曾召瓊，易 帆 綜述,謝小兵 審校

(湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗中心,長沙 410007)

糖原累積病(GSD)是一組由于參與糖原合成與分解過程的酶生成障礙而引起一系列不同癥狀的先天性糖代謝異常疾病，主要涉及肝臟、肌肉和腦中的糖原代謝異常。GSD累及肝臟主要表現(xiàn)為低血糖和肝腫大；累及肌肉主要表現(xiàn)為運動不耐受、肌痛、橫紋肌溶解、肌無力和心肌病。各型突變基因，遺傳模式見表1。對各型的研究綜述如下。

1 GSD 0型

糖原合成酶(GS)是肝糖原合成的關(guān)鍵酶，分兩個亞型：GYS1和GYS2。目前文獻報道該型不足30例[1]。GS的活性受損導(dǎo)致肝臟中糖原儲存大量減少。GYS1表達于骨骼肌和心肌，其突變表現(xiàn)為易疲勞，運動不耐受，累及心臟可引起肥厚性心肌病，突發(fā)心臟驟停。GYS2表達于肝臟中，催化α-1,4-葡萄糖殘基連接到糖鏈的非還原端，其突變引起嬰兒期或兒童期出現(xiàn)非胰島素依賴性糖尿病癥狀，長期禁食后酮癥性低血糖和低乳酸血癥，進食后緩解，餐后高血糖和高脂血癥，伴有肝腫大。

表1 各型突變基因遺傳模式

2 GSDⅠ型

由葡萄糖-6-磷酸轉(zhuǎn)移酶(G6Pase)活性缺乏所致，是嬰幼兒中常見的一種GSD。該酶作用于糖原分解和糖異生的終末步驟，多在肝、腎、小腸中表達。骨代謝紊亂是Ⅰ型典型特征。將GSDⅠ型分為Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc、Ⅰd 4種亞型。GSDⅠa型又名Von Gierke病，該亞型約占80%。主要表現(xiàn)為肝、腎腫大，肥胖、呼吸困難、身材矮小，幼兒患者可因嚴(yán)重低血糖而夭折；GSDⅠb型，G6Pase缺乏所致。其突出特點是患兒體內(nèi)中性粒細胞、巨噬細胞、單核細胞功能缺陷，患兒易反復(fù)細菌感染，如口角炎、克羅恩病[2]。GSDⅠc型，肝臟中微粒體磷酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白缺乏，患者具有G6P酶缺陷和焦磷酸酶的活性低下的臨床表現(xiàn)；GSDⅠd型，葡萄糖轉(zhuǎn)運酶缺乏，我國罕見。飲食治療是GSDⅠ型的基本治療方法。

3 GSDⅡ型

Pompe病，酸性-α-葡萄糖苷酶(GAA)缺乏使糖原分解障礙，糖原在組織中累積。主要侵及心臟、骨骼肌、平滑肌，部分累及大腦基底動脈。據(jù)發(fā)病年齡分為4型：嬰兒型、兒童型、青少年型、成年型。嬰兒型通常在出生后6個月內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重的張力減退、呼吸道感染、運動遲緩、肝腫大、心肺功能不全，多致死；兒童期的癥狀呈進展性，主要為近端肌肉無力；青少年型和成人型多累及骨骼肌，主要表現(xiàn)為下肢近端肌肉無力，伴軀干受累，偶有呼吸功能不全。病情嚴(yán)重程度與體內(nèi)殘余酶活性及發(fā)病年齡呈負相關(guān)。該型可通過抗人肝酸性-α-糖苷酶在酸性條件下檢測白細胞中GAA活性下降程度而發(fā)現(xiàn)。其發(fā)病機制可能涉及機體自噬功能[3]。目前采用酶替代治療在該型中已取得較好療效。

4 GSDⅢ型

Coris、Forbes病，糖原脫支酶(GDE)具有雙重催化功能，即寡聚-(1,4→1,4)-葡萄糖轉(zhuǎn)移酶和淀粉-1,6-葡萄糖苷酶。GDE活性缺失，使葡萄糖分解障礙，大量異常糖鏈蓄積于肝臟或肌肉中。主要表現(xiàn)為肝腫大、生長發(fā)育遲緩,常并發(fā)肝纖維化、心肌病，后期可進展為肝癌和肥厚性心肌病，部分存在認知障礙[4]。該型分為4種亞型，Ⅲa型:約占Ⅲ型的85%,肝臟和肌肉缺乏GDE，主要累及心、肝、骨骼肌，多表現(xiàn)為肝腫大，低血糖，生長遲緩，心肌肥大；Ⅲb型：肝臟中缺乏GDE，約占Ⅲ型的15%，主要表現(xiàn)為肝臟疾??；Ⅲc型：葡萄糖苷酶活性缺乏，僅累及肌肉；Ⅲd型：葡萄糖苷酶活性正常，葡萄糖轉(zhuǎn)移酶缺陷，累及肌肉和肝臟。低蛋白、低脂肪飲食可使心肌病癥狀得到改善[5]。

5 GSDⅣ型

糖原分支酶(GBE)缺乏，致支鏈淀粉樣多糖沉積于各組織器官中。該型可分為3種亞型：嬰幼兒型、青年型和成人型。嬰幼兒型，即安徒生病，GBE完全缺乏，具有嚴(yán)重致死性，主要表現(xiàn)為全身多個器官系統(tǒng)受累，包括中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)，以肝、脾、心肌損傷最明顯，患兒多死于肝衰竭，多數(shù)患兒于1歲前出現(xiàn)生長停滯。青年型主要累及心臟和肝臟。成人型主要累及神經(jīng)系統(tǒng)，又稱成人多聚糖蛋白體病(APBD)，最常見的臨床表現(xiàn)為神經(jīng)源性膀胱病和軸索神經(jīng)病變[6]，患者常以泌尿功能障礙就診于泌尿科，約有50%患者會出現(xiàn)癡呆的表現(xiàn)[7]。

6 GSDⅤ型

McArdle氏病，是肌肉糖原紊亂最常見的疾病。肌磷酸化酶(PYGM)缺乏使糖原分解障礙，在肌纖維內(nèi)大量堆積，影響肌肉收縮功能。發(fā)病率約為1/10萬～1/16.7萬。成人患者表現(xiàn)典型，主要特征為易疲勞、運動不耐受、運動后橫紋肌溶解、肌紅蛋白尿反復(fù)發(fā)作，second-wind現(xiàn)象[8]，甚至引起急性腎衰竭。血清肌酸激酶水平升高，高血鉀、高血鈣。其機制可能與糖酵解過程受損相關(guān)。該型篩查可用靜息血清肌酸激酶水平，前臂運動試驗以及電生理學(xué)研究，確診用基因分析和肌磷酸化酶活性測定。

7 GSDⅥ型

Hers病，肝磷酸化酶(PYGL)可催化糖原分解為葡糖-1-磷酸，啟動多種代謝途徑。PYG有3種存在形式：PYGM、PYGL和PYGB。體內(nèi)PYGL缺乏，致糖原分解障礙，ATP生產(chǎn)不足和功能障礙。其顯著特征為多在嬰幼兒期出現(xiàn)癥狀，主要表現(xiàn)為肝腫大、發(fā)育障礙、酮癥性低血糖，身材矮小、對胰高血糖素反應(yīng)性低，少數(shù)人出現(xiàn)輕度低血糖,心臟、骨骼肌癥狀少見[9]，部分患者出現(xiàn)顯著肝纖維化[10]，后期可發(fā)展為肝腺瘤，肝細胞癌及局灶性結(jié)節(jié)增生。Ⅵ型和Ⅲ型需重點鑒別診斷。

8 GSDⅦ型

Tarui-Layzer綜合征，磷酸果糖激酶(PFK)是無氧條件下糖酵解的關(guān)鍵酶，作用于糖酵解的早期，催化果糖-6-磷酸轉(zhuǎn)化為1,6-二磷酸果糖[11]。PFK分3種亞型：PFKM、PFKL、PFKP。骨骼肌中僅表達PFKM，紅細胞中可表達PFKL和PFKP[12]。該型患者骨骼肌中酶活性完全缺失，而肝臟中酶活性正常。臨床表現(xiàn)為兒童期即開始出現(xiàn)勞力性肌病和間歇性溶血綜合征，其特征在于肌病與溶血過程共存。部分長期存在輕微運動不耐，肥厚性心肌病。該型與Ⅴ型GSD在臨床表現(xiàn)上相似，包括運動肌肉中存在過量的嘌呤降解，ATP平衡紊亂等，二者注意鑒別。

9 GSDⅧ、GSDⅨ型

GSDⅧ型已不存在，均歸為GSDⅨ型。糖原磷酸化酶(PhK)缺乏引起的GSD約占25%以上。主要累及肝臟、肌肉，部分累及心臟、腎、神經(jīng)及血液系統(tǒng)。PhK由4種亞基(α、β、γ和δ)組成，GSDⅨ型分為4型。Ⅸa型：肝PhK缺乏，糖原分解障礙。多于兒童期出現(xiàn)肝腫大，發(fā)育遲緩，酮癥性低血糖。并發(fā)癥少見，病情多呈良性趨勢[13]。Ⅸb型：多累及肝臟和骨骼肌，于青少年期出現(xiàn)肌痛，肌紅蛋白尿，肝腫大，禁食后低血糖，輕度肌張力減低。Ⅸc型：肌PhK缺乏，主要表現(xiàn)為肝腫大，低血糖和轉(zhuǎn)氨酶升高，后期可發(fā)展為肝硬化、肝衰竭[14]。Ⅸd：由多種酶突變引起，主要累及骨骼肌，突變基因包括PHKA1、PHKG1、CALM1、CALM2、CALM3。磷酸甘油酸激酶(PGK)存在于除生精細胞以外的所有組織，PGK1缺乏，臨床表現(xiàn)與紅細胞、骨骼肌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)，溶血性貧血和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累最多見。

10 GSDⅩ型

磷酸甘油酸變位酶(PGAM)作用于糖酵解終末，催化3-磷酸甘油酸向2-磷酸甘油酸轉(zhuǎn)化。PGAM分兩個亞型：PGAMM和PGAMB，成人肌肉中主要是PGAMM，其活性很強。該型主要表現(xiàn)為勞累性肌痙攣和肌紅蛋白尿，肌痛，肌肉壞死，高血鈣，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，幼年期即可出現(xiàn)橫紋肌溶解[15]。部分患者肌肉活檢可發(fā)現(xiàn)由管狀聚集體(TAs)組成的非特異性沉積[16]。肌肉活檢糖原含量正?；蚵杂性黾?。

11 以下為5種少見型別GSD

GSDⅪ型：乳酸脫氫酶(LDHA)活性減低，丙酮酸和乳酸間轉(zhuǎn)化受阻。致組織中乳酸累積和循環(huán)性乳酸中毒?；颊叨嘣?0～38歲出現(xiàn)癥狀，主要表現(xiàn)為運動不耐受，體內(nèi)丙酮酸鹽和糖酵解中間體明顯增多，橫紋肌溶解，肌紅蛋白尿,以及不同程度腎損傷。肌肉組織內(nèi)LDHA活性明顯降低而血清肌酸激酶稍有升高。GSDⅫ型：醛縮酶A(ALDOA)缺乏癥，ALDOA催化糖酵解過程中的果糖-1,6-二磷酸轉(zhuǎn)化為3-磷酸甘油醛和磷酸二羥丙酮。ALDO分3種亞型：A型為組成型表達的管家酶，B型表達于肝、腎和小腸，C型表達于腦。主要表現(xiàn)為重癥肌無力和遺傳性溶血性貧血，可于兒童早期出現(xiàn)嚴(yán)重肌紅蛋白尿，伴有輕微智力障礙[17]。ALDOB缺乏可致遺傳性果糖不耐受，表現(xiàn)為嚴(yán)重肝病，可致死，可用精氨酸進行治療增強體內(nèi)酶活性和抗氧化作用。GSD型：肌肉特異性烯醇化酶(ENO3)，該型為糖酵解代謝異常引起。ENO3含3種亞基：α亞基表達于多種組織，β亞基表達于肌肉組織，γ亞基表達于腦神經(jīng)元。ENO3催化2-磷酸甘油酸與磷酸烯醇式丙酮酸間相互轉(zhuǎn)化。主要表現(xiàn)為運動后肌痛，肌痙攣，高血鈣，前臂運動試驗乳酸輕度升高。GSD型：葡萄糖磷酸變位酶1(PGM1)表達于全身組織中，主要存在骨骼肌，催化葡糖-1-磷酸轉(zhuǎn)化為葡萄糖-6-磷酸，并作用于糖原合成的逆反應(yīng)過程和蛋白糖基化[18]。該型主要表現(xiàn)為先天性的肌無力，肌緊張，橫紋肌溶解，運動不耐受，生長遲緩，內(nèi)分泌異常，以及輕度的神經(jīng)損傷[19-20]。與McArdle氏病癥狀相似，包括second-wind現(xiàn)象[21]。GSD型：糖原蛋白(GYG)缺乏癥，GYG為一種糖基轉(zhuǎn)移酶，催化葡萄糖殘基從UDP-葡萄糖向自身轉(zhuǎn)移。GYG1主要表達于骨骼肌和心臟。GYG1缺乏，骨骼肌中結(jié)構(gòu)異常糖原蓄積[22]，主要表現(xiàn)為近端肌肉無力，肌肉疼痛痙攣，常伴肌紅蛋白尿，部分患者累及心肌[23]。GYG2主要表達于肝臟中，可在一定程度上代償GYG1缺陷[24]。

12 Fanconi綜合征

葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白2(GLUT2)多表達于胰、肝、腎的上皮細胞，用于維持體內(nèi)葡萄糖穩(wěn)定,介導(dǎo)餐后葡萄糖向肝細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運以及空腹?fàn)顟B(tài)下葡萄糖向血循環(huán)的輸出。其臨床表現(xiàn)為糖原在肝、腎中累積，伴近端腎小管特征性病變?nèi)缣悄颍被崮蚝透吡姿崮?。低血磷性佝僂病為其典型癥狀,部分文獻中以GSDⅨ和GSDⅪ提及，基因測序顯示GLUT2基因突變，可確診。該型治療多用未經(jīng)烹煮的玉米淀粉小量多餐，以及維持水電解質(zhì)平衡。

綜上所述，目前對GSD的研究已取得顯著成果，基因測序分析是診斷GSD的首選方法，準(zhǔn)確，快速，同時避免肝活檢對機體帶來的損害，另通過羊水或絨毛膜基因檢測可進行產(chǎn)前篩查，預(yù)防疾病。在治療上未有成熟的方案，多采用飲食療法，目前新的疾病療法如基因治療、干細胞治療、酶替代治療、氨基酸治療等正在研究中。期望今后研究中能發(fā)現(xiàn)在蛋白組學(xué)和代謝組學(xué)方面新的特異性疾病標(biāo)志物，從而多方面對患者疾病進展情況進行實時監(jiān)測。