張明哲，姚允泰，李立環(huán)

肝素誘導(dǎo)血小板減少癥（heparin－induced thrombocytopenia，HIT）是肝素誘發(fā)的，以血小板減少、血栓形成為主要表現(xiàn)，與免疫相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥。本研究回顧文獻(xiàn)總結(jié)心臟手術(shù)患者發(fā)生HIT的臨床表現(xiàn)，診斷及治療。HIT是由針對(duì)肝素和血小板因子4（platelet 4，PF4）形成的復(fù)合物的抗體引起的［1］。 通過(guò) FcIIa 受體激活血小板［1－2］，導(dǎo)致血小板活化、脫顆粒和聚集，合成和釋放更多的血栓素A2進(jìn)入循環(huán)，更多的血小板活化以及纖維蛋白生成和凝塊形成的惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致血小板活化和血小板血栓形成導(dǎo)致血管閉塞［3］。

1 資料與方法

檢索PUBMED、萬(wàn)方、中國(guó)知網(wǎng)和維普數(shù)據(jù)庫(kù)報(bào)道的心臟手術(shù)患者圍術(shù)期發(fā)生HIT的中、英文獻(xiàn)，以英文檢索詞“heparin”、“thrombocytopnia”、“cardiac surgery”、“cardiopulmonary bypass”和中文檢索詞“肝素”、“血小板減少”、“體外循環(huán)”及“心臟手術(shù)”檢索，不限文獻(xiàn)類型及語(yǔ)言。統(tǒng)計(jì)分析文獻(xiàn)信息、患者性別、年齡、手術(shù)方式、肝素使用情況、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、處理及預(yù)后。

2 結(jié) 果

初檢共檢索出 273 篇相關(guān)文獻(xiàn)，26 篇［3－29］（33例患者，其中男性21例，女性12例，年齡8～76歲。手術(shù)方式主要為冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)13例，瓣膜手術(shù)6例，先天性心臟病矯治術(shù)5例，瓣膜＋冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)3例，心臟移植、大血管手術(shù)各2例，左室輔助裝置和介入手術(shù)各1例）符合納入標(biāo)準(zhǔn)，且均為病例報(bào)道。 其中中文文獻(xiàn) 13 篇［3，5－16］（15 例患者），英文文獻(xiàn) 13 篇［17－29］（18 例患者）。 閱讀全文，共 25 篇文獻(xiàn)［3，5－28］（31 例患者）記錄了 HIT 相關(guān)臨床。1篇文獻(xiàn)［29］（2例患者）既往發(fā)生過(guò) HIT，術(shù)中直接采用了重組水蛭素代替普通肝素抗凝，術(shù)中及術(shù)后平穩(wěn)。

記錄HIT相關(guān)臨床的31例患者中，既往無(wú)肝素接觸史15例，其中有7例發(fā)生在用藥后5～14 d，1例發(fā)生在用藥后2 d內(nèi)。有肝素接觸史18例，其中有5例發(fā)生在肝素治療第5～14 d，9例發(fā)生在肝素治療第2～3 d，2例發(fā)生在肝素治療后的24 h內(nèi)。

31例患者中有皮膚瘀斑2例、明顯出血2例、PF4－H抗體升高16例、D－二聚體含量增高2例；20例血栓形成（6例發(fā)生在靜脈血管，14例發(fā)生在動(dòng)脈血管），其中2例表現(xiàn)為末梢發(fā)紺；有5例出現(xiàn)梗塞癥狀，其中2例腦梗塞、3例肺栓塞。

懷疑HIT診斷后，處理及轉(zhuǎn)歸（見(jiàn)表1）：?jiǎn)渭兺Ｓ酶嗡?例，停用肝素同時(shí)阿加曲班代替7例、磺達(dá)肝癸鈉代替3例、阿加曲班與磺達(dá)肝癸鈉聯(lián)合用藥2例、利伐沙班代替1例、重組水蛭素代替2例、華法林替代4例、血液透析治療4例。有4例患者同時(shí)應(yīng)用了糖皮質(zhì)激素，1例患者使用了免疫球蛋白，1例患者使用了重組白介素－11等免疫調(diào)節(jié)劑。31例患者中有18例痊愈，5例死亡，5例截肢，2例遺留了肢體運(yùn)動(dòng)障礙，1例放置了下腔靜脈濾器。

3 討 論

任何患者接觸肝素后均有發(fā)生HIT的風(fēng)險(xiǎn)，其發(fā)病率約0．5%～5%［30］。數(shù)周內(nèi)有肝素暴露史的患者，血小板計(jì)數(shù)可在肝素治療后的24 h內(nèi)快速下降［31］。本研究中有18例患者有肝素暴露的既往史，其中2例在肝素治療后的24 h內(nèi)血小板計(jì)數(shù)下降到 30×109／L 左右，9 例在肝素治療第2～3 d，血小板計(jì)數(shù)下降到50×109／L左右。

HIT的主要臨床表現(xiàn)為血小板減少和血栓形成。血小板減少通常發(fā)生在肝素治療的第5～14 d，血小板計(jì)數(shù)可下降至正常值以下或較基礎(chǔ)值下降＞50%［32］，平均計(jì)數(shù)在 60×109／L 左右，90%的患者在（15～150）×109／L 之間［32］。 本研究中有 31 例患者出現(xiàn)血小板減少，且平均計(jì)數(shù)均在60×109／L左右。若并發(fā)彌漫性血管內(nèi)凝血，血小板計(jì)數(shù)可進(jìn)一步下降。血栓形成是HIT的另一重要表現(xiàn)，血栓可發(fā)生在任何血管，靜脈血栓的發(fā)生率約為動(dòng)脈血栓的4倍［33］。其中下肢深靜脈血栓形成或肺栓塞是最常見(jiàn)的并發(fā)癥［34］。本研究中，共20例患者有血栓形成，其中，肢體動(dòng)脈血栓形成7例，冠狀動(dòng)脈橋血管血栓形成3例，下肢深靜脈血栓形成3例，肺栓塞3例，腦梗塞2例，腸系膜靜脈血栓形成1例。此外，HIT還有其它相對(duì)少見(jiàn)的并發(fā)癥，如缺血性肢體壞死、肝素注射部位的皮膚損傷、腎出血性壞死等［35－36］。

HIT的診斷主要依靠臨床特點(diǎn)及實(shí)驗(yàn)室檢查。臨床特點(diǎn)包括：①使用肝素前血小板計(jì)數(shù)正常；②使用肝素后血小板減少至正常值以下或較基礎(chǔ)值下降＞50%。③急性血栓形成；④除外其它原因的血小板減少；⑤停用肝素后血小板計(jì)數(shù)有所回升。實(shí)驗(yàn)室檢查包括：①免疫學(xué)檢測(cè)：歐洲和美國(guó)HIT管理指南的Ⅰ類推薦ELISA法檢測(cè)PF4－H抗體，敏感性和特異性均較高［37－38］。 本研究中共 17例患者檢測(cè)出PF4－H抗體升高；②血小板功能檢測(cè)：主要檢測(cè)血小板的聚集、活化及脫顆粒情況，特異性及敏感性均很高［39］，但因操作復(fù)雜，較難實(shí)現(xiàn)［40］。

表1 HIT的相關(guān)臨床處理及轉(zhuǎn)歸

根據(jù)2013年美國(guó)血液病協(xié)會(huì)臨床實(shí)踐指南：高度懷疑發(fā)生HIT時(shí)應(yīng)立即停用肝素（包括肝素沖管），使用非肝素類抗凝藥物作為替代，如阿加曲班、達(dá)那肝素、比伐盧定、磺達(dá)肝癸鈉及新型口服抗凝藥［41］。本研究中共18例患者停用肝素同時(shí)使用其它藥物代替，均轉(zhuǎn)歸良好。華法林可加重高凝狀態(tài)，因此需在血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)至150×109／L、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值正常后才能使用華法林抗凝［42］。本研究中，有3例患者使用華法林代替肝素，其中2例截肢，1例下肢置入濾器。此外，本研究中有10例患者在治療過(guò)程中輸注血小板，8例證明無(wú)效。由于HIT并發(fā)出血少見(jiàn)，且輸注血小板后栓塞風(fēng)險(xiǎn)增加，故不推薦早期輸注血小板［43］。

綜上所述，患者使用普通肝素或低分子肝素時(shí)需警惕HIT的發(fā)生，應(yīng)監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)，必要時(shí)進(jìn)行HIT抗體的檢測(cè)。一旦懷疑HIT，應(yīng)立即停用肝素類藥物，以其它非肝素類藥物替代，同時(shí)避免血栓形成和出血等嚴(yán)重并發(fā)癥。