白 明，張敬悌，王盛興，張高峰，陳 偉，明 星，康 磊，李國(guó)棟

(西安市兒童醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 710003)

腎母細(xì)胞瘤(Wilm’s tumor,WT)是小兒最常見(jiàn)的腎臟惡性腫瘤，在小兒腹部原發(fā)性惡性實(shí)體腫瘤中僅次于神經(jīng)母細(xì)胞瘤，發(fā)病率約為百萬(wàn)分之七[1-3]。近20年來(lái)隨著手術(shù)、放療、化療、干細(xì)胞自體移植等多種措施和技術(shù)的應(yīng)用，WT的治療效果得到了極大改善，5年總生存率已經(jīng)由早期的25%左右提高到目前的90%以上，是預(yù)后最好的小兒惡性腫瘤之一[4]。本文回顧性分析我科2003年1月～2016年12月手術(shù)治療的86例WT患兒臨床資料，總結(jié)其臨床特征，治療及預(yù)后，以期提高對(duì)小兒WT的綜合認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2003年1月～2016年12月在我科手術(shù)治療且有完整隨訪資料的86例WT患兒為研究對(duì)象，并對(duì)其臨床特點(diǎn)、診治以及隨診資料進(jìn)行整理分析。

1.2診斷方法所有患兒術(shù)前均行B超、電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography,CT)檢查，部分患兒行發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層掃描(emission computed tomography,ECT)分腎功能測(cè)定、核素骨掃描、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)檢查，并完善實(shí)驗(yàn)室檢查。根據(jù)美國(guó)腎母細(xì)胞瘤研究組(National Wilms Tumor Study Group，NWTS)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)腫瘤進(jìn)行臨床分期(Ⅰ～Ⅴ期)及病理分型(預(yù)后良好型和預(yù)后不良型)[5]。預(yù)后良好型(favorable histology，F(xiàn)H)包括上皮型、胚芽型、間葉型以及混合型，預(yù)后不良型(unfavorable histology，UH)包括局灶間變和彌漫間變兩類。合并瘤栓的病例按照Daum標(biāo)準(zhǔn)將其分為Ⅰ～Ⅳ型[6]。

1.3治療方法不能一期手術(shù)的患兒，依據(jù)NWTS標(biāo)準(zhǔn)術(shù)前化療4～12周(長(zhǎng)春新堿或長(zhǎng)春新堿+放線菌素D)，部分化療效果不佳者接受短期放療。術(shù)后再次確定患兒的臨床分期和病理分型，并采用NWTS-3或NWTS-5化療方案進(jìn)行化療。NWTS-3方案中FHⅠ期用長(zhǎng)春新堿+放線菌素D化療6個(gè)月，Ⅱ期用長(zhǎng)春新堿+放線菌素D化療15個(gè)月，Ⅲ期用長(zhǎng)春新堿+放線菌素D+阿霉素化療15個(gè)月，Ⅳ期用長(zhǎng)春新堿+放線菌素D+阿霉素+順鉑化療15個(gè)月；UHⅠ期用長(zhǎng)春新堿+放線菌素化療15個(gè)月，Ⅱ～Ⅳ期用長(zhǎng)春新堿+放線菌素D+阿霉素+順鉑化療15個(gè)月。NWTS-5方案中FHⅠ期和UHⅠ期采用EE-4A方案(長(zhǎng)春新堿+放線菌素D脈沖化療18周)，F(xiàn)HⅡ-Ⅳ期和UH局灶型Ⅱ-Ⅳ期均采用DD-4A方案(長(zhǎng)春新堿+放線菌素D+阿霉素脈沖化療24周)，UH彌漫型性Ⅱ-Ⅳ期采用I方案(長(zhǎng)春新堿+放線菌素D+阿霉素+環(huán)磷酰胺+足葉乙甙化療24周)。

1.4隨訪隨訪采用面診、電話及網(wǎng)絡(luò)方式，定期復(fù)查B超、CT，監(jiān)測(cè)腎功能。隨訪起始為發(fā)病時(shí)間，隨訪終點(diǎn)為2016年12月31日，隨訪時(shí)間以中位數(shù)表述。生存時(shí)間定義為發(fā)病到死亡或隨訪結(jié)束時(shí)間，并且計(jì)算患兒1年、3年和5年預(yù)期總生存率。

2 結(jié) 果

2.1臨床資料分布86例患兒中男59例，女27例，年齡0.7～5.8歲，平均年齡(2.09±0.90)歲。首發(fā)癥狀：腹部包塊72例(83.7%)，血尿6例(7.0%)，精神食納差5例(5.8%)，腹部外傷并急腹癥2例(2.3%)，小便排出團(tuán)塊樣組織1例(1.2%)；左側(cè)48例(55.8%)，右側(cè)38例(44.2%)；腫瘤來(lái)源于腎上極56例(65.1%)，中部5例(5.8%)，腎下極25例(29.1%)；3例伴有肺轉(zhuǎn)移，8例伴有靜脈瘤栓，其中5例為DaumⅠ型，3例為DaumⅡ型；術(shù)前臨床分期:Ⅰ期23例，Ⅱ期40例，Ⅲ期20例，Ⅳ期3例；術(shù)后臨床分期:Ⅰ期20例，Ⅱ期37例，Ⅲ期26例，Ⅳ期3例；術(shù)后病理分型：FH62例，UH24例； 69例按NWTS-3方案化療，17例按NWTS-5新化療方案，2例患兒輔以放療。

2.2治療情況術(shù)前化療65例(75.6%)，直接手術(shù)21例(24.4%)。術(shù)前活檢14例，12例為WT，2例陰性?；熀?例瘤栓消失；3例瘤體巨大化療效果欠佳的患兒術(shù)前接受放療。所有患兒均行WT根治術(shù)，完整切除82例，腫瘤殘留4例，術(shù)中潰破5例，腔靜脈取瘤栓2例，胸膜損傷1例。

2.3預(yù)后隨診2個(gè)月～165個(gè)月，中位隨訪時(shí)間53個(gè)月。死亡15例，其中腫瘤復(fù)發(fā)、進(jìn)展死亡13例，化療并發(fā)癥死亡1例，1例對(duì)側(cè)再發(fā)WT治療無(wú)效死亡。1年、3年、5年的預(yù)期總生存率分別為91.6%、80.4%、80.4%(圖1A)。

圖186例WT患兒生存曲線圖

A:總體生存曲線;B:不同年齡生存曲線比較;C:術(shù)前化療生存曲線比較;D:不同臨床分期生存曲線比較;E:不同病理分型存曲線比較。

2.4不同因素對(duì)生存率的影響比較86例患兒性別、腫瘤側(cè)別、腫瘤來(lái)源部位、瘤栓以及化療方案等因素對(duì)生存率的影響，結(jié)果顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。單因素預(yù)后分析顯示，WT患兒的年齡、術(shù)前化療、腫瘤的臨床分期以及病理分型與生存時(shí)間有關(guān)，詳見(jiàn)表1。3歲以下發(fā)病的患兒生存率高于3歲以上患兒，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，圖1B)。術(shù)前化療患兒生存率高于未化療的患兒，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，圖1C)。不同臨床分期和病理分型其生存率存在的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01，圖1D、E)。

表1 影響腎母細(xì)胞瘤患兒生存率的單因素分析

FH:預(yù)后良好型;UH:預(yù)后不良型。

3 討 論

WT是一種混合胚胎性腫瘤，起源于胚胎后腎組織，大多數(shù)發(fā)生于5歲以前，93%為單側(cè)，男女發(fā)病比例無(wú)明顯差別[7]。WT1以及WT2基因突變可能會(huì)導(dǎo)致腫瘤發(fā)生，大約1%具有遺傳性[8-9]。WT缺乏特異性瘤標(biāo)，影像學(xué)對(duì)于診斷有重要意義，病理學(xué)為確診金標(biāo)準(zhǔn)[10]。腎母細(xì)胞瘤多由家長(zhǎng)無(wú)意中發(fā)現(xiàn)患兒腹部包塊而就診，其他癥狀有血尿、高血壓、精神食納差等。腹部包塊的存在使其遭受外傷的機(jī)會(huì)增大，本組2例患兒正是在外傷后出現(xiàn)急腹癥方獲確診，而在此之前并無(wú)特殊不適表現(xiàn)。劉良兵等[11]曾報(bào)告1例兒童巨大WT自發(fā)破裂而急診手術(shù)的病例。

術(shù)前化療能夠縮小腫瘤，減少術(shù)中瘤體破潰風(fēng)險(xiǎn)，提高切除率，有效增加總生存率及無(wú)事件生存率[12]。有研究顯示化療后腫瘤體積大小與預(yù)后相關(guān)，體積小于500 mL的5年無(wú)事件生存率為93%，而大于500 mL則僅為70%[13]。綜合化療獲益及其毒副作用之間的關(guān)系，術(shù)前化療不適用于小于6個(gè)月的患兒。6個(gè)月以上患兒的術(shù)前化療策略仍存在爭(zhēng)議，歐洲國(guó)際兒童腫瘤協(xié)會(huì)(the International Society of Pediatric Oncology，SIOP)認(rèn)為術(shù)前化療并不需要依賴病理，經(jīng)驗(yàn)性化療即可達(dá)到縮小腫瘤的目的。NWTS認(rèn)為術(shù)前化療會(huì)干擾腫瘤最終的組織分型，所以建議盡量直接手術(shù)，術(shù)后再依據(jù)病理結(jié)果化療。NWTS主張術(shù)前化療僅適用于腫瘤非常巨大，合并Daum Ⅲ型以上瘤栓以及雙側(cè)WT等特殊病例，并強(qiáng)調(diào)根據(jù)腫瘤活檢結(jié)果進(jìn)行術(shù)前化療，反對(duì)SIOP方案無(wú)病理支持的術(shù)前化療。盡管存在分歧，但現(xiàn)有文獻(xiàn)顯示兩種方案WT的5年生存率無(wú)明顯差異[14]。我們?cè)谂R床實(shí)踐中對(duì)于體積巨大超過(guò)中線、合并瘤栓的腫瘤常規(guī)進(jìn)行術(shù)前化療，有活檢條件的進(jìn)行組織學(xué)檢查，術(shù)后則依據(jù)病理結(jié)果重新制定化療方案。我們本組研究顯示術(shù)前化療與未行術(shù)前化療患兒相比在生存率方面有明顯優(yōu)勢(shì)(P<0.05)。對(duì)于雙側(cè)WT，為最大限度保留腎單位，手術(shù)應(yīng)相對(duì)積極且術(shù)前化療需盡可能短[15]。雙側(cè)WT術(shù)前化療超過(guò)4周仍無(wú)緩解，通常為預(yù)后不良型且對(duì)化療藥耐藥性增大，應(yīng)該果斷手術(shù)治療[16]。本組1例雙側(cè)WT屬于異時(shí)性發(fā)生，與同時(shí)性發(fā)生的雙側(cè)WT相比治療較為棘手。異時(shí)性雙側(cè)WT發(fā)病時(shí)一側(cè)腎臟已經(jīng)被首次手術(shù)切除，治療上不得不選擇保留腎單位的腫瘤剜除術(shù)，但這樣復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)大大增加[17]。NWTS從1969年開(kāi)始分階段對(duì)WT進(jìn)行研究，NWTS-3方案中ACTD和ADR采用分次給藥，化療療程長(zhǎng)。1995年開(kāi)始的NWTS-5方案為了較少化療累積效應(yīng)，縮短療程對(duì)方案進(jìn)行了調(diào)整提出了EE-4A、DD-4A以及I方案。本組患者中有17例采用NWTS-5新方案化療，結(jié)果顯示患兒總生存率無(wú)明顯差異。術(shù)前化療能夠使瘤栓縮小甚至消失，尤其使一些原來(lái)Ⅲ級(jí)以上的瘤栓避免了術(shù)中體外循環(huán)。本組8例合并瘤栓，經(jīng)術(shù)前化療6例瘤栓消失，降低了手術(shù)難度。

WT的臨床分期和病理分型與預(yù)后有關(guān)，臨床分期高且伴有淋巴結(jié)或血運(yùn)轉(zhuǎn)移的通常預(yù)后較差。一項(xiàng)研究顯示我國(guó)WT患兒中FH為79.25%[18]，本組FH占比為72.1%(62/86),其總體生存率要明顯高于預(yù)后不良型(P<0.05)。此外年齡越小預(yù)后也相對(duì)越好[19]，本組研究顯示3歲以下患兒生存率高于3歲以上患兒(P<0.05)。WT需和先天性中胚葉腎瘤、多方性囊性腎瘤等鑒別，后兩種腫瘤切除后無(wú)需放化療。腎惡性橫紋肌樣瘤和腎透明細(xì)胞肉瘤既往屬于WT范疇，但學(xué)者研究顯示該兩種腫瘤并非來(lái)源于后腎胚基且惡性程度極高，所以從NWTS-4開(kāi)始被獨(dú)立于WT之外，治療也以放化療、手術(shù)為主。

綜上，對(duì)兒童WT患兒中應(yīng)采取積極的綜合治療，爭(zhēng)取做到早發(fā)現(xiàn)、早治療。術(shù)前化療能夠減低手術(shù)難度，增加切除率，改善預(yù)后。