鄭洋，王佳慧，趙鐵建

（廣西中醫(yī)藥大學(xué) 1.研究生學(xué)院，2.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，廣西 南寧 530021）

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B, CHB）是由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）所引發(fā)的慢性、反復(fù)性的傳染病[1]，是一類(lèi)嚴(yán)重危害大眾健康的疾病，每年大概有60萬(wàn)人死于HBV感染導(dǎo)致的肝硬化、肝癌等并發(fā)癥[2]。目前慢性乙型肝炎的治療以護(hù)肝和抗病毒為主，缺乏特效的藥物，所以對(duì)其防治的研究具有十分重要的意義。肝蘇顆粒的主要成分為趕黃草（扯跟菜）、丹參、白芍等，趕黃草具有活血化瘀、退黃、平肝的作用[3]，丹參具有活血化瘀、促進(jìn)肝再生和抗肝纖維化的作用[4]，白芍具有養(yǎng)血柔肝、活血化瘀的功效。肝蘇顆粒治療慢性乙型肝炎目前有一些隨機(jī)臨床對(duì)照實(shí)驗(yàn)，但這方面的系統(tǒng)分析尚少，本研究系統(tǒng)分析肝蘇顆粒的療效，為臨床用藥提供科學(xué)的指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 檢索的方法

搜索自成立到2017年10月的中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、重慶維普、CBM、Pubmed、Embase、Web of Science、Cochrane圖書(shū)館數(shù)據(jù)庫(kù)搜索的關(guān)鍵詞包括肝蘇顆粒、慢性乙型肝炎、隨機(jī)對(duì)照、HBV、chronic hepatitis B、Gansu granule、Gansu particle、Brandomized controlled trial等。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對(duì)象必須是慢性乙型肝炎，年齡與性別沒(méi)有限定；②臨床隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)（RCT），結(jié)局指標(biāo)應(yīng)該含有肝臟生化指標(biāo)或者纖維化指標(biāo)；③治療組用肝蘇顆?；蛘咴趯?duì)照組的基礎(chǔ)上加用肝蘇顆粒，對(duì)照組用除肝蘇顆粒以外的中藥或者西藥；④兩組均沒(méi)有接受抗病毒抗纖維化的治療。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①慢性乙型肝炎合并內(nèi)分泌、泌尿、血液系統(tǒng)等疾??；②綜述類(lèi)文獻(xiàn)；③重復(fù)收錄的文獻(xiàn)；④不能獲得全文的文獻(xiàn)。

1.3 資料的提取與分析

按上述制定的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)的納入，對(duì)文獻(xiàn)的基本情況、設(shè)計(jì)類(lèi)型、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)以及對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的數(shù)據(jù)進(jìn)行提取。該過(guò)程由2位統(tǒng)計(jì)員完成，如果遇到爭(zhēng)議，可由第三方裁定。并用Jadad對(duì)放入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

通過(guò)RevMan 5.3、Stata 11.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）及其95%CI作為評(píng)價(jià)指標(biāo)。檢驗(yàn)所有對(duì)象數(shù)據(jù)的異質(zhì)性，如果P≤0.1，I2≥50%說(shuō)明數(shù)據(jù)存在異質(zhì)性，應(yīng)進(jìn)行異質(zhì)性處理，如果不能排除異質(zhì)性，效應(yīng)量應(yīng)該用隨機(jī)效應(yīng)模型（random）合并。反之，應(yīng)該采用固定效應(yīng)模型（fixed）進(jìn)行合并。用Stata軟件逐一刪除文獻(xiàn)，看刪除后的SMD是否在總的95%CI，如果在說(shuō)明其對(duì)總體異質(zhì)性影響不大，反之說(shuō)明其影響較大。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索的結(jié)果與納入文獻(xiàn)的基本情況

根據(jù)關(guān)鍵詞，檢索到中文文獻(xiàn)126余篇，外文文獻(xiàn)10余篇，通過(guò)Note Express軟件查重，根據(jù)放入與清除的標(biāo)準(zhǔn)，閱讀題目和摘要，以及進(jìn)一步閱讀全文，最終選擇7篇文獻(xiàn)[5-11]。其中治療組504例，對(duì)照組389例。6篇文章提及隨機(jī)，有1篇未提及隨機(jī)[10]，只有1篇文章報(bào)道特定的隨機(jī)方法[7]，其余未具體說(shuō)明方法，也未提及雙盲，文章的質(zhì)量較低，但是沒(méi)有失訪的患者。所有文獻(xiàn)的基本情況見(jiàn)附表。

附表 納入文獻(xiàn)的基本情況

2.2 肝蘇顆粒對(duì)慢性乙型肝炎生化指標(biāo)的作用

對(duì) ALT[5-6，9-11]、AST[5-6，9-11]、GGT[5-6，11]、TBil[5-6，10-11]進(jìn)行異質(zhì)性的檢驗(yàn)結(jié)果分別為（I2=88%，P=0.000；I2=88%，P=0.000；I2=82%，P=0.004；I2=94%，P=0.000）。說(shuō)明數(shù)據(jù)都存在異質(zhì)性，合并的模型是隨機(jī)效應(yīng)，結(jié)果見(jiàn)圖1～4。ALT：SMD=-0.88，95%CI：（-1.37，-0.40）；AST：SMD=-0.87，95%CI：（-1.36，-0.38）；GGT ：SMD=-1.00，95%CI（-1.47，-0.53）；TBil：SMD=0.93，95%CI：（-1.74，-0.12）。結(jié)果表明對(duì)慢性乙型肝炎患者的生化指標(biāo)治療組比對(duì)照組下降更加明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 肝蘇顆粒對(duì)慢性乙型肝炎ALT的森林圖

圖2 肝蘇顆粒對(duì)慢性乙型肝炎AST的森林圖

圖3 肝蘇顆粒對(duì)慢性乙型肝炎GGT的森林圖

圖4 肝蘇顆粒對(duì)慢性乙型肝炎TBil的森林圖

2.3 肝蘇顆粒對(duì)慢性乙型肝炎肝纖維化指標(biāo)的作用

對(duì) HA[5-8]、LN[5-7]、 Ⅳ -C[5-7]、PC Ⅲ[6-8]進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果分別為I2=98%，P=0.000；I2=98%，P=0.000；I2=98%，P=0.000；I2=95%，P=0.000。說(shuō)明數(shù)據(jù)都存在異質(zhì)性，合并的模型是隨機(jī)效應(yīng)，結(jié)果見(jiàn)圖5～8。HA ：SMD=-2.69，95%CI（-4.05，-1.34）；LN ：SMD=-2.48，95%CI（-4.13，-0.82）；Ⅳ -C ：SMD=-2.47，95%CI（-4.02，-0.92）；PC Ⅲ ：SMD=-1.37，95%CI（-2.30，-0.45）。結(jié)果表明治療組對(duì)慢性乙型肝炎肝纖4項(xiàng)指標(biāo)下降較對(duì)照組明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4 不良反應(yīng)

7篇文獻(xiàn)中，4篇報(bào)道了不良反應(yīng)[7-10]，均為惡心，輕度腹脹等消化道癥狀，經(jīng)對(duì)癥處理后癥狀消失。其余3篇沒(méi)有報(bào)道不良反應(yīng)，不清楚肝蘇顆粒的不良反應(yīng)情況。

圖5 肝蘇顆粒對(duì)慢性乙型肝炎HA的森林圖

圖6 肝蘇顆粒對(duì)慢性乙型肝炎LN的森林圖

圖7 肝蘇顆粒對(duì)慢性乙型肝炎Ⅳ-C的森林圖

圖8 肝蘇顆粒對(duì)慢性乙型肝炎PCⅢ的森林圖

2.5 敏感性分析

使用stata軟件做出每1個(gè)指標(biāo)的敏感性分析圖（見(jiàn)圖9～16）。ALT指標(biāo)中唐榮珍[10]這篇文獻(xiàn)可能是其異質(zhì)性的來(lái)源；AST指標(biāo)中楊素芳[6]這篇文獻(xiàn)可能是其異質(zhì)性的來(lái)源；GGT指標(biāo)中幾篇文獻(xiàn)對(duì)總體異質(zhì)性影響不大，異質(zhì)性可能來(lái)源于統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性；TBil指標(biāo)中楊素芳[6]、唐榮珍[10]2篇文獻(xiàn)可能是其異質(zhì)性的來(lái)源；HA指標(biāo)中賀勁松[5]、孫其山[7]、吳圣東[8]3篇文獻(xiàn)可能是其異質(zhì)性的來(lái)源；LN指標(biāo)中楊素芳[6]、吳圣東[8]2篇文獻(xiàn)可能是其異質(zhì)性的來(lái)源；PCⅢ指標(biāo)中楊素芳[6]、孫其山[7]、吳圣東[8]3篇文獻(xiàn)都可能是異質(zhì)性的來(lái)源；Ⅳ-C指標(biāo)中楊素芳[6]、吳圣東[8]2篇文獻(xiàn)可能是其異質(zhì)性的來(lái)源。

圖9 ALT指標(biāo)的敏感性分析

圖10 AST指標(biāo)敏感性分析

圖11 GGT指標(biāo)敏感性分析

圖12 TBil指標(biāo)敏感性分析

圖13 HA指標(biāo)敏感性分析

圖14 LN指標(biāo)敏感性分析

圖15 Ⅳ-C指標(biāo)敏感性分析

圖16 PCⅢ指標(biāo)敏感性分析

3 討論

中國(guó)慢性乙型肝炎的患病率非常高，目前，抗病毒治療是主要治療手段，但難以徹底清除病毒[12]，中醫(yī)藥在治療慢性乙型肝炎上具有安全性高、很少發(fā)生耐藥性等一些獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[13]。中醫(yī)藥是通過(guò)多靶點(diǎn)、多系統(tǒng)對(duì)慢性乙型肝炎發(fā)揮作用，包括抵抗病毒復(fù)制、抗肝纖維化、恢復(fù)肝功能等[14]，中醫(yī)藥在臨床上治療慢性乙型肝炎取得長(zhǎng)足的進(jìn)步。本研究結(jié)果顯示，治療組較對(duì)照組在丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天門(mén)冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、谷酰轉(zhuǎn)肽酶、總膽紅素、透明質(zhì)酸、層黏連蛋白、Ⅳ型膠原蛋白、Ⅲ型前膠原蛋白指標(biāo)上下降明顯，有一定的效果。

本研究也存在一些問(wèn)題：①很多研究的方法學(xué)質(zhì)量偏低，未具體說(shuō)明隨機(jī)方案的產(chǎn)生，也未提及盲法和隨訪的一些情況；②缺少多中心，大樣本的臨床實(shí)驗(yàn)，樣本量較少，偶然因素的影響很大；③每個(gè)研究的結(jié)局指標(biāo)不相同，說(shuō)明患者病情嚴(yán)重程度不相同，對(duì)研究會(huì)產(chǎn)生偏倚；④對(duì)不良反應(yīng)的報(bào)道不夠詳細(xì)具體，有的研究沒(méi)有提及不良反應(yīng)，使得不能對(duì)肝蘇顆粒的不良反應(yīng)做出結(jié)論。期待未來(lái)多中心，大樣本的隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)使系統(tǒng)評(píng)價(jià)更加嚴(yán)格、標(biāo)準(zhǔn)化。