方雪婷 出樹強 蔡素琴 吳春林

上皮樣血管內(nèi)皮瘤（epithelial hemangioendothelioma，EHE）是一種少見的低度惡性的血管源性腫瘤，由血管內(nèi)皮或前內(nèi)皮細胞發(fā)育而成。由于腫瘤少見且臨床上沒有特異性表現(xiàn)，容易造成臨床誤診。病理學形態(tài)，免疫組化及分子遺傳學檢查是腫瘤診斷的關(guān)鍵。在2013版WHO世界衛(wèi)生組織關(guān)于肉瘤的分類中指出其特點是染色體1p36．3和3q25區(qū)域多次易位，導致約90%的病例中出現(xiàn)WWTR1-CAMTA1基因融合；少數(shù)病例（＜5%）出現(xiàn)YAP1-TFE3基因融合[1]。EHE可發(fā)生于全身多部位，大多數(shù)發(fā)生于軟組織，也好發(fā)于肝、骨、肺等實質(zhì)臟器。本文收集了6例EHE病例的臨床資料及病理學特征進行回顧性分析并進行文獻復習，探討EHE的臨床及病理學特征，以期提高對該腫瘤的認識，對臨床診斷具有重要意義。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集2012年1月—2018年6月福建醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院病理科具有完整臨床及病理資料的EHE共6例，復習臨床病理資料并復查病理切片。6例患者年齡28～76 歲，平均年齡56歲。男性2 例，女性4 例。其中4例大體切除標本，2例為穿刺活檢標本。

1.2 免疫組織化學方法

將手術(shù)標本于10%中性福爾馬林固定，全面取材，常規(guī)乙醇、二甲苯脫水，石蠟包埋，4 μm厚連續(xù)切片，HE染色。免疫組織化學染色采用EnVision兩步法，DAB顯色，第一抗體為CK pan（AE1/AE3）、CD31、CD34、FLI-1、S-100、HMB45、Melan A，SMA、Ki-67均購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司，染色步驟按照說明書進行并同時設(shè)置陰性及陽性對照。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)觀察

腫瘤分別位于右大腿、右腕部、左下肺、右股骨、第12胸椎及右胸壁?；颊吲R床體征表現(xiàn)不一：3 例表現(xiàn)為軟組織無痛性或痛性結(jié)節(jié)，1 例無自覺癥狀體檢發(fā)現(xiàn)左下肺背段占位性病變，1例表現(xiàn)為右膝關(guān)節(jié)疼痛伴活動受限，1例表現(xiàn)胸痛及呼吸困難。CT檢查：1 例肺患者顯示左下肺背段團塊樣病變，大小約4.5 cm×4.5 cm×4.0 cm；1例右股骨患者示右側(cè)股骨外側(cè)髁見不規(guī)則形狀骨質(zhì)破壞區(qū)，內(nèi)見軟組織密度影，未見硬化邊，內(nèi)未見明顯鈣化密度影，大小約4.74 cm×4.17 cm×3.97 cm，部分骨皮質(zhì)不連續(xù)，未見骨膜反應(yīng)（圖1）。

2.2 病理大體形態(tài)觀察

4 例腫瘤行手術(shù)切除術(shù)，腫瘤體積最大者4.5 cm×4.5 cm×4 cm，最小病灶直徑1.5 cm。腫瘤切面呈灰白、暗紅色，部分區(qū)域呈魚肉狀。腫瘤與周邊組織界限尚清。2 例活檢或穿刺標本為灰紅色條索狀穿刺組織。

2.3 顯微鏡下病理形態(tài)

在含鐵血黃素、紅細胞及纖維性的背景中見異型的上皮樣細胞浸潤，細胞呈巢片排列，部分呈裂隙樣排列（圖2），分布于黏液樣至玻璃樣基質(zhì)中。部分細胞可見胞質(zhì)內(nèi)空泡，似印戒樣細胞，其內(nèi)有時可見紅細胞（圖3）。瘤細胞胞質(zhì)嗜酸或雙染性，胞核圓形。細胞可見明顯核仁，核分裂像多少不等。

2.4 免疫組織化學結(jié)果

CD34染色6例均陽性，CD31染色4例陽性，F(xiàn)LI-1染色4例陽性（圖4），CK-pan染色2例陽性。S-100、HMB45、Melan A，SMA均陰性。

2.5 隨訪

4例患者獲得隨訪，隨訪時間3～56個月，均無復發(fā)及轉(zhuǎn)移。

3 討論

EHE 是一種少見的伴有原始血管內(nèi)皮分化的惡性血管性腫瘤，可發(fā)生于任何年齡，但以成人最多見，嬰幼兒少見，腫瘤多發(fā)生于女性，男女比例1∶4[2]。本組病例2例為男性，4例為女性，即女性好發(fā)，與文獻報道相符。腫瘤好發(fā)于四肢淺表和深部的軟組織，部分病例還發(fā)生于實質(zhì)臟器內(nèi)（如肝、肺、骨）。對文獻的回顧顯示，患者癥狀與疾病的發(fā)生部位相關(guān)，可以是骨骼疼痛、腫脹到神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等等。偶爾，患者可以呈現(xiàn)系統(tǒng)性表現(xiàn)，如體重減輕和貧血。骨EHE 最常見的臨床癥狀是局部疼痛，部分可伴有病理性骨折[3-6]。本組3例發(fā)生與周圍軟組織以無痛性或痛性結(jié)節(jié)；2例發(fā)生于骨者，均表現(xiàn)為間歇性、反復性的疼痛而就診。

EHE主要由上皮樣細胞及梭形細胞呈條索狀、巢狀浸潤周圍組織，腫瘤細胞可以出現(xiàn)血管分化，少數(shù)可見細胞質(zhì)內(nèi)血管內(nèi)腔形成，印戒細胞樣，腔內(nèi)含1個或多個紅細胞。EHE的鏡下可總結(jié)為3個“一”，既一個細胞形成一個管腔，管腔中可見到一個紅細胞。腫瘤細胞成熟的血管腔分化不明顯，有時可見血管裂隙。腫瘤細胞胞質(zhì)嗜酸性，核圓形偏位，核仁不明顯。但在不同的實質(zhì)器官發(fā)生部位，其組織學形態(tài)均有獨特的特點[3-7]。肺EHE的病理形態(tài)特點為腫瘤結(jié)節(jié)周邊細胞豐富，上皮樣腫瘤細胞呈花冠狀充填于肺泡腔，形成舌乳頭狀及腎小球樣的病理學形態(tài)。病變中心為黏液透明樣變間質(zhì)，細胞成分稀少，肺泡壁結(jié)構(gòu)保留[6]。骨EHE常為多灶性，顯示呈分葉狀生長。腫瘤細胞呈條索狀排列，浸潤性生長，邊界不清，可具有特征性的胞質(zhì)內(nèi)空泡，其內(nèi)偶爾可含有紅細胞，酷似原始的血管[5]。當腫瘤出現(xiàn)明顯異型性、核分裂像＞1/10HPF，并出現(xiàn)灶型梭形細胞實性區(qū)域和壞死，則診斷為非典型性或惡性上皮樣血管內(nèi)皮瘤。

免疫組織化學有助于EHE的診斷。CD34在血管源性腫瘤中表達率為90%，對于EHE的診斷缺少相對的特異性。CD31對于血管源性腫瘤更加特異，并且與FLI-1結(jié)合使用更有助于EHE的診斷[8]。

近年來，學者對于EHE的分子細胞遺傳學研究取得了突破性的進展?，F(xiàn)已證實幾乎所有的EHE 都存在WWTR1-CAMTA1融合基因[9-10]。目前尚未在其他軟組織腫瘤中檢測到此類融合基因的存在。因此對于組織學形態(tài)不典型或者穿刺活檢標本中檢測此基因?qū)τ贓HE的診斷具有重要價值。

上皮樣血管內(nèi)皮瘤在臨床及病理形態(tài)上需與一些疾病鑒別。（1）原發(fā)性/轉(zhuǎn)移性癌：由于EHE腫瘤細胞上皮樣，呈巢狀排列，部分EHE 腫瘤細胞可表達上皮源性標記CK 或EMA，易被誤診為原發(fā)性/轉(zhuǎn)移性癌。免疫組化結(jié)果顯示血管內(nèi)皮標記均為陰性可以資鑒別。（2）上皮樣血管肉瘤（EA）：EA腫瘤細胞異型性較EHE更加顯著且常常伴有出血、壞死形成，可見較多的核分裂像；免疫組化在鑒別診斷方面作用不大。非典型性或惡性的EHE 與EA可能難以鑒別，其中的部分病例在形態(tài)上與EA有延續(xù)性。（3）上皮樣肉瘤：好發(fā)于肢體遠端，呈結(jié)節(jié)狀，伴有中央性壞死，灶性可見胞質(zhì)內(nèi)空泡，無真性血管腔形成。腫瘤細胞表達CK和CD34，但不表達CD31[11]。（4）假肌源性血管內(nèi)皮瘤（PH）：這是新近描述的一種中間型血管腫瘤，腫瘤呈周界不清的結(jié)節(jié)狀和條束狀排列，部分瘤細胞可呈多邊形或上皮樣，偶可見胞質(zhì)內(nèi)空泡形成，類似EHE。PH腫瘤細胞表達AE1/AE3和CD31、FLI-1、ERG 等血管內(nèi)皮標志物，但不表達CD34[12]。

圖1 右側(cè)股骨下段CT

圖2 EHE低倍鏡形態(tài)

圖3 EHE高倍鏡形態(tài)

圖4 FLI-1免疫組化

EHE是一種具有轉(zhuǎn)移潛能的血管中心性血管腫瘤，原先認為是一種中間性的血管內(nèi)皮瘤，但在2002年版的WHO分類中，上皮樣血管內(nèi)皮瘤已被歸到低度惡性的血管肉瘤中。發(fā)生于軟組織者，局部復發(fā)率為10%～15%，轉(zhuǎn)移率為20%～30%，預后較發(fā)生于實質(zhì)臟器的預后要好[13-14]。本組4例隨訪患者均無出現(xiàn)復發(fā)及轉(zhuǎn)移。由于EHE罕見，目前沒有標準化治療方案。治療上以手術(shù)切除為主。發(fā)生于實質(zhì)臟器的多發(fā)性腫瘤難以手術(shù)切除時可考慮放療。放療對部分高增殖活性的病變療效顯著[15-16]。對于轉(zhuǎn)移的患者，可采用化療、免疫治療及靶向治療[17-20]。

總之，EHE是一種罕見的血管源性腫瘤，通常表現(xiàn)為惰性的臨床行為但具有轉(zhuǎn)移潛能。EHE的診斷需結(jié)合臨床資料、病理形態(tài)學觀察及免疫組化。對于遇到形態(tài)學不典型的EHE病例，有時難于與其他血管腫瘤相鑒別。最近，分子病理的發(fā)現(xiàn)，即EHE存在WWTR1-CAMTA1和罕見的YAP1-TFE3基因融合，更有助于EHE的診斷。對于局部腫塊者，以手術(shù)切除為主；對于出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的患者需要進行系統(tǒng)性治療。