshinone IIA sulfonate，STS)，是丹參的主要活性成分，經(jīng)丹參的根提取，已被廣泛用于治療心血管疾病。研究表明，STS通過(guò)Akt通路，抑制主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞遷移和基質(zhì)金屬蛋白酶9的活性，抑制細(xì)胞外蛋白調(diào)節(jié)激酶、c-Jun磷酸化，抑制p65核易位、核轉(zhuǎn)錄因子κB 和AP-1 DNA結(jié)合，減少典型瞬時(shí)受體電位TRPC1和TRPC6的表達(dá)，從而降低右心室收縮壓，緩解右心室肥厚以及外周肺血管增厚[8]。另外有研究表明，STS可抑制人動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖，并且通過(guò)蛋白激酶G和過(guò)氧化物酶體增生物激活受體γ信號(hào)軸，抑制低氧誘導(dǎo)肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的鈣離子流入，降低肺血管阻力[9]。因STS療法對(duì)大劑量實(shí)驗(yàn)的觀察終點(diǎn)有影響，可能存在副作用，目前還缺乏關(guān)于長(zhǎng)期STS治療PH的數(shù)據(jù)，還需進(jìn)行隨機(jī)、雙盲對(duì)照研究和臨床試驗(yàn)，才能確認(rèn)STS的安全性和治療效果。

1.4燈盞花素?zé)舯K花素是一種黃酮類藥物，又名燈盞細(xì)辛，可以從中草藥燈盞花(Erigeronbreviscapus)中分離出來(lái)。燈盞花素可以擴(kuò)張血管，改善微循環(huán)。Rho激酶是參與多種病理生理過(guò)程的一種RhoA蛋白，楊莉等[10]觀察燈盞花素對(duì)低氧大鼠肺動(dòng)脈壓和Rho激酶的影響，將18只健康♂SD大鼠分為健康組、低氧組和燈盞花素預(yù)防組，測(cè)定平均肺動(dòng)脈壓、肺小動(dòng)脈Rho激酶ROCK I、ROCK II及Rho激酶mRNA，結(jié)果表明燈盞花素可明顯預(yù)防低氧性PH。另有實(shí)驗(yàn)探討了燈盞花素對(duì)慢性低氧PH大鼠模型的治療作用及機(jī)制，結(jié)果表明燈盞花素可明顯降低低氧大鼠的平均肺動(dòng)脈壓，并可增加血清 NO，降低血清 ET-1水平[11]。因此，推測(cè)燈盞花素的主要作用機(jī)制是使 NO的合成與釋放增加、降低ET-1，從而降低肺動(dòng)脈壓，但其機(jī)制還有待于進(jìn)一步研究。

1.5羥基紅花黃色素A羥基紅花黃色素A是從中藥紅花中提取出來(lái)的水溶性成分，具有較好活血化瘀功效，可以通過(guò)抑制肺動(dòng)脈的增生而抑制肺動(dòng)脈重建，預(yù)防低氧誘導(dǎo)的肺張力，防止肺動(dòng)脈血管收縮，從而降低缺氧誘導(dǎo)的PH模型大鼠的肺動(dòng)脈壓[12]。

1.6葛根素從中藥葛根中提取的葛根素具有退熱、鎮(zhèn)靜和增加冠狀動(dòng)脈血流的作用，通過(guò)線粒體依賴的通路，促進(jìn)缺氧的人PASMCs凋亡，對(duì)低氧PH有一定治療效果[13]。

1.7紅景天苷目前，紅景天防治PH的作用機(jī)制尚不清楚，已發(fā)現(xiàn)從紅景天提取的化合物紅景天苷通過(guò)調(diào)控ET-1、NO、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶、核轉(zhuǎn)錄因子κB、腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素- 6等的表達(dá)，調(diào)控PH的發(fā)生、發(fā)展[14]。

1.8三七皂苷R1三七皂苷R1為中藥三七中提取的皂苷類成分，具有散瘀止血和消腫定痛的功效。有研究表明，三七皂苷R1對(duì)慢性低氧及野百合堿誘導(dǎo)的PH大鼠，具有抑制PASMCs鈣池操縱性鈣內(nèi)流和降低靜息[Ca2+]i的作用[15]。

1.9白藜蘆醇(resveratrol，RES) RES是一種多酚類化合物，主要從葡萄、花生、桑葚等植物提取，具有抗氧化、抗腫瘤、抗炎等作用。研究表明，RES可以通過(guò)下調(diào)單核細(xì)胞趨化蛋白1的表達(dá)，降低急性肺栓塞后肺動(dòng)脈壓力[16]。

2 單味中藥

2.1當(dāng)歸當(dāng)歸(Angelicasinensis)首載于《本經(jīng)》，為傘形科植物當(dāng)歸的干燥根?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證明，當(dāng)歸具有促進(jìn)紅細(xì)胞生成、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、溶解血栓、緩解疼痛、改善血液循環(huán)等作用。其有效成分阿魏酸能抑制血小板聚集，揮發(fā)油部分可抑制血小板花生四烯酸代謝。孫先軍等[17]研究了當(dāng)歸注射液對(duì)大鼠PH的影響，實(shí)驗(yàn)表明當(dāng)歸注射液可抑制缺氧性肺血管收縮，抑制肺小動(dòng)脈血管管壁增厚，減少增殖細(xì)胞核抗原和增加誘導(dǎo)性一氧化氮合酶的表達(dá)，降低慢性缺氧導(dǎo)致的PH。另有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸注射液能降低3種血管收縮肽ET-1、血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，AT-Ⅱ)和內(nèi)源性類洋地黃素(endgenous digitalis-like factor，EDF)的含量，降低平均肺動(dòng)脈壓和肺血管阻力。推測(cè)當(dāng)歸通過(guò)減少ET-1、AT-Ⅱ、EDF的合成與釋放，改善肺血流，從而降低肺動(dòng)脈壓[18]。

2.2白花前胡有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究了白花前胡對(duì)分離兔氣管和擴(kuò)張肺動(dòng)脈的效果，結(jié)果表明，白花前胡可松弛氣管和肺動(dòng)脈的平滑肌，可能與其降低肺動(dòng)脈壓有關(guān)[19]。

2.3黃芪黃芪對(duì)肺動(dòng)脈壓也有良好療效。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，黃芪主要降低肺組織中ET-1含量，提高NO含量，抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖，阻抑腺泡內(nèi)肺動(dòng)脈重構(gòu)，從而降低肺動(dòng)脈壓，其機(jī)制包含多個(gè)方面，有待進(jìn)一步研究[20]。

2.4睡茄茄科植物睡茄(Wthaniasomnifera)因其抗氧化、抗炎、促凋亡和心血管保護(hù)的特性，可明顯保護(hù)野百合堿誘導(dǎo)的PH，對(duì)降低肺動(dòng)脈壓有一定效果[21]。

3 中藥復(fù)方制劑

3.1復(fù)方紅景天復(fù)方紅景天由窄葉紅景天、丹參、枸杞子、黃芪的提取物等成分組成。紅景天具有活血、化瘀、耐缺氧、耐疲勞、抗衰老、抗腫瘤、擴(kuò)張冠脈等多方面作用。徐克勁等[22]篩選出76名患重癥PH的患者，分為兩組，研究復(fù)方紅景天對(duì)重癥PH體外循環(huán)急性肺損傷早期防治的效果，實(shí)驗(yàn)表明復(fù)方紅景天對(duì)其有良好的防治效果。

3.2通心絡(luò)(Tongxinluo，TXL) TXL是一種由傳統(tǒng)草藥組成的中藥制劑，成分有人參、水蛭、全蝎等，具有益氣活血、通絡(luò)止痛之功效，主治冠心病、心絞痛等。實(shí)驗(yàn)表明，TXL能降低PH大鼠模型的平均肺動(dòng)脈壓和右心室肥厚指數(shù)，并減少了肺小動(dòng)脈增厚、平滑肌增厚和增殖的血管重建[23]。

3.3三黃瀉心湯三黃瀉心湯由大黃根莖、黃芩、黃連根莖組成，可用于治療PH。黃連素是黃連的主要成分之一，可抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶生成，促進(jìn)NO釋放。有學(xué)者研究了三黃瀉心湯的藥理作用及作用機(jī)制，研究表明，三黃瀉心湯抑制肺動(dòng)脈和主動(dòng)脈環(huán)血管收縮作用，降低U46619誘導(dǎo)的大鼠肺平滑肌細(xì)胞系統(tǒng)PH[24]。

3.4肺心湯肺心湯主要由桃仁、紅花、赤芍、丹參組成，可活血祛瘀通絡(luò)。有實(shí)驗(yàn)將其用于低氧性PH模型大鼠，探究其作用機(jī)制。結(jié)果表明，肺心湯可明顯提高大鼠NO含量、降低ET-1含量，抑制平滑肌收縮，從而降低肺動(dòng)脈壓[25]。

4 結(jié)語(yǔ)

各類中藥及復(fù)方制劑治療PH的作用機(jī)制、研究階段等總結(jié)見(jiàn)Tab 1。綜上所述，無(wú)論是中藥成分、單味中藥，還是中藥復(fù)方制劑，都可明顯改善癥狀，降低肺動(dòng)脈壓，并在一定程度上改善心肺功能。PH患者的早期診斷和合理治療對(duì)改善預(yù)后非常重要，但PH的發(fā)病原因多樣，機(jī)制復(fù)雜，尚不完全清楚。目前應(yīng)用于臨床防治PH的藥物的主要作用機(jī)制已明確，但治療的機(jī)制途徑較單一，還不能以多途徑、多靶點(diǎn)的方式進(jìn)行治療。因中藥種類繁多，組成成分復(fù)雜，一部分中藥治療PH的作用機(jī)制和藥理作用還需進(jìn)一步研究，缺少大樣本臨床試驗(yàn)，其副作用也不得而知。但不可否認(rèn)的是，中藥在治療PH上有著很大潛力，具有研究?jī)r(jià)值，臨床上已明顯提高了患者的生存率。一些中藥可單用，也可與其他中藥或西藥聯(lián)用，且中西醫(yī)結(jié)合治療PH可能有著更好的療效，可與部分西藥中和互補(bǔ)。聯(lián)合用藥還缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明其安全有效性，中西醫(yī)結(jié)合用藥的機(jī)制有待進(jìn)行更深入研究。因此，今后應(yīng)加強(qiáng)臨床試驗(yàn)，著重研究中藥對(duì)PH的作用機(jī)制和途徑，爭(zhēng)取以更多治療途徑和治療方法為患者謀求福音。

Tab 1 Excerpts of traditional Chinese medicine and compound preparations to treat PH