葉俏 錢晶晶 嚴(yán)婷婷 沈潔 史向輝 官俏兵 羅芳

神經(jīng)精神性狼瘡（neuropsychiatric systemic lupus erythematosus，NPSLE）是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）累及中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)的臨床癥狀，表現(xiàn)多樣，病情較重，早期缺乏NPSLE敏感及特異的影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)或檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)[1]。腦部靜息態(tài)功能磁共振（resting state functional MRI，Rs-fMRI）是對(duì)靜息狀態(tài)下大腦自發(fā)的活動(dòng)進(jìn)行研究，揭示大腦結(jié)構(gòu)和功能網(wǎng)絡(luò)的關(guān)系。局部一致性（regional homogeneity，ReHo）是Rs-fMRI中較為常用的一種方法，可用于反映靜息狀態(tài)下大腦局部活動(dòng)同步性的改變。本研究結(jié)合實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）及系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)度指數(shù)（systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI）探討Rs-fMRI的ReHo在評(píng)估 NPSLE中的價(jià)值。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2015年6月至2017年12月在本院住院的SLE患者39例，所有患者均符合美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）1982年推薦的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)[2]。其中18例符合美國ACR 1999年推薦的NPSLE分類標(biāo)準(zhǔn)[3]的患者作為研究組，男 1 例，女 17 例；年齡 26～58（42.2±9.5）歲；病程 6～216（100.1±56.4）個(gè)月；其余 21 例作為對(duì)照組，男 2 例，女 19 例；年齡 23～59（43.2±8.2）歲，病程0.5～48（17.4±13.4）個(gè)月。兩組患者性別和年齡比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；但研究組病程較對(duì)照組長，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）?；颊吲懦龢?biāo)準(zhǔn)：（1）排除因感染、藥物、應(yīng)激、電解質(zhì)紊亂等引起神經(jīng)精神癥狀的患者，（2）排除幽閉恐懼癥患者。

1.2 儀器和試劑 Eppendorf 5451R冷凍高速離心機(jī)（德國Eppendorf公司），－80℃低溫冰箱（中國海爾公司），日立7060/70C70型生化儀，美國Beckman特定蛋白儀，瑞士Tecan sunrise酶標(biāo)儀，日本OLYMPUS熒光顯微鏡，瑞士Tecan HydroFlex洗板機(jī)，抗N-甲基-D天門冬氨酸受體 2（NR2）抗體（編號(hào) CSB-E15881h），人抗 β2糖蛋白1（β2-GP1）抗體酶聯(lián)免疫試劑盒（編號(hào) CSBE15027h）均購自武漢華美生物工程有限公司。

1.3 MRI掃描方法 采用美國GE公司1.5T磁共振成像儀，常規(guī) MRI掃描：采用 T1加權(quán)成像（T1WI）、T2加權(quán)成像（T2WI）、橫像馳豫時(shí)間液體衰減翻轉(zhuǎn)恢復(fù)（T2-FLAIR）序列。Rs-fMRI：采用梯度回波-平面回波（GREEPI）序列，軸位，回波時(shí)間=60ms，重復(fù)時(shí)間=3 000ms，矩陣=64×64，視野=24cm，層數(shù)=24，層厚=6.0，層間距=1.0，128個(gè)時(shí)相，掃描時(shí)間384s。三維快速擾相穩(wěn)態(tài)梯

度回波序列（T1-3D-Fast SPGR）采集全腦三維圖像，視野=24cm，回波時(shí)間=Minimum，反轉(zhuǎn)角=20°，帶寬=15.63，層間距=2.0，矩陣 =256×256，重復(fù)次數(shù)=1，層數(shù)=76，掃描時(shí)間307s。

1.4 MRI數(shù)據(jù)處理 （1）在Matlab軟件平臺(tái)上，使用基于SPM 8軟件的DPARSF軟件包[4]對(duì)MRI數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，包括DI-COM格式數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換、時(shí)間校正、頭動(dòng)校正和空間標(biāo)準(zhǔn)化；（2）應(yīng)用Rs-fMRI數(shù)據(jù)處理工具包REST V 1.8[5]處理標(biāo)準(zhǔn)化之后的數(shù)據(jù)并計(jì)算ReHo值。首先進(jìn)行去線性漂移和濾波處理，計(jì)算每個(gè)受試者全腦體素的ReHo值，得到統(tǒng)計(jì)參數(shù)ReHo，然后將每個(gè)體素的ReHo除以全腦所有體素的平均ReHo值，將數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化到均值為1。最后與一個(gè)全寬半高為6mm×6mm×6mm的高斯核對(duì)圖像進(jìn)行平滑處理，提高圖像的信噪比，使圖像更接近于高斯隨機(jī)場(chǎng)模型以利于統(tǒng)計(jì)分析。

1.5 指標(biāo)測(cè)定 收集SLE患者外周血，以100g離心15min，取上清液放入-80℃低溫冰箱保存?zhèn)錅y(cè)。兩組患者均測(cè)定外周血補(bǔ)體3、補(bǔ)體4、抗β2-GP1抗體、抗NR2抗體，評(píng)定 MoCA[6]及 SLEDAI[7]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NPSLE組患者臨床表現(xiàn) NPSLE患者發(fā)生認(rèn)知障礙15例次，頭痛12例次，腦血管病變2例次，脊髓炎2例次。

2.2 兩組患者觀察指標(biāo)比較 兩組患者抗β2-GP1抗體陽性率、補(bǔ)體3、補(bǔ)體4、MoCA評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；研究組抗NR2抗體陽性率及SLEDAI評(píng)分均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表 1。

表1 兩組患者觀察指標(biāo)比較

2.3 兩組患者ReHo改變的顯著腦區(qū)比較 與對(duì)照組相比，研究組右側(cè)顳上回（BA38）及右側(cè)枕葉舌回（BA17）ReHo增強(qiáng)，而右側(cè)前額葉（BA10、BA12）、右側(cè)小腦半球及左側(cè)顳下回（BA20）ReHo減弱，見表2和圖1。

表2 兩組患者ReH o改變的顯著腦區(qū)

3 討論

NPSLE是SLE的嚴(yán)重并發(fā)癥，發(fā)生率為30%～40%。NPSLE早期表現(xiàn)輕重不一，容易漏診，目前單一診斷手段缺乏特異性，需結(jié)合多種方法來確診。功能磁共振是由于神經(jīng)元活動(dòng)引起局部耗氧量和腦血流量的變化，導(dǎo)致局部磁場(chǎng)變化，從而引起T2加權(quán)像的信號(hào)改變，即血氧水平依賴（BOLD）效應(yīng)。Rs-fMRI能反映自主神經(jīng)功能活動(dòng)，大腦在休息時(shí)仍需消耗大量能量，即使在沒有明確的外部或內(nèi)部刺激條件下，大腦仍以特定方式維持其自身活動(dòng)，存在特殊的靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)，不同腦區(qū)間存在功能連接。ReHo是一種基于Rs-fMRI的算法，可以檢測(cè)給定體素和其周圍相鄰體素在時(shí)間序列上的同步性，反映局部自發(fā)腦活動(dòng)的協(xié)調(diào)性。因此，Rs-fMRI對(duì)于NPSLE的早期評(píng)估及隨訪有重要的價(jià)值[8-9]。

圖1 NPSLE患者ReH o改變圖像（暖色區(qū)域?yàn)镽eH o升高腦區(qū)，主要包括右側(cè)顳上回和右側(cè)枕葉舌回；冷色區(qū)域?yàn)镽eH o降低腦區(qū)，主要包括右側(cè)前額葉、右側(cè)小腦半球、左側(cè)顳下回）

本研究發(fā)現(xiàn)NPSLE患者認(rèn)知障礙發(fā)生率為83.3%（15/18），頭痛發(fā)生率為66.7%（12/18），腦血管病變發(fā)生率為11.1%（2/18），脊髓炎發(fā)生率為11.1%（2/18）。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累是SLE患者死亡的主要原因之一，早期神經(jīng)精神癥狀由于缺乏特異性常易被忽視，從而延誤治療，研究組病程較對(duì)照組長，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此長病程的SLE患者出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀需警惕NPSLE可能。兩組患者補(bǔ)體3、補(bǔ)體4比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與兩組患者同處于疾病活動(dòng)有關(guān)。研究組患者抗NR2抗體陽性率較對(duì)照組明顯升高，與Yang等[10]研究結(jié)果一致。Tay等[11]Meta分析顯示抗NR2抗體在診斷NPSLE中具有一定的意義，抗NR2抗體的過度表達(dá)在NPSLE的發(fā)病中起一定作用，通過交叉反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，誘發(fā)非炎性的神經(jīng)元損傷，進(jìn)而導(dǎo)致患者出現(xiàn)各種神經(jīng)和（或）精神癥狀。損傷的部位不同，造成的表現(xiàn)和癥狀也不同[12]。兩組患者抗β2-GP1抗體陽性率及Mo－CA評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與非NPSLE患者存在輕度認(rèn)知功能障礙和記憶功能障礙有關(guān)[8]，Mo－CA評(píng)分不能精確區(qū)分NPSLE患者及SLE患者有關(guān)；也可能與樣本量較小有關(guān)。

靜息狀態(tài)下，人腦存在默認(rèn)功能網(wǎng)絡(luò)，即扣帶回后部皮層、楔前葉、前額葉內(nèi)側(cè)皮層存在激活，這些部位腦血流、耗氧量、BOLD信號(hào)高于其他部位，在激活狀態(tài)下，這些部位信號(hào)減弱。既往研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者顳葉內(nèi)側(cè)面、海馬、杏仁核萎縮，功能下降[13]，后扣帶回過度灌注和白質(zhì)減少[14]。Barraclough等[15]發(fā)現(xiàn)在執(zhí)行工作記憶任務(wù)時(shí)，SLE患者額、頂葉代償性激活增加，提示它們可能需要調(diào)用額外的皮層通路來代償其正常皮層通路的功能受損。本研究中，研究組左側(cè)顳下回（BA20）為腹側(cè)顳葉，其ReHo較對(duì)照組減弱，與以往研究結(jié)果中“顳葉內(nèi)側(cè)面功能下降”一致。而研究組右側(cè)前額葉，包括額極部（BA10）和眶額部（BA12）的ReHo較對(duì)照組減弱。前額葉是影響認(rèn)知的重要腦區(qū)，前額葉皮層可能負(fù)責(zé)工作記憶信息的操作與維持，在認(rèn)知控制中負(fù)責(zé)控制的實(shí)施，而扣帶回前部可能負(fù)責(zé)應(yīng)對(duì)新異刺激、克服定勢(shì)反應(yīng)等加工沖突的解決，對(duì)認(rèn)知控制的實(shí)施過程進(jìn)行監(jiān)控。結(jié)合本研究結(jié)果分析，既往研究中SLE患者“后扣帶回過度灌注和白質(zhì)減少”可能正是對(duì)前額葉功能下降的代償。研究組右側(cè)顳上回（BA38）ReHo增強(qiáng)可能是對(duì)前額葉和杏仁核功能下降的代償，因?yàn)轱D葉前極的聯(lián)合皮層（顳極區(qū)）和杏仁核及前額葉眶回皮層的網(wǎng)絡(luò)相關(guān)，控制個(gè)體的社會(huì)行為、情緒和決策，當(dāng)前額葉、顳葉內(nèi)側(cè)面及杏仁核功能下降時(shí)，顳上回代償性激活。本研究中，NPSLE組右側(cè)枕葉舌回ReHo較對(duì)照組增強(qiáng)，提示枕葉可能有代償性激活，與Cannerfelt等[16]的研究結(jié)果一致。另外，本研究發(fā)現(xiàn)同一患者病灶側(cè)區(qū)域ReHo低于正常對(duì)側(cè)區(qū)域，病情好轉(zhuǎn)后病灶側(cè)區(qū)域ReHo增強(qiáng)，Rs-fMRI為評(píng)估NPSLE疾病好轉(zhuǎn)提供可能。

綜上所述，長病程的SLE發(fā)生NPSLE的風(fēng)險(xiǎn)升高，高SLEDAI評(píng)分與NPSLE發(fā)生率相關(guān)，抗NR2抗體參與NPSLE發(fā)病，前額葉、顳上回、顳下回及枕葉舌回腦功能異常與NPSLE發(fā)病機(jī)制有關(guān)，Rs-fMRI的ReHo在NPSLE早期診斷及病情變化觀察中有一定的價(jià)值。