胡婷婷 孫瑜 葉芳

330006，南昌大學(xué)附屬口腔醫(yī)院牙周病科·江西省口腔生物醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

掌跖角化-牙周破壞綜合征于1924 年由Papillon,Lefèvre首次報(bào)道，是一種患病率約為1～4/百萬(wàn)的常染色隱性遺傳病，患病概率無(wú)性別及種族差異[1]。約1/3有近親婚配史[2]。該病是以快速性的早期牙周組織破壞，掌跖等部位的皮膚過(guò)度角化、脫屑為典型特征。常致乳牙和恒牙過(guò)早脫落。本文就南昌大學(xué)附屬口腔醫(yī)院牙周科發(fā)現(xiàn)的1 例掌跖角化-牙周破壞綜合征進(jìn)行報(bào)道。

1 臨床資料

患者，男，11 歲，2017-06-28因多牙松動(dòng)，前牙牙齦腫痛。就診于南昌大學(xué)附屬口腔醫(yī)院牙周科?；純耗赣H述患兒8 個(gè)月開始出現(xiàn)手掌，腳掌，肘關(guān)節(jié)，膝關(guān)節(jié)反復(fù)皸裂鱗屑，干燥環(huán)境下加重，予涂凡士林后皸裂稍有緩解。查血常規(guī)，肝功能正常。未行進(jìn)一步檢查和治療，患兒自訴全口牙齒松動(dòng)，牙齦腫痛無(wú)法咬物，遂來(lái)就診。

1.1 既往史

父母體健，非近親婚配，家族內(nèi)均無(wú)類似病史?；純鹤阍马槷a(chǎn)出生，否認(rèn)藥物過(guò)敏史，否認(rèn)反復(fù)發(fā)熱史，既往體健。

1.2 體格檢查

發(fā)育一般，智力正常。手掌、腳掌、肘部及膝蓋皮膚過(guò)度角化、皸裂、脫屑，病損厚度不均，呈魚鱗狀(圖 1) 雙側(cè)膝關(guān)節(jié)皮損累及大腿根部。無(wú)多汗及臭汗。

圖 1 患者初診時(shí)掌跖角化情況

圖 2 患者初診時(shí)口內(nèi)情況

1.3 口腔檢查

全口恒牙列(圖 2)，衛(wèi)生狀況差，牙石(++)，前牙區(qū)牙齦紅腫，質(zhì)地松軟，探診易出血，PD: 3～10 mm。16, 12, 11, 21, 22, 26, 32, 62, 46牙Ⅲ度松動(dòng)，36牙Ⅱ度松動(dòng)。31，41牙缺失，下頜缺失牙區(qū)牙槽嵴低平。牙體發(fā)育未見(jiàn)明顯異常，無(wú)齲壞。診斷：掌跖角化-牙周破壞綜合征。

1.4 輔助檢查

全口根尖片顯示(圖 3)：牙體發(fā)育趨于完整的牙牙槽骨吸收至根尖。根尖孔尚未形成的牙齒及牙胚牙槽骨均未見(jiàn)明顯牙槽骨吸收。

1.5 基因檢測(cè)

取得患者及家屬知情同意，抽取患者外周靜脈血5 ml，送往上海生工生物工程有限公司進(jìn)行基因組DNA提取及CTSC基因外顯子1～7測(cè)序，并將測(cè)序結(jié)果與人類基因組中的CTSC基因序列進(jìn)行對(duì)比分析。

圖 3 患者初診時(shí)全口根尖片

2 結(jié) 果

2.1 CTSC基因外顯子6突變情況

患者位于外顯子6的第800 位堿基發(fā)生雜合突變，該堿基對(duì)中的堿基T被C取代(c.800T>C)(圖 4A)，與之相對(duì)應(yīng)的第267 位氨基酸密碼子由CTA改變?yōu)镃CA，其編碼的氨基酸由亮氨酸改變?yōu)楦彼帷?/p>

A: 箭頭: c.800T>C雜合突變位點(diǎn);B: 箭頭: c.800T正常序列

圖 4 CTSC基因外顯子6測(cè)序

2.2 CTSC基因外顯子7突變情況

患者位于外顯子7的第1 015 位堿基發(fā)生了一個(gè)雜合突變，該堿基對(duì)中的堿基C被T取代(c.1015C>T)(圖 5A),與之相對(duì)應(yīng)的第339位氨基酸密碼子由CGT改變?yōu)門GT，其編碼的氨基酸由精氨酸改變?yōu)榘腚装彼帷?/p>

A：箭頭: c.1015C>T雜合突變位點(diǎn);B：箭頭: c.1015C正常序列

圖 5 CTSC基因外顯子7測(cè)序

由此可見(jiàn)，PLS先證者CTSC基因存在復(fù)合型雜合突變，突變位點(diǎn)是外顯子6上的c.800T>C和外顯子7上的c.1015C>T。

3 討 論

掌跖角化-牙周破壞綜合征，表現(xiàn)為掌跖皮膚的皸裂，脫屑，發(fā)紅，過(guò)度角化，皮損多為左右對(duì)稱，手肘，雙膝均有角化。乳，恒牙可正常發(fā)育和萌出，隨后出現(xiàn)牙周的顯著破壞，牙齒快速松動(dòng)脫落。在一些病例報(bào)道中，第三磨牙可幸免于牙周破壞[3]，除基本的牙周破壞特征外，全身其他表現(xiàn)還包括肝膿腫，硬腦膜異位鈣化和智力遲鈍，以及膿性感染的高發(fā)生率[4]。

盡管PLS的發(fā)病機(jī)制還不清楚，學(xué)者Toomes等[5]證實(shí)PLS發(fā)病與組織蛋白酶C的基因缺陷有關(guān)，此突變基因定位于第11號(hào)染色體q14-q21，可對(duì)二基肽酶(DPPⅠ)進(jìn)行編碼，二基肽酶可從蛋白質(zhì)基板的氨基酸末端脫二肽并有內(nèi)切酶的活性，在免疫和炎癥過(guò)程中起重要作用，身體的各種上皮細(xì)胞，如掌跖和膝蓋的皮損解釋了二基肽酶突變后的損傷定位。各種免疫細(xì)胞，包括多核白細(xì)胞、吞噬細(xì)胞和其前體，表達(dá)了DPPI，解釋了PLS的免疫異常。PLS患者基因突變的二基肽酶(DPPⅠ)的90%的活性消失，可能抑制了牙周組織對(duì)病原微生物的免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致牙周組織抗感染能力降低，牙齒松動(dòng)脫落[6]。本病例中患者是由兩個(gè)雜合突變組合成的復(fù)合突變，c.800T>C導(dǎo)致第267位氨基酸密碼子CTA改變?yōu)镃CA，轉(zhuǎn)錄過(guò)程中脯氨酸替換正常序列中的亮氨酸。c.1015C>T導(dǎo)致第339位氨基酸密碼子CGT改變?yōu)門GT，轉(zhuǎn)錄過(guò)程中半胱氨酸替換正常序列中的精氨酸。不但改變肽鏈的結(jié)構(gòu)，還影響肽鏈的折疊和組裝，妨礙CTSC功能蛋白質(zhì)的形成。c.800T>C和c.1015C>T的復(fù)合型雜合突變，可能嚴(yán)重影響CTSC基因合成有功能的蛋白質(zhì)，致使CTSC的活性顯著降低甚至缺乏；引起牙周組織的免疫反應(yīng)紊亂和嚴(yán)重的牙周炎癥?；颊叽嬖谌檠涝缑摗⒚瘸龊阊姥乐苎字氐仍绨l(fā)性重度牙周炎表現(xiàn)，與上述推測(cè)符合。

目前對(duì)掌跖角化-牙周破壞綜合征還沒(méi)有明確的治療方法，牙周治療措施主要有[7]：①OHI，指導(dǎo)患者保持良好的口腔衛(wèi)生；②及時(shí)拔除無(wú)保留價(jià)值的患牙；延長(zhǎng)余牙使用壽命；③在牙周炎活躍期，給予有效抗生素控制感染；④對(duì)缺失的牙齒進(jìn)行牙周，外科，修復(fù)，正畸聯(lián)合治療，保留恒牙，維持頜間間隙，恢復(fù)咀嚼功能。有報(bào)道患者的牙周病損控制或拔牙后，皮損略可減輕。也有報(bào)道局部擦拭水楊酸及口服維生素A類藥物可以顯著治療PLS患者的皮膚角化[8]。