王世鵬,洪亞釗,盧飛磊,王曉慶,徐 博，侯宇川，王春喜

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院 泌尿外科，吉林長春 130021)

隨著中草藥及其制劑的廣泛而大量、頻繁應(yīng)用，由其引發(fā)的毒副反應(yīng)問題也逐漸被人們所認(rèn)識(shí)。國內(nèi)外研究者認(rèn)為中草藥的主要是有毒性成分為馬兜鈴酸(aristolochic acids，AA)，AA不僅可導(dǎo)致馬兜鈴酸腎病(aristolochic acid nephropathy，AAN)，而且還可以導(dǎo)致基因突變，進(jìn)而引發(fā)上尿路上皮癌(upper track urothelial carcinoma，UTUC)[1-2]。而最近有文章表明臺(tái)灣及部分亞洲地區(qū)含馬兜鈴酸的草藥和制劑，是導(dǎo)致亞洲肝癌的重要原因之一[3]。早在2002年國際癌癥研究中心將含AA的中草藥列為I類致癌物[4]。國內(nèi)有不少學(xué)者指出中國人的UTUC與AA相關(guān)的藥物應(yīng)用不無關(guān)系[5-6]。為提高對(duì)AAN合并UTUC臨床預(yù)后的認(rèn)識(shí)，本研究選取我院自2010 年 1 月至 2017 年 1月收治的 42例AAN合并UTUC患者作為研究對(duì)象，將其與同期238例非AAN合并UTUC患者進(jìn)行研究，比較其預(yù)后報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料AAN合并UTUC患者(AAN組)：選取吉林大學(xué)第一醫(yī)院 2010年1月至 2017年1月診治的AAN合并 UTUC 共42例作為研究對(duì)象，其中男性24例，女性18例，年齡52～81歲，平均 61.9歲。腎功能不全代償期：肌酐133～177 μmol/L共8例；腎功能不全失代償期：肌酐177～442 μmol/L 23例；腎功能衰竭期：肌酐442～707 μmol/L共6例；尿毒癥期：肌酐大于707 μmol/L 5例，規(guī)律透析者14例；腎盂癌23例，輸尿管癌19例；術(shù)前伴同側(cè)腎積水23例。所有患者既往于腎病內(nèi)科通過病史、活檢等診斷為AAN，均符合以下AAN的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①有長期間斷服用含馬兜鈴酸藥物史；②臨床及實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)符合慢性腎小管間質(zhì)疾?。虎勰I穿刺活檢病理證實(shí)主要病變?yōu)楣鸭?xì)胞性間質(zhì)性纖維化；④除外其他因素所致的慢性腎衰竭[7]。入院后因UTUC行腹腔鏡或開放腎及輸尿管全長、膀胱袖狀切除。術(shù)后即刻給予單次絲裂霉素20 mg膀胱灌注。 非AAN伴UTUC患者(非AAN組)：連續(xù)選取上選取同期無AAN合并UTUC患者臨床資料作為對(duì)照組，共238例，其中男142例，女96例，年齡32～79歲，平均67.2歲，其中血肌酐40～133 μmol/L 202例；腎功能不全代償期：血肌酐133～177 μmol/L共36例，均否認(rèn)服用含馬兜鈴酸藥物史；腎盂癌112例，輸尿管癌126例；術(shù)前伴同側(cè)腎積水156例。手術(shù)方式為腹腔鏡或開放腎及輸尿管全長、膀胱袖狀切除。術(shù)后即刻行單次絲裂霉素20 mg膀胱灌注。

1.2隨訪對(duì)患者術(shù)后前3年每3個(gè)月進(jìn)行一次隨訪，接著2年每半年隨訪一次，此后每年進(jìn)行一次隨訪。隨訪包括體檢、血細(xì)胞比容測定，血清肌酐測定、尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查、胸部、腹部和骨盆CT以及膀胱鏡檢查。必要時(shí)進(jìn)行骨掃描、胸部腹部磁共振成像檢查。

2 結(jié) 果

兩組患者在年齡、性別、腫瘤部位、合并同側(cè)腎積水，腫瘤病理分期及分級(jí)的比較中無明顯差異(表1)。在術(shù)中、術(shù)后相關(guān)數(shù)據(jù)中，AAN組平均手術(shù)時(shí)間(142.3.3±26.4) min，非AAN組平均手術(shù)時(shí)間(146.0±32.5) min，但二者之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。AAN組術(shù)中估計(jì)出血量(207.8±78.3) mL，非AAN合并組估計(jì)出血量(194.5±90) mL，二者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。術(shù)后主要并發(fā)癥為發(fā)熱、出血、切口感染、深靜脈血栓形成和淋巴瘺。AAN組并發(fā)癥發(fā)生率37%，非ANN組發(fā)生率31%，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.31)。

表1 兩組患者術(shù)前及術(shù)中資料比較 例(%)

術(shù)后隨訪3～72個(gè)月，所有患者均無穿刺道或切口種植轉(zhuǎn)移。AAN組死亡22例，總生存率為47.6%；非AAN組死亡78例，總生存率為67.2%，二者之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.014，圖1)。其中AAN組有10例死于尿路上皮癌，其疾病特異性生存率76.2%，非AAN組有35例死于尿路上皮癌，其疾病特異性生存率85.3%，二者之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.091，圖2)。其中AAN組25例復(fù)發(fā)，14例膀胱復(fù)發(fā)，6例對(duì)側(cè)復(fù)發(fā)，5例局部復(fù)發(fā)。非AAN組84例復(fù)發(fā)，其中47膀胱復(fù)發(fā)，12例對(duì)側(cè)復(fù)發(fā)，25例局部復(fù)發(fā)。兩組無瘤復(fù)發(fā)生存率分別為40.5%、64.7%，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001，圖3)。

圖1 兩組總生存率的比較

圖2 兩組疾病特異生存率

圖3 兩組無瘤復(fù)發(fā)生存率的比較

3 討 論

目前對(duì)AA導(dǎo)致尿路上皮癌的致病機(jī)制尚不完全清晰，但大量的動(dòng)物試驗(yàn)及臨床研究均可證實(shí)AA的致癌性[5,8-9]。目前主要認(rèn)為AA在人體的代謝產(chǎn)物馬兜鈴內(nèi)酰胺與人體DNA的A、G堿基形成AA—DNA加合物，后者具有抑制全基因組核苷酸切割修復(fù)的作用[10]，從而引發(fā)原癌基因激活以及抑癌基因失活，最終導(dǎo)致尿路上皮癌的發(fā)生。

因AA可導(dǎo)致上尿路上皮癌，所以當(dāng)AAN 患者出現(xiàn)血尿、尿道出血或膀胱刺激癥狀時(shí)，應(yīng)積極排查伴發(fā)UTUC的可能。對(duì)于高度懷疑發(fā)生UTUC的AAN患者，需細(xì)致而全面的定期復(fù)查，并積極行膀胱鏡檢查術(shù)。即使膀胱鏡下未見腫瘤，仍應(yīng)認(rèn)真觀察輸尿管開口有無噴出血尿，有條件者可在CT尿路造影或膀胱鏡下行輸尿管逆行插管造影檢查，如視野中出現(xiàn)腎盂及輸尿管有充盈缺損則高度懷疑有腫瘤生長；對(duì)于那些早期患者，其病變處于早期、充盈缺損不典型，則可于麻醉下行輸尿管鏡或輸尿管軟鏡檢查，對(duì)可疑的黏膜病變進(jìn)行活檢以明確診斷，避免漏診誤診。

患側(cè)腎、輸尿管全長及膀胱袖狀切除是臨床治療UTUC的金標(biāo)準(zhǔn)[11]。對(duì)于AAN伴UTUC患者治療中多采用根治性切除手術(shù)后進(jìn)行預(yù)防性輔助化療，即運(yùn)用表阿霉素、絲裂霉素等進(jìn)行預(yù)防性膀胱灌注治療。對(duì)全身狀態(tài)較差患者應(yīng)權(quán)衡利弊，選取較為適合患者的治療方案。但也有研究者對(duì)關(guān)于預(yù)防性膀胱灌注療法防止術(shù)后膀胱復(fù)發(fā)的研究顯示，膀胱灌注組20.5%的患者發(fā)生膀胱復(fù)發(fā)，未接受膀胱灌注組為36.7%，其提出不能證明膀胱灌注療法對(duì)AA相關(guān)膀胱尿路上皮癌復(fù)發(fā)的療效[12]。

AA導(dǎo)致的UTUC患者具有獨(dú)特的發(fā)病特征。多個(gè)研究對(duì)AA相關(guān)和非AA相關(guān)的UTUC進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，AA相關(guān)UTUC的膀胱及對(duì)側(cè)無復(fù)發(fā)生存時(shí)間縮短。在我們的回顧性研究中也得出相同結(jié)論：AAN組與非AAN組兩組無瘤復(fù)發(fā)生存率分別為40.5%、64.7%，兩組無瘤復(fù)發(fā)生存率差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中AAN組14例膀胱復(fù)發(fā)，6例對(duì)側(cè)復(fù)發(fā)，5例局部復(fù)發(fā)。非AAN組47例膀胱復(fù)發(fā)，12例對(duì)側(cè)復(fù)發(fā)，25例局部復(fù)發(fā)，前者對(duì)側(cè)上尿路上皮及膀胱更易復(fù)發(fā)，證實(shí)AA所致UTUC具有多中心發(fā)病的特點(diǎn)，AA所致UTUC具有對(duì)側(cè)上尿路上皮癌與膀胱癌易復(fù)發(fā)。NORTIER等[13]對(duì)39 例AAN終末期腎衰的患者行預(yù)防性行對(duì)側(cè)腎輸尿管切除術(shù)，術(shù)后病理發(fā)現(xiàn) 18 例患者有尿路上皮細(xì)胞癌，19例有程度不等的不典型增生，只有2例患者未見異常。因此，鑒于ANN合并UTUC患者具有多中心發(fā)病或易復(fù)發(fā)特點(diǎn)，在行單側(cè)根治性手術(shù)前或隨訪中，需充分利用影像學(xué)、細(xì)胞學(xué)及膀胱鏡檢查判定是否腫瘤膀胱復(fù)發(fā)或?qū)?cè)復(fù)發(fā)。ZHONG等[14]研究發(fā)現(xiàn)AA暴露對(duì)UTUC的影響似乎是持續(xù)的，即使停止AA暴露，也不會(huì)影響UTUC在疾病進(jìn)展和預(yù)后,因此不推薦AAN合并UTUC患者行保留腎單位手術(shù)。

本研究發(fā)現(xiàn)，AAN組總生存率為47.6%；非AAN組總生存率為67.2%，二者總生存率之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.014)，AAN組患者總體生存率低于非AAN組。多個(gè)研究已明確證實(shí)馬兜鈴酸服用史與馬兜鈴酸腎病及腎功能惡化相關(guān)，由于AA的致癌性和腎毒性，很多AA-UTUC患者伴隨嚴(yán)重的腎功能不全，在我們的回顧性研究中，AAN組中腎功能不全代償期共8例；腎功能不全失代償期 23例；腎功能衰竭期共6例；尿毒癥期5例，規(guī)律透析者14例；非AAN組腎功能不全僅有36例。而在研究中，AAN組與非AAN組疾病特異性生存率之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但 AAN組患者死于心腦血管意外及其他非腫瘤相關(guān)疾病較多，這與其腎功能不全、維持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)治療不無關(guān)系。有研究報(bào)道 MHD 治療中出現(xiàn)心腦血管疾病致死率為正常人群的 10～20 倍[15]，與正常人群相比，MHD 患者的缺血性及出血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)均增加 4～10 倍[16]。MHD 患者淋巴細(xì)胞功能低下，中分子毒素積聚，抑制中性粒細(xì)胞吞噬功能，增加各種感染發(fā)生的危險(xiǎn)[17]。以上相關(guān)問題均導(dǎo)致AAN組患者死于心腦血管意外及其他非腫瘤相關(guān)疾病多于非AAN組。

總之，AAN伴UTUC組無瘤復(fù)發(fā)生存率明顯低于非AAN伴UTUC組，進(jìn)一步證實(shí)了AA可誘發(fā)UTUC，且腫瘤具有多中心發(fā)病特點(diǎn)，術(shù)后復(fù)發(fā)率高。此外，AAN合并UTUC患者死于心腦血管意外及其他非腫瘤相關(guān)疾病相對(duì)較多，兩組疾病特異性生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。鑒于含AA藥物的廣泛使用，教育及提高公眾對(duì)AA藥物意識(shí)對(duì)預(yù)防至關(guān)重要。需積極采取相應(yīng)法律、法規(guī)來控制含AA，避免大劑量、長療程服用，應(yīng)積極做好AAN伴UTUC的一級(jí)預(yù)防，避免其對(duì)我們?nèi)梭w帶來的損害。