畢佳佳， 周 強(qiáng)， 張 培

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院，河南新鄉(xiāng) 453003)

產(chǎn)于河南古懷慶即現(xiàn)今焦作一帶的四大懷藥是我國(guó)傳統(tǒng)的道地藥材，在最早的藥物學(xué)經(jīng)典《神農(nóng)本草經(jīng)》中便被列為上品，而今更是享譽(yù)中外。四大懷藥分別為懷山藥、懷地黃、懷牛膝、懷菊花。懷山藥為薯蕷科植物薯蕷(DioscoreaoppositaThunb.)的塊莖，具有健脾益胃、滋腎益精等功效。懷山藥位居四大懷藥之首，其最好的品系屬鐵棍山藥，與長(zhǎng)白山人參齊名。懷地黃為玄參科植物懷地黃(Rehmanniaglutinosaf.hueichingensis)的新鮮或干燥根莖，具有滋陰清熱，補(bǔ)血止血的作用。懷牛膝為莧科草本植物牛膝屬牛膝(AchyranthesbidentataBlume.)的干燥根，有強(qiáng)筋骨、補(bǔ)肝腎、活血化瘀、祛濕利尿等攻補(bǔ)兼具的功效。懷菊花為菊科植物菊(ChrysanthemummorifoliumRamat.)的干燥頭狀花序，具有清熱解毒、清肝明目等功效。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，除具有上述功效外，四大懷藥中的部分化學(xué)成分還具有抗腫瘤生物活性。本文對(duì)有關(guān)四大懷藥的文獻(xiàn)資料進(jìn)行系統(tǒng)整理，簡(jiǎn)要概述其主要化學(xué)成分，并總結(jié)歸納其抗腫瘤作用及機(jī)制，以挖掘四大懷藥預(yù)防和治療腫瘤的巨大潛能，為四大懷藥在抗腫瘤方面的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)研究和臨床應(yīng)用提供參考。

1 四大懷藥的化學(xué)成分

1.1 懷山藥的化學(xué)成分

懷山藥素有懷參之稱，具有極高的藥食同用價(jià)值。目前已報(bào)道的懷山藥的主要化學(xué)成分包括多糖、多酚類(lèi)化合物、甾醇類(lèi)化合物等。

1.1.1 多糖 懷山藥多糖是公認(rèn)的懷山藥中最重要的天然有效成分之一。然而，由于提取方法不同，目前報(bào)道的懷山藥多糖的組成結(jié)構(gòu)各異。如Fan等通過(guò)酸提取和乙醇沉淀得到的懷山藥多糖DOTP-80主要由甘露糖和葡萄糖組成[1]。Yang等通過(guò)熱水提取法得到了分子量為1.66×104的懷山藥多糖，其單糖由β-1，3-葡萄糖、α-1-半乳糖、α-1，6-半乳糖組成，葡萄糖和半乳糖的摩爾比為1.52 ∶1[2]。Zhao等用水提取懷山藥根部多糖，得到了分子量為4.20×104的多糖YP-1，該多糖由葡萄糖、甘露糖、半乳糖以摩爾比為 1 ∶0.37 ∶0.11 組成，其中主鏈?zhǔn)?1→3)連接的α-D-吡喃葡萄糖殘基，在O-6位有(1→2)連接的α-D-吡喃甘露糖殘基和β-D-吡喃半乳糖殘基組成的支鏈[3]。

1.1.2 多酚類(lèi)化合物 多酚類(lèi)化合物是分子結(jié)構(gòu)中具有多個(gè)酚性羥基成分的總稱，包括黃酮類(lèi)、單寧類(lèi)、酚酸類(lèi)以及花色苷類(lèi)等，具有抗氧化、抗癌等作用。Yang等從懷山藥中分離出19種酚類(lèi)化合物，包括8種二氫類(lèi)化合物[3，5-二羥基-4-甲氧基聯(lián)芐(1)、3，3′，5-三羥基-2′-甲氧基聯(lián)芐(2)、山藥素Ⅲ(3)、山藥素Ⅳ(4)、3，4′，5-三羥基-3′-甲氧基聯(lián)芐(5)、2′，3，5-三羥基聯(lián)芐(6)、2′，4-二羥基-3，5-二甲氧基聯(lián)芐(7)、3，4-二甲氧基-2′-羥基聯(lián)芐(8)]、5種二芳基庚烷[(1E，4E，6E)-1，7-雙(4-羥苯基)-1，4，6-庚三烯-3-酮(9)、(4E，6E)-7-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-1-(4-羥苯基)-4，6-庚二烯-3-酮(10)、(4E，6E)-1，7-雙(4-羥苯基)-4，6-庚二烯-3-酮(11)、(3R，5R)-3，5-二羥基-1，7-雙(4-羥苯基)-3，5-庚二醇(12)、(3R，5R)-1，7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-3，5-庚二醇(13)]、3種菲類(lèi)[3，5-二甲氧基-2，7-菲二醇(14)、赫爾西酚(15)、9，10-二氫-7-甲氧基-2，5-菲二醇(16)]、2種二惡庚英{10，11-二氫二苯并[b，f]惡庚英-2，4-二醇(17)、10，11-二氫-4-甲氧基-二苯并[b，f]惡庚英-2-醇(18)以及芹菜素(19) }[4]。從懷山藥中分離得到的多酚類(lèi)化合物結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1。

1.1.3 甾醇類(lèi)化合物 植物甾醇具有很強(qiáng)的生理活性，被科學(xué)家們譽(yù)為“生命的鑰匙”。牛建平等從懷山藥中提取分離出41種有機(jī)成分，其中甾醇類(lèi)化合物含量最高，包括β-谷甾醇、麥角甾醇、豆甾二烯-3β-醇、麥角甾三烯-3β-醇、3α-甲氧基-5α-膽甾-6-酮、谷甾醇乙酸酯、(3β，5α)-14-甲基-麥角甾-8-烯-3-醇、3β-24-亞丙基膽甾-5-烯-3-醇、4-豆甾烯-3-酮[5]。白冰等從懷山藥中分離到7-羰基-β-谷甾醇和β-谷甾醇醋酸酯[6-7]。

1.1.4 其他化學(xué)成分 懷山藥中還含有腺苷、尿囊素、黃酮、四氫異喹啉、鹽酸多巴胺、多種維生素、微量元素和氨基酸等化學(xué)成分。

1.2 懷地黃的化學(xué)成分

全國(guó)各省均有地黃種植，但以懷地黃藥效最佳。在同等劑量下，懷地黃的藥效是他地產(chǎn)地黃的3倍甚至10倍以上。懷地黃藥效發(fā)揮的主要物質(zhì)基礎(chǔ)是糖類(lèi)和苷類(lèi)等化學(xué)成分。

1.2.1 糖類(lèi) 目前已報(bào)道的從懷地黃中提取的糖類(lèi)包括單糖(葡萄糖、半乳糖、果糖)、低聚糖(蔗糖、棉子糖、甘露三糖、水蘇糖、毛蕊糖)、多糖(地黃多糖a、地黃多糖b)[8-10]。鮮地黃根中水蘇糖含量最高，達(dá)總糖的64.9%，而在干地黃中達(dá)地黃干質(zhì)量的30%左右[11]。

1.2.2 苷類(lèi) 苷類(lèi)是懷地黃的主要成分，包括環(huán)烯醚萜苷、腺苷、胡蘿卜甾醇、1-乙基-β-D-半乳糖苷等，其中以環(huán)烯醚萜苷為主。目前，在懷地黃中分離得到的環(huán)烯醚萜類(lèi)化合物有梓醇(1)、桃葉珊瑚苷(2)、益母草苷(3)、密力特苷(4)、地黃苷A、B、C、D (5～8)、胡蘿卜苷(9)、毛蕊花糖苷(10)、氯化臭蟻醛苷、2′-乙?；锘ㄌ擒盏?0多種[12-14]，其中梓醇含量最高，已作為地黃的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。從懷地黃中分離得到的部分環(huán)烯醚萜苷結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖2。

1.2.3 其他化學(xué)成分 除上述成分外，懷地黃中還含有20多種氨基酸、微量元素及苯甲酸、辛酸、苯乙酸、壬酸等多種有機(jī)酸。

1.3 懷牛膝的化學(xué)成分

作為抗腫瘤藥方中的1味常用中藥，懷牛膝發(fā)揮作用的物質(zhì)基礎(chǔ)主要是多糖、皂苷類(lèi)、甾酮類(lèi)化合物。

1.3.1 多糖 李根林等曾測(cè)量了不同產(chǎn)地牛膝中多糖的含量，其中產(chǎn)于河南焦作的懷牛膝多糖含量最高[15]。懷牛膝多糖為均一多糖，相對(duì)分子質(zhì)量為1 300～1 400，由果糖和葡萄糖以8：1組成[16]。

1.3.2 皂苷類(lèi)化合物 從懷牛膝中分離得到的皂苷種類(lèi)繁多，其中以齊墩果酸為苷元的五環(huán)三萜皂苷類(lèi)化合物為主，是懷牛膝的主要活性成分。Mitaine-Offer等從牛膝中分離得到二尺皂苷Ⅰ(BidentatosideⅠ)(1)、二尺皂苷Ⅱ(BidentatosideⅡ)(2)[17]。Wei等從牛膝中分離到牛膝皂苷C (3)、竹節(jié)參苷Ⅳ(4)[18]。王廣樹(shù)等在2004年、2005年先后從懷牛膝中分離得到牛膝皂苷Ⅰ(5)、牛膝皂苷Ⅱ(6)、牛膝皂苷Ⅲ(7)、牛膝皂苷Ⅳ(8)[19-20]。2005年祈乃喜等從懷牛膝根中分離得到齊墩果酸-3-O-β-D-葡萄糖醛酸苷(9)、竹節(jié)參苷Ⅳa (10)、竹節(jié)參苷Ⅳa甲酯(11)、竹節(jié)參苷Ⅳa丁酯(12)、28-去葡萄糖牛膝皂苷D甲酯(13)[21]。Li等分離得到牛膝皂苷C二甲酯(14)、牛膝皂苷C丁基二甲酯(15)、牛膝皂苷D三甲酯(16)、牛膝皂苷E二甲酯(17)、牛膝皂苷E丁基甲酯 (18)、牛膝皂苷E三甲酯(19)、3-O-β-D-吡喃葡萄糖基-β-D-吡喃(1→3)葡萄糖基-齊墩果酸-28-O-β-D-吡喃葡萄糖酯(20)、地膚子皂苷(21)、牛膝皂苷A三甲酯(22)[22]。賈淑萍等分離得到牛膝皂苷E (23)、牛膝皂苷A (24)[23]。2007年李娟等分離得到齊墩果酸(25)、3-O-(β-D吡喃葡萄糖醛酸)-齊墩果酸28-O-(β-D吡喃葡萄糖) (26)、竹節(jié)參皂苷-1(27)、齊墩果酸-3-O-β-D-(6′-甲酯)-吡喃葡萄糖醛酸苷(28)、齊墩果酸-3-O-β-D-(6′-丁酯)-吡喃葡萄糖醛酸苷(29)、竹節(jié)參苷Ⅳa乙酯(30)[24]；魯磊等分離得到竹節(jié)參苷Ⅴ (31)、竹節(jié)參苷Ⅴ甲酯(32)、竹節(jié)參苷Ⅴ丁酯(33)、姜狀三七皂苷R1(Zingibroside R1) (34)[25]。從懷牛膝中分離得到的五環(huán)三萜類(lèi)化合物的結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖3。

1.3.3 甾酮類(lèi)化合物 汪濤等從懷牛膝根中分離得到β-蛻皮甾酮(1)[26]。祁乃喜等分離到牛膝甾酮(2)[21]。Meng等在2005、2006年先后從懷牛膝飲片中獲得牛膝甾酮A (3)、旌節(jié)花甾酮D (4)、紅莧甾酮(5)、水龍骨甾酮B (6)、漏蘆甾酮B (7)[27-28]。2006年，林大專等分離到1種新的蛻皮甾酮類(lèi)成分2β，3β，20β，22α，25-五羥基-8，14-二烯-膽甾-6-酮(8)[29]。2007年，趙婉婷等從懷牛膝飲片中進(jìn)一步分離到旌節(jié)花甾酮A (9)、羅漢松甾酮C (10)[30]；Li等分離到(20R，22R)-2β，3β，20，22，26-五羥基-膽甾-7，12-二烯-6-酮 (11)[31]。2012年，王秋紅等在懷牛膝干燥根中分離到旌節(jié)花甾酮C (12)[32]；同年，楊柳等分離到25，26-二去氫坡那甾酮A (13)[33]。從懷牛膝中分離得到的甾酮類(lèi)化合物的結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖4。

1.3.4 其他化學(xué)成分 懷牛膝中還含有揮發(fā)油類(lèi)[34]、甾醇類(lèi)、酯類(lèi)[35]、尿囊素、氨基酸類(lèi)[26]、小蘗堿[33]等化合物。

1.4 懷菊花的化學(xué)成分

按照產(chǎn)地不同，菊花分為多個(gè)品系，如杭菊、亳菊、貢菊、滁菊、懷菊、祁菊、濟(jì)菊等。其中，懷菊花是藥用菊花的始祖[36]。懷菊花的藥用成分主要有多糖、揮發(fā)油和黃酮類(lèi)化合物。

1.4.1 多糖 2013年，范靈婧等通過(guò)水提法從懷菊花中分離到2種懷菊花多糖CMJA0S1和CMJA0S2，其中CMJA0S1分子量為7.80×104，由半乳糖、阿拉伯糖和葡萄糖以摩爾比為2.18 ∶1.00 ∶0.53組成；CMJA0S2分子量為1.04×104，由半乳糖、阿拉伯糖、葡萄糖和甘露糖以摩爾比為 1.39 ∶1.00 ∶0.84 ∶0.55組成[37]。2015年，Zheng等通過(guò)水提法從懷菊花中獲得8種多糖，分別為CMJA0S1、CMJA0S2、CMJA1aS2、CMJA1aS3、CMJA1bS2、CMJA1bS3、CMJA2S2、CMJA2S3、CMJA0S2[38-39]。其中，CMJA0S1是一種分子量為4.7×104的中性阿拉伯半乳聚糖；CMJA0S2 的分子量為 6.5×103，是由半乳糖、葡萄糖、甘露糖和阿拉伯糖以摩爾比為4.1 ∶3.3 ∶1.0 ∶2.3組成的半乳甘露葡聚糖；CMJA1aS2、CMJA1aS3、CMJA1bS2、CMJA1bS3、CMJA2S2 均屬于鼠李半乳糖醛酸聚糖I(rhamngalacturonan,簡(jiǎn)稱RG-I)型果膠多糖，但分子量、半乳糖醛酸含量和支鏈糖基組成各不相同；CMJA2S3分子量為1.1×104，屬于同型半乳糖醛酸聚糖(homogalacturonan，簡(jiǎn)稱HG)型果膠多糖。Zheng等又通過(guò)堿提法從懷菊花中分離到多糖JHB0S2，其分子量為1.6×104，是由葡萄糖、木糖、阿拉伯糖、半乳糖以摩爾比為 2.9 ∶2.3 ∶1.0 ∶1.2 組成的木葡聚糖[40]。

1.4.2 揮發(fā)油 懷菊花揮發(fā)油的主要成分為倍半萜、單萜類(lèi)及其含氧衍生物，有較強(qiáng)的生物活性。黃保民等先后分析了懷菊花、懷小白菊的揮發(fā)油成分，分別鑒定出45、75種化合物，其含量均占揮發(fā)油總量的80%以上；其中，懷菊花中含量較多的成分為β-水芹烯、對(duì)聚傘花烯、菊烯酮、1，8-桉油精、冰片、檜烯及菊藍(lán)烴等，而懷小白菊中含量較多的成分為石竹烯、氧化石竹烯、α-杜松醇、杜松腦等[41-42]。

1.4.3 黃酮類(lèi)化合物 2009年，謝婷婷等首次從懷菊花中分離得到10種黃酮類(lèi)化合物，分別為木犀草素(1)、芹菜素(2)、金合歡素(3)、香葉木素(4)、木犀草素7-O-β-D-葡萄糖苷(5)、芹菜素7-O-β-D-葡萄糖苷(6)、金合歡素7-O-β-D-葡萄糖苷(7)、金合歡素7-O-(6″-O-乙酰基)-β-D-葡萄糖苷(8)、香葉木素7-O-β-D-葡萄糖苷(9)、蒙花苷(10)[43]。2015年，李婷婷等比較了不同來(lái)源菊花總黃酮含量及其抗氧化活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，懷菊花總黃酮含量達(dá)到75 mg/g，僅次于滁菊和湖北麻城菊花，并且懷菊花具有較強(qiáng)的清除1，1-二苯基-2-三硝基苯肼(DPPH)自由基和羥自由基的能力，而該能力與總黃酮含量相關(guān)[44]。從懷菊花中分離得到的黃酮類(lèi)化合物的結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖5。

1.4.4 其他化合物 懷菊花中還含有綠原酸、氨基酸、膽堿、維生素、微量元素等物質(zhì)。

2 四大懷藥的抗腫瘤作用

近年來(lái)，對(duì)四大懷藥的抗腫瘤作用研究較多，大量藥理學(xué)試驗(yàn)證實(shí)，四大懷藥中的主要活性成分多糖對(duì)多種癌細(xì)胞具有殺傷作用，黃酮和皂苷也有一定的抗腫瘤活性。四大懷藥發(fā)揮抗腫瘤作用的機(jī)制主要是提高機(jī)體免疫力、抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，這與中醫(yī)扶正祛邪的抗癌方針相一致。

2.1 提高機(jī)體免疫力

機(jī)體的免疫監(jiān)視體系在防止腫瘤發(fā)生中起重要作用，當(dāng)免疫力低下時(shí)免疫監(jiān)視功能減弱，利于腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移。研究表明，懷山藥多糖和懷地黃多糖均能增強(qiáng)環(huán)磷酰胺所致免疫抑制小鼠的腹腔巨噬細(xì)胞吞噬百分率和吞噬指數(shù)，并促進(jìn)其溶血素和溶血空斑的形成，明顯提高外周血T淋巴細(xì)胞比率[45-46]。懷山藥多糖和懷地黃多糖還能拮抗D-半乳糖所致衰老小鼠免疫器官組織胸腺和脾臟的萎縮，增強(qiáng)免疫細(xì)胞功能[47-48]。馬霞等發(fā)現(xiàn)，懷地黃多糖具有促進(jìn)小鼠脾臟淋巴細(xì)胞增殖的作用，而懷山藥-懷地黃對(duì)藥多糖促淋巴細(xì)胞增殖的作用更是優(yōu)于其單一中藥[49]。另外，懷山藥多糖對(duì)雞的免疫功能同樣有增強(qiáng)作用[50]。懷牛膝多糖也能促進(jìn)雛雞免疫器官發(fā)育，提高雛雞體液免疫和細(xì)胞免疫水平[51]。另有文獻(xiàn)報(bào)道，200、300 mg/L牛膝多糖能提高小鼠骨髓來(lái)源樹(shù)突細(xì)胞的抗原呈遞能力，增強(qiáng)樹(shù)突細(xì)胞誘導(dǎo)的T淋巴細(xì)胞對(duì)食管癌細(xì)胞EC9706的殺傷活性[52]。對(duì)金菊花的研究發(fā)現(xiàn)，菊花多糖可調(diào)節(jié)腸道淋巴細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子-α和γ-干擾素，具有免疫調(diào)節(jié)作用[53]。而懷菊花還能顯著增加黃河鯉血清中補(bǔ)體C含量和白蛋白水平，通過(guò)改善肝臟功能促進(jìn)機(jī)體核酸和蛋白質(zhì)的合成，增強(qiáng)機(jī)體的物質(zhì)代謝功能，提高機(jī)體免疫力[54]。由此可見(jiàn)，四大懷藥在提高機(jī)體免疫功能，增強(qiáng)抗腫瘤基本防線中起重要作用。

2.2 抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)

多項(xiàng)研究證實(shí)，四大懷藥的有效化學(xué)成分對(duì)腫瘤細(xì)胞有細(xì)胞毒作用，能夠抑制多種腫瘤細(xì)胞在體內(nèi)外的生長(zhǎng)。高啟禹等研究發(fā)現(xiàn)，鐵棍山藥多糖在500 μg/mL濃度下顯著抑制人肝癌細(xì)胞Hepa1-6和大鼠腎上腺髓質(zhì)嗜鉻瘤分化細(xì)胞PC12的體外增殖[55]。Liu等研究發(fā)現(xiàn)，懷山藥皮的水提物和懷山藥肉相比有更強(qiáng)的體內(nèi)抗腫瘤生長(zhǎng)作用，這與其高含量的活性成分尿囊素、酚類(lèi)、黃酮類(lèi)化合物密切相關(guān)[56]。賈紹華等通過(guò)體外試驗(yàn)證明，懷地黃中水蘇糖能明顯抑制人肝癌細(xì)胞HepG-2和人胃癌細(xì)胞SGC-7901的生長(zhǎng)；體內(nèi)試驗(yàn)證明，水蘇糖可增強(qiáng)環(huán)磷酰胺的抑瘤作用[57]。Gao等分別報(bào)道懷地黃中的梓醇對(duì)人卵巢癌細(xì)胞OVCAR-3、膀胱癌細(xì)胞T24、乳腺癌細(xì)胞MCF-7的生長(zhǎng)均有抑制作用[58-60]。余上才等研究表明，牛膝多糖在高濃度即2 μg/mL時(shí)對(duì)小鼠肉瘤細(xì)胞S180和人白血病細(xì)胞K562的增殖均有直接細(xì)胞毒作用，可與化療藥物環(huán)磷酞胺協(xié)同抗瘤[61]。王一飛等研究表明，懷牛膝總皂甙同樣具有體外抑制小鼠艾氏腹水癌細(xì)胞((ehrlich ascites carcinoma，簡(jiǎn)稱EAC)增殖，體內(nèi)抑制小鼠肉瘤180 腹水型(S180A)及肝癌實(shí)體瘤生長(zhǎng)的作用[62]。范靈婧等的研究顯示，懷菊花多糖對(duì)人正常肝細(xì)胞株LO2不但沒(méi)有細(xì)胞毒性，反而表現(xiàn)出促進(jìn)LO2細(xì)胞生長(zhǎng)的作用，但對(duì)胰腺癌細(xì)胞PANC-1具有明顯抑制作用，抑制率接近70%且呈現(xiàn)濃度依賴性[37]。

2.3 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡

目前，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡是治療癌癥的主要策略。四大懷藥誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的機(jī)制主要集中在以下2個(gè)方面。

2.3.1 抑制腫瘤細(xì)胞增殖周期 細(xì)胞周期紊亂、增殖體系不受調(diào)控是腫瘤無(wú)限增殖的原因。楊林松等通過(guò)流式細(xì)胞儀分析發(fā)現(xiàn)，懷牛膝多糖處理能引起肺腺癌細(xì)胞LTEP-α-2的G2/M期阻滯，抑制肺腺癌細(xì)胞周期，誘導(dǎo)其凋亡[63]。另有研究表明，連續(xù)15 d低劑量懷牛膝多糖腹腔注射C57BL/6小鼠后，多數(shù)肺癌細(xì)胞Lewis停留在G2/M期[64]。而對(duì)牛膝多糖影響食管癌細(xì)胞EC9706細(xì)胞周期的研究顯示，隨著牛膝多糖濃度的升高阻滯在G0/G1期的EC9706細(xì)胞顯著增多，機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，牛膝多糖處理能提高細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制因子p21、p27的基因表達(dá)，從而使細(xì)胞周期停滯[65]。中藥菊花揮發(fā)油中的萜烯類(lèi)化合物被報(bào)道可以誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡，綠原酸同樣具有顯著的抗癌作用[66]。

2.3.2 調(diào)控凋亡相關(guān)基因的表達(dá)或活化細(xì)胞因子p53是繼Rb基因后的又一重要抑癌基因，在維持細(xì)胞正常生長(zhǎng)、抑制惡性增殖中起關(guān)鍵作用。魏小龍等研究發(fā)現(xiàn)，0.1、0.5 g/L地黃多糖在體外作用12、24 h能明顯增加肺癌細(xì)胞Lewis中p53基因表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[67]。p53促進(jìn)細(xì)胞凋亡的機(jī)制之一是通過(guò)與Bak結(jié)合阻斷Bak和Bcl-2的相互作用，Bcl-2的調(diào)控與表達(dá)是細(xì)胞凋亡中的關(guān)鍵因素[68]。董靜等采用免疫組化法證實(shí)熟地黃多糖可抑制H22荷瘤小鼠腫瘤組織中Bcl-2蛋白的表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[69]。馮婷等發(fā)現(xiàn)，牛膝多糖聯(lián)合食管癌化療藥物5-氟尿嘧啶能增強(qiáng)食管癌細(xì)胞EC9706中Bax的表達(dá)，降低Bcl-2基因表達(dá)，誘導(dǎo)食管癌細(xì)胞凋亡[65]。腫瘤壞死因子-β由T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，能在體內(nèi)外殺死某些腫瘤細(xì)胞，或抑制腫瘤細(xì)胞增殖。有研究報(bào)道，50 、100 mg/kg牛膝多糖腹腔注射能明顯提高S180荷瘤小鼠脾細(xì)胞生成腫瘤壞死因子-β[61]，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

3 結(jié)束語(yǔ)

四大懷藥作為我國(guó)著名的傳統(tǒng)常用大宗中藥材，毒副作用小、安全性高，在扶正固本、提高機(jī)體免疫力中起重要作用。盡管目前四大懷藥的抗腫瘤作用及其相關(guān)機(jī)制已被報(bào)道，但在臨床上仍常作為放化療的輔助藥物，其單獨(dú)用于治療癌癥的臨床試驗(yàn)鮮有報(bào)道，這可能與癌細(xì)胞種類(lèi)及人體抵抗力不同等各方面因素有關(guān)，因此無(wú)法確定確切的用藥劑量。另外，雖然四大懷藥抗腫瘤的作用機(jī)制已日趨明朗，但仍不夠全面深入。相信隨著進(jìn)一步的深入研究，四大懷藥在預(yù)防和治療腫瘤中的巨大潛在價(jià)值將被不斷挖掘，應(yīng)用前景廣闊。