何云霞,李莉萍

(陜西省寶雞市岐山縣婦幼保健院婦產(chǎn)科 722405)

研究發(fā)現(xiàn)，妊娠高血壓可能與胎盤異常有關(guān)。胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞發(fā)生自噬現(xiàn)象，導(dǎo)致慢性缺血、缺氧，進(jìn)而釋放多種炎性因子損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，啟動內(nèi)、外源性凝血機制，血小板分泌的血栓素A2(TXA2)增加，前列環(huán)素(PGI2)減少，最終導(dǎo)致血流動力學(xué)改變，血壓升高[1]。而阿司匹林可通過抑制環(huán)氧化酶活性，干擾花生四烯酸轉(zhuǎn)化為TXA2，從而減少血小板聚集和血栓形成[2]?；诖?，理論上推測阿司匹林在減少妊娠高血壓發(fā)生有一定的預(yù)防作用。2010年英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(NICE)指南已經(jīng)指出，所有具有子癇前期一項中、高危因素的孕婦，均應(yīng)該從12孕周開始至分娩每日口服小劑量阿司匹林75 mg[3]。我國尚缺乏大樣本的臨床隨機對照試驗，是否需要常規(guī)口服、多大劑量、適用人群、臨床結(jié)局如何等，還未有定論。本研究通過單中心、小樣本的臨床研究，分析適合我國孕婦的應(yīng)用經(jīng)驗，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 連續(xù)選擇2015年5月至2018年5月入本院產(chǎn)科的妊娠高血壓高危因素患者共115例，其中妊娠高血壓疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《2010年NICE指南》[3]。高危因素包括年齡≥40歲，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)≥35 kg/m2,子癇前期病史、家族史，多胎妊娠，高血壓、慢性腎病、糖尿病、自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡和抗磷脂綜合征、妊娠間隔≥10年及孕早期收縮壓≥130 mm Hg或舒張壓≥80 mm Hg。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～<50歲；(2)單胎；(3)無流產(chǎn)史。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)凝血功能異常；(2)需要口服抗凝藥如華法林，靜脈應(yīng)用肝素等；(3)妊娠前已有高血壓，藥物難以控制達(dá)標(biāo)；(4)對阿司匹林過敏，依從性差等。本研究取得本院倫理委員會通過及患者、家屬的知情同意權(quán)。

根據(jù)入院先后順序，采用隨機數(shù)字法將其分為阿司匹林組58例和安慰劑組57例，其中阿司匹林組孕周4～15周，平均(8.7±3.4)周；年齡23～34歲，平均(26.6±5.2)歲；BMI 26.7～34.2 kg/m2,平均(31.5±4.7)kg/m2；收縮壓72～146 mm Hg，平均(103.6±24.7)mm Hg；舒張壓62～88 mm Hg，平均(72.6±16.9)mm Hg。安慰劑組孕周3～14周，平均(8.2±3.7)周；年齡21～36歲，平均(25.3±5.8)歲；BMI 24.5～36.3 kg/m2,平均(31.7±4.8)kg/m2；收縮壓70～148 mm Hg，平均(102.8±25.5)mm Hg；舒張壓60～86 mm Hg，平均(70.5±15.7)mm Hg。阿司匹林組中途停止治療2例，失隨訪2例，檢查指標(biāo)異常4例，最終入組50例；安慰劑組中途停止治療4例，失隨訪5例，最終入組48例。兩組的孕周、年齡、BMI、收縮壓和舒張壓比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2方法 入組后阿司匹林組給予100 mg/d(拜耳公司)，睡前頓服，直到分娩前。安慰劑組應(yīng)用多種維生素100 mg/d，睡前頓服，直到分娩前。定期監(jiān)測血常規(guī)和凝血功能(每月1次)，如有異常應(yīng)及時停藥觀察。

1.3觀察指標(biāo) 對比兩組妊娠高血壓、子癇前期和子癇的發(fā)生率，剖宮產(chǎn)率、分娩孕周、產(chǎn)前、產(chǎn)中和產(chǎn)后出血量，胎兒圍生期并發(fā)癥發(fā)生率的差異性。

2 結(jié) 果

2.1兩組妊娠高血壓、子癇前期和子癇的發(fā)生率比較 阿司匹林組妊娠高血壓發(fā)生率、子癇前期和子癇的發(fā)生率均顯著低于安慰劑組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 妊娠高血壓、子癇前期和子癇的發(fā)生率比較[n(%)]

2.2兩組剖宮產(chǎn)率、分娩孕周、產(chǎn)前、產(chǎn)中和產(chǎn)后出血量比較 阿司匹林組剖宮產(chǎn)率顯著降低，孕周顯著延長，產(chǎn)前、產(chǎn)中和產(chǎn)后出血量均顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 剖宮產(chǎn)率、分娩孕周、產(chǎn)前、產(chǎn)中和產(chǎn)后出血量比較

2.3兩組胎兒圍產(chǎn)期并發(fā)癥發(fā)生率的比較 胎兒圍生期并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 胎兒圍產(chǎn)期并發(fā)癥發(fā)生率的比較[n(%)]

3 討 論

研究發(fā)現(xiàn)，不同孕周開始口服阿司匹林其作用效果是不同的[4]。對115例有可能發(fā)生子癇前期的孕婦進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，自20孕周起開始口服阿司匹林直至36孕周停藥，孕晚期子癇前期的發(fā)生率為 4%，顯著低于對照組的24%；產(chǎn)后出血、胎盤早剝、剖宮產(chǎn)及早產(chǎn)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)[5]。2010年BUJOLD[6]對11 348例孕婦進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，在16孕周之前口服小劑量阿司匹林可使妊娠高血壓發(fā)生率下降(RR=0.62,95%CI:0.45～0.84);使子癇前期發(fā)生率下降(RR=0.47，95%CI:0.30～0.65);使子癇前期重度發(fā)生率下降(RR=0.09，95%CI:0.02～0.37) 。ROSSI等[7]對使用小劑量阿司匹林在預(yù)防妊娠高血壓的有效性進(jìn)行研究中發(fā)現(xiàn)，對于無妊娠高血壓高危因素的人群，口服小劑量阿司匹林并不改變?nèi)焉锔哐獕旱陌l(fā)生率;而對于有高危因素的人群，從16孕周后開始口服小劑量阿司匹林，妊娠高血壓的發(fā)生率(8%)較安慰劑組(9%)雖略有下降，但兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，新生兒病死率及圍生期病死率差異也無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)?？紤]原因為胎盤形成異常所致的胎盤缺血、缺氧是引起血小板聚集、胎盤梗死及妊娠高血壓疾病一系列癥狀的主要原因之一，因此，在胎盤完全形成之前應(yīng)用阿司匹林才能更有效地降低妊娠高血壓的發(fā)生率[8-10]。

研究指出，睡覺前口服小劑量阿司匹林比在晨起用藥，有更好的預(yù)防妊娠高血壓的作用，約30%的孕婦對阿司匹林有抗藥性，可通過血小板凝集試驗得到證實[11-13]。妊娠16周前用藥有明顯的預(yù)防作用，因此，除高危因素外，服藥時間、應(yīng)用人群以及開始用藥孕周等因素，還有待進(jìn)一步探索[14-15]。本研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林組妊娠高血壓、子癇前期和子癇的發(fā)生率均顯著低于安慰劑組，剖宮產(chǎn)率顯著降低，孕周顯著延長，產(chǎn)前、產(chǎn)中和產(chǎn)后的出血量均顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。胎兒圍生期并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。阿司匹林預(yù)防心腦血管疾病的常用劑量100 mg/d明顯高于歐美國家(50～75 mg/d),急性心肌梗死6 h內(nèi)血栓抑制率達(dá)到80%要求阿司匹林頓服劑量300 mg明顯高于歐美國家(125～225 mg)，提示阿司匹林抗栓活性在不同人種的差異性[16-18]。該研究以100 mg/d為口服劑量，在確診懷孕并入組后即開始應(yīng)用阿司匹林，服藥時間顯著提前(平均8.7周)，總療程顯著延長(平均30周)，對妊娠母嬰均安全、有效。

該研究不足是樣本量較小、入組標(biāo)準(zhǔn)有待進(jìn)一步區(qū)分(如妊娠前合并高血壓、妊娠合并糖尿病是否對結(jié)果有影響[18])、口服劑量是否可進(jìn)一步降低(如75 mg是否仍然有效[19])、開始時間是否可進(jìn)一步推遲(如12孕周開始)、對低中危妊娠高血壓綜合征患者是否仍然有效、中途停止治療及胎兒圍生期并發(fā)癥是否與口服阿司匹林有關(guān)等，還需要深入分析[20]。

綜上所述，孕期常規(guī)口服阿司匹林100 mg/d對妊娠高血壓疾病高危因素者安全、有效，值得應(yīng)用推廣。