劉美璇 張 倩 黃建浩 王凱玲 陶夢非 徐圣葆 郭忠良

(上海市東方醫(yī)院呼吸內(nèi)科 上海 200123)

支氣管哮喘(哮喘)與慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是呼吸系統(tǒng)最常見的慢性氣道炎癥疾病。兩種疾病可單獨存在,但隨著病程發(fā)展兩者可出現(xiàn)相似的臨床特性:如過敏傾向、持續(xù)性氣流受限但有可逆性,吸入支氣管擴張劑后癥狀明顯緩解等[1]。2014年,全球哮喘防治倡議(GINA)及全球COPD防治倡議(GOLD)共同提議[2],將同時兼具哮喘和COPD這兩種疾病特點的患者稱為哮喘-慢阻肺重疊綜合征(asthma-COPD overlap syndrome,ACOS)。2017年,GINA/GOLD再次更新修訂[3-4],建議使用“哮喘-慢阻肺重疊(asthma-COPD overlap,ACO)”替代ACOS,認為ACO并不是單一的疾病實體,而是與哮喘、COPD一樣,是由不同潛在機制所致的不同表型的氣道疾病。與單純哮喘或COPD相比,ACO患者的肺功能下降程度更快,急性加重次數(shù)更加頻繁,住院率和病死率更高,嚴重影響了患者的生存質(zhì)量[5-6]。因此,早期識別ACO并規(guī)范其診治策略尤為重要。根據(jù)2017《GINA/GOLD指南》推薦,吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長效支氣管擴張劑依然是治療ACO的一線藥物,具體用藥劑量與病情嚴重程度相關。近年來,白三烯受體拮抗劑(leukotriene receptor antagonists,LTRAs)作為ACO的輔助用藥逐漸引起重視。Talemura等[7]研究發(fā)現(xiàn),LTRAs可通過減輕cys-LTs、LTD4等炎癥介質(zhì)而發(fā)揮抗氣道炎癥作用,在慢性咳嗽中具有重要的治療價值,但LTRAs對ACO的臨床療效尚不明確。本研究旨在觀察LTRAs對ACO臨床癥狀、氣道炎癥、肺功能等方面的影響,并探討其可能的作用機制。

資 料 和 方 法

研究對象納入標準:(1)選取2016年10月至2017年5月在同濟大學附屬東方醫(yī)院呼吸內(nèi)科確診的ACO患者83例,診斷依據(jù)符合2014年《GOLD指南》制定的關于ACO的標準;(2)入組前均未應用過任何LTRAs類藥物治療。排除標準:(1) 4 周內(nèi)呼吸道感染者及全身感染者;(2)嚴重心肺疾病患者;(3)嚴重肝腎功能障礙;(4)妊娠或哺乳期婦女;(5)對研究藥物過敏者。按隨機數(shù)字法將所有ACO患者隨機分為試驗組(A組)44例及對照組(B組)39例,試驗組給予孟魯斯特(10 mg,qn)口服聯(lián)合布地奈德/福莫特羅粉吸入劑(160 μg/4.5 μg,bid)吸入治療,對照組給予布地奈德/福莫特羅粉吸入劑(160 μg/4.5 μg,bid)吸入治療。兩組患者分別治療觀察6個月,比較治療前后癥狀評分(CAT評分、ACT評分)、誘導痰炎癥細胞、FENO、肺功能參數(shù)等相應指標變化。選取同期我院體檢中心的年齡、性別匹配的30例健康志愿者作為健康對照組(C組)。本研究通過東方醫(yī)院倫理委員會審核,所有參加研究者均簽署知情同意書。具體研究方案技術路線參見圖1。

FeNO測定采用NIOX MINO儀器進行測定,操作過程嚴格按照ATS/ESR推薦的FeNO標準化測定指南進行[8]受試者于安靜狀態(tài)下進行檢測,要求流速控制在50 mL/s,以×109ppb(parts per billion)為單位記錄結(jié)果。

圖1本研究方案的技術路線圖
Fig1Theflowchartofthepresentstudyprotocol

肺功能測定應用Master Screen Body型肺功能儀(德國Jaeger公司)測定,具體操作方法和指標評估依據(jù)ATS標準[9],以FEV1%pred及FEV1/FVC作為主要評價指標。

誘導痰處理誘導前20 min先吸入400μg沙丁胺醇,利用濃度3%高滲鹽水超聲霧化吸入方法進行痰液誘導。收集下呼吸道的誘導痰標本并挑取其粘稠部分進行處理,在37 ℃水浴條件下利用0.1%二硫蘇糖醇將標本溶解,震蕩15 min,300目尼龍網(wǎng)過濾,常溫750×g離心沉淀。細胞沉渣涂片采用HE染色法,高倍顯微鏡下分類計數(shù)400個細胞,記錄痰嗜酸粒細胞、中性粒細胞百分比。每個痰標本的鱗狀細胞比例<10%表示合格。

結(jié) 果

入選對象的基本臨床資料所有研究對象全部完成試驗,無中途退出或失訪,整個研究過程無不良反應發(fā)生。與健康對照組相比,兩組患者的吸煙比例、過敏特性、外周血IgE含量、誘導痰嗜酸粒細胞及中性粒細胞百分比顯著升高(P<0.05),肺功能參數(shù)FEV1%pred及FEV1/FVC顯著降低(P<0.05),3組間其他指標差異無統(tǒng)計學意義(表1)。

表1 3組研究對象基線資料比較Tab 1 Baseline clinical characteristics of all subjects ±s]

Group A:Patients treated with LTRAs and ICS/LABA;Group B:Patients treated with ICS/LABA;Group C:Healthy subjects.(1)vs.healthy subjects,P<0.05.

兩組患者的CAT評分及ACT評分治療前A、B兩組患者的CAT評分及ACT評分差異無統(tǒng)計學意義,治療后兩組患者的CAT評分及ACT評分均有不同程度的改善(P<0.05),且試驗組患者的改善程度優(yōu)于治療對照組(P<0.05,表2)。

表2 兩組患者治療前后的CAT評分和ACT評分Tab 2 The CAT scores and ACT scores in the two ACO groups before and after treatment ±s)

(1)vs.before treatment,P<0.05;(2)vs.Group B after treatment,P<0.05.

兩組患者誘導痰E%和N%的變化治療前兩組患者誘導痰E%和N%的含量較健康組明顯升高(P<0.05,表1),但兩組患者間差異無統(tǒng)計學意義。與治療前相比,治療后兩組患者的E%和N%明顯下降。A組:痰E%比較,5.21 (0.20～15.20)vs.1.75 (0.20～10.20),P<0.05;痰N%比較,73.05 (43.50～94.10)vs.66.30 (45.80～86.70),P<0.05。B組:痰E%比較,6.44 (0.50～19.40)vs.4.10(0.30～15.60),P<0.05;痰N%比較,74.30 (57.80～91.30)vs.70.40 (59.80～88.40),P<0.05。且與對照組相比,治療后試驗組的痰E%和N%的改善程度更顯著(圖2A、2B)。

(1)P<0.05.

圖2兩組患者治療前后誘導痰E%、N%、FEV1%pred、FEV1/FVC、FeNO比較
Fig2ThechangesofE%,N%ininducedsputum,FeNO,FEV1%predandFEV1/FVCinthetwogroupsbeforeandaftertreatment

兩組患者的FeNO變化治療前兩組患者的FeNO含量較健康組明顯升高(P<0.05,表1),但兩組患者間差異無統(tǒng)計學意義,治療后兩組患者的FeNO水平較治療前均有不同程度下降[58.67 (11.00～210.00)vs.32.17 (9.00～118.00),P<0.05;54.02 (7.00～219.00)vs.42.54 (9.00～183.00),P<0.05];且與治療對照組相比,試驗組患者的FeNO下降幅度更顯著(P<0.05,圖2C)。

兩組患者的肺功能變化治療前兩組肺功能參數(shù)差異無統(tǒng)計學意義,治療后兩組的FEV1%pred及FEV1/FVC較治療前皆有明顯改善。A組治療前后,FEV1%pred:58.53±14.99vs.61.19±4.72,P<0.05);FEV1/FVC:55.27±8.44vs.57.14±9.15,P<0.05。B組治療前后,FEV1%pred:55.71±16.50vs.57.86±16.61,P<0.05;FEV1/FVC:54.10±10.63vs.55.85±11.56,P<0.05。治療后兩組間FEV1%pred、FEV1/FVC差異無統(tǒng)計學意義(圖2D、2E)。

討 論

ACO是以氣流受限為特點的慢性氣道疾病,臨床表現(xiàn)方面兼具哮喘和COPD的部分特征[10]。據(jù)文獻報道,15%～60%的哮喘/COPD患者中同時合并有ACO的表現(xiàn)[11]。盡管哮喘與COPD的炎癥表型不盡相同,但兩者的臨床特性有諸多相似之處。哮喘的主要特征是以嗜酸粒細胞為主、多種細胞及細胞因子參與的Th2型炎癥反應[12],COPD是以中性粒細胞為主要效應細胞的Th1型氣道炎癥疾病[13]。研究顯示,一些長期暴露于環(huán)境污染或吸煙的哮喘群體可出現(xiàn)氣道黏膜水腫、肺彈性回縮力減退以及持續(xù)性氣流受阻等表現(xiàn)[14]。此外,25%～30%的COPD患者亦可出現(xiàn)呼吸道過敏癥狀及高IgE含量等哮喘樣特點[15]?；谝陨习l(fā)現(xiàn),目前針對ACO的潛在發(fā)病機制及相關炎癥表型仍存在諸多爭議;同時有關ACO診斷尚無統(tǒng)一標準,多依據(jù)患者的癥狀或肺功能檢查結(jié)果作出臨床判斷。因此,評價氣道炎癥對于ACO的診斷及治療方案的優(yōu)化選擇有重要的指導意義。

與既往研究結(jié)論一致[16],本研究中ACO患者治療前的誘導痰嗜酸粒細胞、中性粒細胞等炎癥指標的含量均顯著高于健康者,證明ACO的發(fā)病機制與哮喘、COPD類似,是多種炎性效應細胞和炎性因子共同參與的氣道炎癥疾病。近年來關于LTRAs應用于CVA(咳嗽變異性哮喘)抗氣道炎癥的研究已有諸多報道[17]。Chen等[18]研究表明,LTRAs主要通過減少氣道內(nèi)白三烯等炎癥介質(zhì)的含量而發(fā)揮重要的抗哮喘作用,對于激素療效不佳的哮喘群體,可作為一種補充性的治療手段。Tingtinger等[19]發(fā)現(xiàn),孟魯斯特除了作為傳統(tǒng)的CysLT1拮抗劑,還可以靶向作用于嗜酸粒細胞、肥大細胞甚至對激素不敏感的中性粒細胞,表明LTRAs具有廣譜抗炎癥因子的特性,并推測其對COPD治療亦有重要意義。本研究中,經(jīng)治療干預,試驗組的各項氣道炎癥指標的改善程度優(yōu)于治療對照組,進一步解釋了LTRAs可明顯減少ACO患者氣道嗜酸粒細胞及中性粒細胞介導的免疫反應,抑制炎癥因子的分泌和釋放,并有可能強化ICS的抗炎癥作用,進而改善患者呼吸困難情況和體力狀態(tài),獲得臨床收益。證明LTRAs在減輕ACO氣道炎癥方面具有重要價值。

Essat等[20]研究發(fā)現(xiàn)FeNO值與ACO的氣道嗜酸粒細胞性炎癥程度具有相關性,Tamada等[21]提出以FeNO>35 ppb對ACO的鑒別診斷有較高的敏感度和特異性。本研究選擇FeNO作為監(jiān)測患者氣道炎癥的無創(chuàng)炎性標記物,結(jié)果顯示:與健康組相比,ACO患者的FeNO和IgE基線值較高,這與以往研究結(jié)果一致[22],分別反映了ACO患者的哮喘樣氣道炎癥及過敏特征。與治療對照組相比,試驗組的FeNO下降更顯著,再次證實LTRAs在抑制ACO氣道嗜酸粒細胞性炎癥的重要地位。值得注意的是,ACO群體中FeNO水平和LTRAs療效是否相關,目前尚不清楚,關于FeNO對LTRAs療效的預測價值還需要后續(xù)研究。

肺功能方面,本研究中ACO患者的FEV1%pred基線均值在55%左右,說明大部分患者的肺功能已存在中度以上通氣障礙,提示氣道重塑是ACO潛在的病理生理機制。6個月治療后ACO患者的肺功能較前皆有改善,但治療后兩組間肺功能并無明顯統(tǒng)計學差異。我們分析有如下兩個原因:(1)ACO患者有過敏傾向,其氣流受限有可逆性特點,激素敏感性較好,故ICS/LABA治療可明顯減輕ACO的氣道高反應性,提高肺通氣功能。(2)LTRAs主要影響嗜酸粒細胞、中性粒細胞等效應細胞而降低氣道cysLTs、IL-5、IL-8等炎癥介質(zhì)的分泌;但ACO患者年齡多在40歲以上,病程往往更長,由于氣道平滑肌增生、管壁增厚、黏液分泌增多等因素引起氣道重塑[23],導致中重度通氣障礙,故短期LTRAs治療僅能改善氣道炎癥,而對肺功能的影響不大。

本研究初步探討了LTRAs對ACO氣道炎癥的影響及可能作用機制,肯定了LTRAs在管理ACO炎癥方面的作用。由于治療觀察時間較短,對肺功能的改善仍缺乏有力證據(jù),因此臨床獲益的研究需要更長時間隨訪。本研究主要檢測了ACO氣道炎癥效應細胞的變化,關于下游炎癥細胞因子及相關通路的基礎研究并未涉及,LTRAs在ACO中的抗氣道炎癥機制仍有待于進一步研究。