吳海華

（三生國(guó)健藥業(yè)（上海）股份有限公司，上海201203）

0 引言

2015年5月26日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）正式頒布了關(guān)于計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)專項(xiàng)規(guī)范的附錄，該附錄要求自2015年12月1日起開(kāi)始正式施行?！队?jì)算機(jī)化系統(tǒng)》附錄明確了計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的范圍、原則、人員、驗(yàn)證、系統(tǒng)等方面的要求。

計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證是指持續(xù)地以文件形式來(lái)證明計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的開(kāi)發(fā)符合預(yù)先設(shè)定的接受標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量屬性原則，能夠提供滿足用戶需求的功能并且能夠穩(wěn)定長(zhǎng)期工作的過(guò)程。

計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)生命周期的驗(yàn)證，始于最初的用戶需求，終于退出服務(wù)。其目的就是證明設(shè)備、系統(tǒng)、工藝過(guò)程是符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和法規(guī)指南的，根本目的是保證患者的用藥安全，保證產(chǎn)品質(zhì)量和數(shù)據(jù)完整性。

隨著人們對(duì)GMP理解的不斷深入與提高，國(guó)內(nèi)制藥行業(yè)與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的逐漸接軌，計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證問(wèn)題阻礙了我國(guó)制藥行業(yè)的自動(dòng)化和信息化發(fā)展。鑒于此，本文將結(jié)合現(xiàn)有法規(guī)和實(shí)際工作經(jīng)驗(yàn)，探討如何真正深入理解第五版《良好自動(dòng)化生產(chǎn)實(shí)踐指南》（簡(jiǎn)稱GAMP5）的相關(guān)概念和理論，根據(jù)不同的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)特點(diǎn)和要求，對(duì)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證工作的實(shí)施作一基礎(chǔ)闡述。

1 用戶需求說(shuō)明

用戶需求說(shuō)明（簡(jiǎn)稱URS）是由系統(tǒng)用戶和項(xiàng)目專家制定的，用以詳細(xì)說(shuō)明計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的業(yè)務(wù)需求、期望和性能指標(biāo)，其包括但不限于以下內(nèi)容：

1.1 系統(tǒng)描述

系統(tǒng)描述主要是描述系統(tǒng)能做到什么程度，如何關(guān)聯(lián)不同模塊、控制方法（例如：邏輯控制、分離控制、連鎖控制、報(bào)警控制、位置控制、溫度控制、壓力控制、時(shí)間控制、計(jì)數(shù)和其他多級(jí)控制）、實(shí)施流程、操作員的端口和安全需求。

1.2 物理要求

物理要求包括有足夠的空間、位置、周邊環(huán)境等。

1.3 硬件文件標(biāo)準(zhǔn)

硬件文件標(biāo)準(zhǔn)包括圖紙、原理圖操作指南、備件清單等。

1.4 軟件文件標(biāo)準(zhǔn)

軟件文件標(biāo)準(zhǔn)包括程序編號(hào)和修改編號(hào)、輸出接口程序和詳細(xì)說(shuō)明、軟件的追加和保留條件、系統(tǒng)分程序圖紙和配置清單等。

1.5 測(cè)試要求

測(cè)試要求測(cè)試項(xiàng)目和記錄必須在系統(tǒng)的發(fā)展進(jìn)程中進(jìn)行，包括模塊測(cè)試和集成分離測(cè)試。

1.6 對(duì)供應(yīng)商的其他要求

對(duì)供應(yīng)商的其他要求包括在發(fā)展進(jìn)程中完成系統(tǒng)驗(yàn)證、質(zhì)量控制和變更控制等。

2 供應(yīng)商審計(jì)與質(zhì)量計(jì)劃的審核

2.1 供應(yīng)商審計(jì)

對(duì)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的潛在供應(yīng)商的審計(jì)應(yīng)盡早開(kāi)始。供應(yīng)商審計(jì)的目的是確認(rèn)供應(yīng)商有成熟的質(zhì)量管理系統(tǒng)以及有能力交付按照預(yù)定規(guī)程開(kāi)發(fā)和測(cè)試的系統(tǒng)，且符合所有預(yù)定要求。一般供應(yīng)商優(yōu)先采用GAMP5或類似的生命周期驗(yàn)證模型，以滿足所有要求。

表1為供應(yīng)商審計(jì)方式的建議，類別從1～5順序的評(píng)價(jià)費(fèi)用會(huì)越來(lái)越高，最終選擇哪種評(píng)價(jià)方法應(yīng)取決于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)包括供應(yīng)商風(fēng)險(xiǎn)與產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)。

系統(tǒng)所有者應(yīng)證明并記錄歸檔選擇的程序。系統(tǒng)所有者在QA人員和IT人員幫助下對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行評(píng)估，并記錄歸檔評(píng)估結(jié)果。供應(yīng)商如果已經(jīng)在其他項(xiàng)目中進(jìn)行過(guò)審計(jì)，該審計(jì)結(jié)果可以被直接采用。

2.2 質(zhì)量計(jì)劃的審核

計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的每個(gè)供應(yīng)商應(yīng)提供項(xiàng)目質(zhì)量計(jì)劃（PQP），其應(yīng)說(shuō)明如何滿足最終用戶的需求，這些需求描述體現(xiàn)在URS、規(guī)程、VMP（驗(yàn)證總計(jì)劃）中。

項(xiàng)目質(zhì)量計(jì)劃的重要作用是說(shuō)明供應(yīng)商如何滿足本文中的生命周期驗(yàn)證模型，作為行動(dòng)控制規(guī)程的參考文件。同時(shí)，PQP應(yīng)按照建立的規(guī)程起草，并滿足GAMP5需求。最終用戶對(duì)PQP進(jìn)行審核和批準(zhǔn)。

3 計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的硬件和軟件分類

對(duì)藥品生產(chǎn)有直接影響的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的軟件和硬件應(yīng)進(jìn)行分類，以制定適當(dāng)?shù)尿?yàn)證策略和范圍。在設(shè)計(jì)階段，當(dāng)供應(yīng)商已經(jīng)確定、設(shè)計(jì)文件可供使用時(shí)，應(yīng)盡早進(jìn)行計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)軟件和硬件的分類。

最終用戶應(yīng)按照硬件和軟件的GAMP5要求進(jìn)行分類，其類別如表2、表3所示。在表格中記錄分類結(jié)果，同時(shí)定義生命周期驗(yàn)證模型中需要哪些活動(dòng)及其責(zé)任人（供應(yīng)商/最終用戶）。

4 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)被應(yīng)用到所有的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證活動(dòng)中?；陲L(fēng)險(xiǎn)的驗(yàn)證應(yīng)得到管理機(jī)構(gòu)的支持，可以幫助降低驗(yàn)證費(fèi)用。

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的原則是風(fēng)險(xiǎn)能在發(fā)生前被識(shí)別并被緩解。系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)水平取決于系統(tǒng)生成和/或處理記錄的數(shù)量和危險(xiǎn)程度。典型的風(fēng)險(xiǎn)水平一般分為高、中、低三個(gè)水平。系統(tǒng)所有者在各驗(yàn)證步驟中都需要運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)管理方法。

表1 供應(yīng)商審計(jì)方式的建議

表2 G A M P5硬件類別

表3 G A M P5軟件類別

5 驗(yàn)證計(jì)劃

為保證計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證的正確實(shí)施，需要制定一個(gè)驗(yàn)證計(jì)劃（VP）。驗(yàn)證計(jì)劃需要描述所有活動(dòng)，例如：URS的審核、開(kāi)發(fā)計(jì)劃的審核（設(shè)計(jì)）、測(cè)試策略、數(shù)據(jù)移植的確認(rèn)、驗(yàn)證文件的審核和整個(gè)系統(tǒng)的可接受標(biāo)準(zhǔn)。

驗(yàn)證計(jì)劃包括日期、每個(gè)審核和測(cè)試的責(zé)任人可接受標(biāo)準(zhǔn)，至少在這些測(cè)試上有一個(gè)索引。

驗(yàn)證計(jì)劃應(yīng)在開(kāi)始驗(yàn)證前得到責(zé)任人的批準(zhǔn)。

6 設(shè)計(jì)說(shuō)明與設(shè)計(jì)確認(rèn)

6.1 設(shè)計(jì)說(shuō)明

供應(yīng)商應(yīng)提供功能和設(shè)計(jì)說(shuō)明文件，清楚、完整地描述如何滿足URS要求，系統(tǒng)如何運(yùn)作，如何設(shè)計(jì)硬件和軟件架構(gòu)。

其中，文件命名、編號(hào)取決于供應(yīng)商規(guī)程，但內(nèi)容應(yīng)符合GAMP5要求，以確認(rèn)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)URS中的所有需求在設(shè)計(jì)中得到體現(xiàn)，供應(yīng)商應(yīng)使用最終用戶提供的RTM（需求追蹤矩陣）或同等內(nèi)部格式的RTM。

6.1.1 功能說(shuō)明

供應(yīng)商應(yīng)提供計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的功能說(shuō)明（FS）。

FS應(yīng)描述系統(tǒng)怎么工作，其詳細(xì)程度應(yīng)滿足后續(xù)文件的設(shè)計(jì)和功能測(cè)試的要求。功能說(shuō)明應(yīng)詳述系統(tǒng)功能及界面、計(jì)算、安全和配置等。同時(shí)，能溯源到URS的具體要求。

6.1.2 硬件設(shè)計(jì)說(shuō)明

供應(yīng)商應(yīng)提供計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的硬件設(shè)計(jì)說(shuō)明（HDS）。

HDS定義了硬件的架構(gòu)和配置，包括控制器、I/O卡、計(jì)算機(jī)和界面部件等。

對(duì)于相對(duì)簡(jiǎn)單的系統(tǒng)，硬件設(shè)計(jì)說(shuō)明可以整合到功能設(shè)計(jì)說(shuō)明中。

6.1.3 軟件設(shè)計(jì)說(shuō)明

供應(yīng)商應(yīng)提供計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的軟件設(shè)計(jì)說(shuō)明（SDS）。

SDS基于功能設(shè)計(jì)說(shuō)明，對(duì)內(nèi)容進(jìn)行拆解，對(duì)系統(tǒng)使用以及軟件架構(gòu)的控制流程進(jìn)行定義。例如，定義軟件是否基于模塊建立以及明確各模塊之間的界面。

對(duì)于相對(duì)簡(jiǎn)單的系統(tǒng)，軟件設(shè)計(jì)說(shuō)明可以整合到功能設(shè)計(jì)說(shuō)明中。

6.1.4 軟件模塊設(shè)計(jì)說(shuō)明

供應(yīng)商應(yīng)提供計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)每個(gè)軟件模塊的設(shè)計(jì)說(shuō)明（SMDS）。

SMDS基于軟件設(shè)計(jì)說(shuō)明，對(duì)內(nèi)容進(jìn)行拆解，詳細(xì)介紹單獨(dú)軟件模塊的運(yùn)行模式。

在軟件和硬件分類時(shí)，應(yīng)明確供應(yīng)商是否需要提供說(shuō)明給最終用戶，取決于應(yīng)用的軟件類型，包括標(biāo)準(zhǔn)模塊和客戶定制模塊。其中，客戶定制模塊一般需提供SMDS；PLC系統(tǒng)應(yīng)用一般由標(biāo)準(zhǔn)模塊和客戶定制模塊組成。

供應(yīng)商有每個(gè)標(biāo)準(zhǔn)模塊的SMDS，模塊在開(kāi)發(fā)測(cè)試階段應(yīng)按照說(shuō)明進(jìn)行測(cè)試（模塊驗(yàn)證后，如項(xiàng)目未進(jìn)行變更，無(wú)需再進(jìn)行測(cè)試）。用戶定制的模塊都應(yīng)編寫SMDS，作為開(kāi)發(fā)測(cè)試階段的參考文件，通常需要提供給最終用戶。

系統(tǒng)相對(duì)簡(jiǎn)單的軟件模塊設(shè)計(jì)說(shuō)明可以整合到功能說(shuō)明和/或軟件設(shè)計(jì)說(shuō)明中。

6.2 設(shè)計(jì)確認(rèn)

設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQ）應(yīng)基于供應(yīng)商的設(shè)計(jì)說(shuō)明，確認(rèn)所有系統(tǒng)設(shè)計(jì)符合URS中的所有要求。

DQ更多情況下是對(duì)URS的本地化響應(yīng)，逐條確認(rèn)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的URS軟件以及硬件要求是不是在設(shè)計(jì)的時(shí)候得到了響應(yīng)與滿足。

7 安裝、運(yùn)行、性能確認(rèn)

7.1 安裝確認(rèn)（IQ）

IQ是文件化地確認(rèn)系統(tǒng)已按照編寫的并預(yù)先批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了安裝。

IQ執(zhí)行應(yīng)確保該系統(tǒng)安裝符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)，需要提供所有的技術(shù)數(shù)據(jù)，確認(rèn)內(nèi)容應(yīng)包括但不限于：

7.1.1 文件確認(rèn)

文件確認(rèn)應(yīng)該包括對(duì)用戶技術(shù)指南、SOP、培訓(xùn)計(jì)劃、售后服務(wù)協(xié)議、設(shè)備庫(kù)存、安全程序、硬件說(shuō)明、軟件說(shuō)明、源代碼、儀器清單、儀器校準(zhǔn)程序、PID、控制回路圖、I/O設(shè)備清單和連接圖、備件清單和維護(hù)規(guī)程等文件的確認(rèn)。

7.1.2 安裝過(guò)程確認(rèn)

確認(rèn)系統(tǒng)安裝符合PID和操作手冊(cè)的要求。

7.1.3 環(huán)境和公共設(shè)施確認(rèn)

（1）系統(tǒng)安裝環(huán)境的檢驗(yàn)和記錄，例如潔凈水平、射頻/電磁干擾、物理保護(hù)、溫度、濕度、聲音、照明等。

（2）記錄關(guān)鍵設(shè)施以及條件，確認(rèn)公共設(shè)施應(yīng)該跟說(shuō)明一致，包括消防報(bào)警公告、預(yù)防系統(tǒng)、冷卻系統(tǒng)、持續(xù)供電、大面積網(wǎng)絡(luò)連接、本地區(qū)域網(wǎng)絡(luò)連接、災(zāi)難恢復(fù)、模擬等。

7.1.4 系統(tǒng)測(cè)試確認(rèn)

（1）報(bào)告項(xiàng)目FAT的驗(yàn)收測(cè)試應(yīng)該完全由供應(yīng)商提供，且適用于設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)。

（2）應(yīng)該對(duì)系統(tǒng)運(yùn)行情況開(kāi)展必要的測(cè)試，基本內(nèi)容包括：1）所有儀器儀表應(yīng)該被校準(zhǔn)和標(biāo)注過(guò)期日，校準(zhǔn)應(yīng)該有明確的標(biāo)準(zhǔn)及應(yīng)提供相應(yīng)的檢查證件；2）I/O信號(hào)試驗(yàn)應(yīng)確保信號(hào)可以在控制系統(tǒng)設(shè)備間進(jìn)行傳輸和反饋；3）數(shù)據(jù)采集、傳送和信號(hào)記憶測(cè)試。

7.1.5 軟件安裝確認(rèn)與其他測(cè)試

最終用戶負(fù)責(zé)安裝確認(rèn)。如供應(yīng)商有支持IQ的確認(rèn)執(zhí)行方案和服務(wù)，最終用戶的IQ方案可以整合或引用那些測(cè)試。

7.2 運(yùn)行確認(rèn)（OQ）

OQ是文件化地確認(rèn)系統(tǒng)能按照編寫的并預(yù)先批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)運(yùn)行，包括所有特定的運(yùn)行范圍。運(yùn)行確認(rèn)測(cè)試按照預(yù)先批準(zhǔn)的方案實(shí)施。

7.2.1 測(cè)試系統(tǒng)安全

所有邏輯系統(tǒng)的“最壞情況”都應(yīng)該進(jìn)行測(cè)試，例如使用不同權(quán)限進(jìn)行測(cè)試，以便確認(rèn)未經(jīng)授權(quán)操作是否能被禁止。

7.2.2 控制功能的測(cè)試

根據(jù)系統(tǒng)要求進(jìn)行各種各樣的過(guò)程控制功能的測(cè)試。通過(guò)測(cè)試“最壞情況”（例如最大通信負(fù)荷、過(guò)程相當(dāng)大的數(shù)據(jù)文件等），檢查系統(tǒng)和決策程序的功能，應(yīng)根據(jù)系統(tǒng)URS的對(duì)應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行測(cè)試。

7.2.3 測(cè)試報(bào)警及連鎖功能

根據(jù)系統(tǒng)操作手冊(cè)，需要在系統(tǒng)報(bào)警和連鎖的條件下測(cè)試相應(yīng)程序的功能。

7.2.4 測(cè)試定時(shí)器和定序器

根據(jù)系統(tǒng)操作手冊(cè)配置相關(guān)功能，測(cè)試系統(tǒng)定時(shí)、定序功能是否符合預(yù)定要求。

7.2.5 測(cè)試數(shù)據(jù)處理和存儲(chǔ)

（1）對(duì)正確的數(shù)據(jù)存儲(chǔ)、準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)采集和系統(tǒng)的自我搜索的確認(rèn)；

（2）確認(rèn)數(shù)據(jù)輸出長(zhǎng)度、運(yùn)載和空載的處理能力；

（3）數(shù)據(jù)保存到相應(yīng)文件夾的功能確認(rèn)。

7.2.6 關(guān)機(jī)/恢復(fù)測(cè)試

（1）在系統(tǒng)關(guān)閉之前和之后檢查數(shù)據(jù)采集的情況，確保數(shù)據(jù)沒(méi)有損壞或丟失；

（2）檢查備用電源的供應(yīng)、不間斷電源的供應(yīng)、電力調(diào)節(jié)器和電力發(fā)電機(jī)；

（3）系統(tǒng)故障或失敗時(shí)，能夠根據(jù)系統(tǒng)的操作手冊(cè)提供系統(tǒng)備份。

7.2.7 其他功能測(cè)試

最終用戶負(fù)責(zé)運(yùn)行確認(rèn)。如供應(yīng)商有支持OQ的確認(rèn)執(zhí)行方案和服務(wù)，最終用戶的OQ方案可以整合或引用那些測(cè)試。

7.3 性能確認(rèn)（PQ）

PQ是確認(rèn)系統(tǒng)運(yùn)行過(guò)程中的有效性和穩(wěn)定性方面的情況。

當(dāng)一個(gè)人工系統(tǒng)被計(jì)算機(jī)或PLC控制系統(tǒng)取代時(shí)，兩者需要平行運(yùn)行。

計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)如果是生產(chǎn)系統(tǒng)、實(shí)驗(yàn)室或者公用設(shè)施的一部分時(shí)，計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)可根據(jù)設(shè)施、設(shè)備的PQ進(jìn)行性能確認(rèn)。對(duì)于生產(chǎn)設(shè)備，要進(jìn)行產(chǎn)品規(guī)格測(cè)試，如化驗(yàn)、包裝規(guī)格測(cè)試等，確保所有的過(guò)程控制功能都是有效的，應(yīng)當(dāng)在相同的生產(chǎn)條件下進(jìn)行至少3個(gè)連續(xù)批次的測(cè)試。

當(dāng)系統(tǒng)或子系統(tǒng)任何性能隨時(shí)間的變化有惡化的跡象時(shí)，應(yīng)進(jìn)行額外測(cè)試。

8 結(jié)語(yǔ)

《計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)》附錄從正式發(fā)布至今已經(jīng)有三年時(shí)間，很多國(guó)內(nèi)同行普遍認(rèn)為在這方面的硬件、意識(shí)、培訓(xùn)不足，存在較大的法規(guī)風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，設(shè)備供應(yīng)商在調(diào)試設(shè)備或者實(shí)施軟件系統(tǒng)時(shí)，由于對(duì)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證的理解不夠，使得設(shè)備、軟件系統(tǒng)不能完全符合計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證的要求，特別是在面對(duì)FDA、EMEA、CFDA的現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)，常常出現(xiàn)各種問(wèn)題。因此，真正深入理解GAMP5的相關(guān)概念和理論，根據(jù)不同的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)特點(diǎn)和要求，建立起各類計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)科學(xué)、合理的驗(yàn)證模式或標(biāo)準(zhǔn)，將是未來(lái)一個(gè)關(guān)鍵性的課題。