劉泓君

首例基因編輯嬰兒輿論風波正在持續(xù)發(fā)酵。從歌頌賀建奎的研究成果到122名科學家實名譴責，輿論態(tài)度在短時間內(nèi)大反轉(zhuǎn)。此時，最可怕的說法是人造基因?qū)⒏淖內(nèi)祟惢驇?，甚至有網(wǎng)友出于恐慌要求清除嬰兒。一時間，謠言與科學真假難辨。

《財經(jīng)》記者采訪美國基因科學學者、技術(shù)發(fā)明者、投資人，發(fā)現(xiàn)賀建奎事件是CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)蓬勃發(fā)展之后歷史的必然，這項技術(shù)可以準確且有效編輯生命體內(nèi)的部分基因。隱藏在冰山之下的，是生物學界的“移動互聯(lián)網(wǎng)”運動——基因編輯技術(shù)成本大幅降低，技術(shù)發(fā)展過快，必然會經(jīng)歷的監(jiān)管與倫理難題。

圖為南方科技大學副教授賀建奎。從未有過基因編輯的學術(shù)背景，對艾滋病的研究甚至讓病人都感到外行，他到底是如何編輯出第一個號稱可以免疫HIV 的基因編輯嬰兒？

與對人工智能的爭議如出一轍，技術(shù)本無對錯，關(guān)鍵看人們怎么用?！白诮探缛耸空J為基因編輯永遠不能用于人類生殖?！彼固垢＿z傳學副教授李進告訴《財經(jīng)》記者，“通過基因編輯人類胚胎并最后把小孩生出來，在未來可能不可阻擋。技術(shù)不會百分百成熟，前提要等到技術(shù)運用好處大于風險?！?/p>

在事情發(fā)生當天，F(xiàn)usion Fund管理合伙人張璐剛睡醒就看到她生物圈的群里幾百條對此不滿的討論。她告訴《財經(jīng)》記者：“現(xiàn)在已經(jīng)拿到的數(shù)據(jù)來看，其中一個嬰兒并沒有成功編輯出Delta32，后來他也承認了。你既然是一個不成功的基因編輯，怎么還能讓嬰兒降生？這就是活體人體實驗，沒有學術(shù)底線和道德底線。”

此次事件的難點在于，如果不對賀建奎進行懲罰，大家意識到“做壞事”要承擔的后果小收益大，收獲一個行業(yè)獎項，或者通過實驗發(fā)現(xiàn)一項賺錢的商業(yè)專利，就會有無數(shù) “賀建奎們”出現(xiàn)。另一方面，一旦這次基因編輯結(jié)果不樂觀出現(xiàn)很大的輿論壓力，倒逼“強監(jiān)管”，又會限制原本可以幫助人類治愈重大疾病的技術(shù)發(fā)展。

20世紀90年代，當時還僅僅是進行非生殖細胞的基因治療，患者杰西·基辛格在實驗中死去。研究者吉姆·威爾森教授一夜之間從明星科學家淪為罪人，實驗失敗的原因是在病史中忽略了一次普通感冒。那次實驗事故讓整個美國所有正在開展基因治療的實驗被叫停。之后，生物技術(shù)公司紛紛倒閉，科研實驗室關(guān)停，科研人員相繼轉(zhuǎn)行。在將近十年的時間里，曾經(jīng)輝煌的基因治療毫無突破。

這篇文章會把賀建奎的個案放在整個基因編輯技術(shù)行業(yè)中來看，只要這兩個嬰兒健康活下來，用基因編輯方式突破人類重大疾病的探索才不會受到傷害。

賀建奎其人

與賀建奎自我營造出的“首例基因編輯嬰兒”之父的科學家形象不同，在《財經(jīng)》記者的采訪中，他算不上首屈一指的基因編輯學者。

賀建奎曾畢業(yè)于中國科技大學近代物理系，后來在萊斯大學攻讀生物物理學博士。2009年博士畢業(yè)后，進入斯坦福大學繼續(xù)博士后課程，師從斯坦福教授斯蒂芬·奎克（Stephen Quake）?？耸撬固垢Ｉ锕こ膛c應(yīng)用物理學的教授，同時也是基因測序技術(shù)的頂級科學家。

此前，他在招募艾滋病志愿者時，稱自己研究“艾滋病與不孕不育”，在所有出現(xiàn)的公開資料中，沒有論文與資料顯示他對艾滋病有研究。

根據(jù)《三聯(lián)生活周刊》的報道，在艾滋病患者與賀建奎的接觸中，從他的問卷設(shè)計看來，賀建奎并不懂艾滋病。艾滋病患者要孩子的不易，為了生出健康的寶寶往往會選擇去國外洗精做試管嬰兒;賀建奎自稱可以免費洗精，做試管嬰兒。很快，賀建奎征集到200名志愿者，并篩選出50人，其中7對夫婦進入研究，31個發(fā)展成了胚胎。直到他宣布世界首例可免疫HIV的基因編輯嬰兒出生，還有一個受試者已經(jīng)懷孕，世界嘩然。

賀建奎在一次自述中稱他2009年曾在萊斯大學研究過CRISPR基因編輯技術(shù)。在論文庫中，他的確有一篇2010年的論文研究CRISPR模型。但事實上，真正用于基因編輯的CRISPR-Cas9技術(shù)2013年才發(fā)展起來，此前他論文中的CRISPR技術(shù)與基因編輯技術(shù)沒有任何關(guān)系。他真正的研究方向是基因測序。

媒體報道賀建奎從斯坦福離開之后，2012年進入南方科技大學任職副教授。斯坦福大學遺傳學副教授李進回憶，在2011年4月的蘇州冷泉港會議上，他曾經(jīng)與賀建奎有過短暫的交流，那時賀建奎已經(jīng)接到南方科技大學的工作邀請。

2012年，賀建奎入職南方科技大學副教授后不久，他創(chuàng)建了瀚?；?。2015年，瀚海基因樣機誕生。賀建奎對媒體稱自己研發(fā)的“第三代基因測序儀技術(shù)，不僅僅把基因測序成本降了十倍，速度提高十倍，讓基因測序進入百元時代”。

他還善于打民族牌：

“兩年前連我導師都不相信我能把這個測序儀做出來，他們不是不相信我的能力，而是不相信我能在中國做出來。”

“美國和英國很驚訝地發(fā)現(xiàn)中國有了自己的基因測序儀，而且這些數(shù)據(jù)的準確率，比美國和英國的還要準?！?/p>

李進在哈佛醫(yī)學院喬治·丘奇（George Church）實驗室博士后培訓期間也研究基因測序，現(xiàn)在研究RNA編輯。他這樣評價賀建奎的第三代測序技術(shù)：“測序通量很小，遠遠做不了全基因測試。此前Illumina的1000美元是全基因組測試，說100美元實際上他并不是全基因組測試，而只是少數(shù)基因測試。”若真對比在美國公司基因測序界占80%市場份額的Illumina，它可以幾十美元甚至更低。在美國基因測序的圈子中，也少有人聽說這家所謂“數(shù)據(jù)比英美還要準”的瀚?；颉?/p>

這家公司研發(fā)的第三代基因測序儀，曾經(jīng)收購了Helicos的技術(shù)。Helicos是賀建奎斯坦福導師奎克曾經(jīng)創(chuàng)辦于2004年，于2012年破產(chǎn)，瀚?；蛸徺I了這家公司的專利。官網(wǎng)曾顯示，奎克是瀚?；蚬臼紫茖W顧問，曾有記者向奎克確認，奎克否認了這一點。隨后，瀚?；蚓W(wǎng)站也撤下了奎克的介紹。

如果把基因編輯技術(shù)的發(fā)明比作印刷術(shù)的發(fā)現(xiàn)，艾滋病領(lǐng)域的研究比作在紙上書寫文章。賀建奎的求學經(jīng)歷中，這兩項都沒有。從未有過基因編輯的學術(shù)背景，對艾滋病的研究甚至讓病人都感到外行，他到底是如何編輯出第一個號稱可以免疫HIV的基因編輯嬰兒？

基因編輯之謎

賀建奎自稱從2015年開始研究基因編輯，至今仍未看到他的研究成果發(fā)布。那一年，在基因編輯領(lǐng)域，中國生物學界因為胚胎研究的倫理問題成為世界爭議的中心。

把時間再往前拉到2012年中到2013年初，這是基因編輯技術(shù)產(chǎn)生突破性進展的轉(zhuǎn)折點。

生物學家珍妮弗·杜德娜（Jennifer Doudna）和細菌學家伊曼紐爾·卡朋蒂娜（Emmanuelle Charpentier）在《科學》雜志上聯(lián)名發(fā)表關(guān)于微生物防御系統(tǒng)CRISPR-Cas9的研究數(shù)據(jù)，證明CRISPR剪切游離DNA的能力，以及這項技術(shù)作為基因編輯的潛力。

2013年1月，正在麻省理工做研究員的張鋒關(guān)于CRISPR-Cas9的重磅論文發(fā)表在《科學》雜志上。巧合的是，張鋒此前在哈佛大學的導師喬治·丘奇（George Church）在同一期發(fā)表了一篇研究方向相同的論文。

這三組獨立文章，在幾乎同一個時間段，大家用各自的方法完成同一方向的研究。這意味著，任何跟基因相關(guān)的疾病，都可以因為它解決，也是醫(yī)學上的重大突破。

一位研究者匿名告訴《財經(jīng)》記者，早期做基因編輯的研究非常痛苦，至少需要花費3萬-5萬美元買試劑材料，還可能什么都沒改到，錢全部打了水漂。這項技術(shù)的發(fā)明，可以讓基因編輯的成本降到幾百美元，甚至10美元，十次編輯有九次都可以像那么回事，技術(shù)精確性和效率比之前提高很多。隨之而來的是全球上萬個做基因編輯的實驗室成立，這項技術(shù)也被生物學界看作是遲早會獲得“諾貝爾獎”的技術(shù)。連奎克在斯坦福的實驗室，也在2014年開始基因編輯研究。

這些開創(chuàng)性的研究者才是基因編輯技術(shù)真正的奠基人。但伴隨著榮譽而來的，是這項技術(shù)的專利爭奪戰(zhàn)——一個商業(yè)價值過百億美元的專利，被這幾個發(fā)明者在同一時間段申請，成為生物學圈和法律界的經(jīng)典案例。此時，張鋒、杜德娜與丘奇創(chuàng)建了Editas Medicine，卡朋蒂娜在歐洲創(chuàng)建了CRISPR Therapeutics，此后，杜德娜又離開Editas Medicine創(chuàng)立了Caribou Biosciences，利用基因編輯治療人類的重大疾病的研究如火如荼。

波士頓、舊金山灣區(qū)、圣地亞哥是美國三大生物醫(yī)療中心。波士頓可謂是生物醫(yī)療氛圍最為熱烈的城市，當?shù)厝烁嬖V《財經(jīng)》記者，曾經(jīng)有當?shù)鼐瓢傻木票?，對生物很感興趣，在跟顧客聊天的時候聽說了基因編輯技術(shù)，自己買了試劑開始做基因編輯實驗。

如今已經(jīng)沒有生物系的學生沒有聽說過CRISPR基因編輯技術(shù)。在美國，有專門賣此類DIY生物實驗工具的小網(wǎng)站，幾十塊錢幾百塊錢把工具買齊就可以自己開始做實驗。一位研究基因編輯研究者稱，曾經(jīng)還有大學本科學歷都沒有畢業(yè)的人，通過網(wǎng)上購買的試劑盒，把自己注射了，基因編輯技術(shù)的操作門檻并不高。

最初研究食物到老鼠與猴子，很快越來越多人用它來做人體實驗，從研究人體細胞的單基因疾?。ú粫淖?nèi)祟惢颍┑窖芯啃约毎纳郴?，人體胚胎的實驗也開始層出不窮。

察覺到苗頭不對，杜德娜從2014年中開始出現(xiàn)嚴重的睡眠問題。她害怕下一個記者問她如果基因編輯用于人類胚胎細胞上會做何感想。她甚至在早餐時詢問丈夫：“還有多久就會有人拿它用于人類了？”

2015年，包括杜德娜在內(nèi)的科學家在頂尖雜志《科學》上呼吁禁止在人體胚胎上做實驗。此呼吁僅一個月后，中山大學黃軍就發(fā)表文章，報告了使用CRISPR技術(shù)編輯86個無活性人類胚胎，以期修改能夠?qū)е碌刂泻Ｘ氀?HBB 基因。但實驗數(shù)據(jù)并不好：在接受檢驗的54個胚胎中，只有4個成功插入正確的基因，其中三分之一存在脫靶效應(yīng)。所謂脫靶效應(yīng)，是指與目標序列不匹配的序列被錯誤切割，引發(fā)一系列無法預(yù)知的突變。無論此結(jié)果是否為粗心大意導致，實驗馬上被叫停。這種大膽的實驗直接引起國際爭議。

當時，基因編輯技術(shù)的倫理問題首次成為討論熱潮。此前，中國科學界有一條默認的紅線，對胚胎進行實驗研究不能超過14天。業(yè)內(nèi)人士觀察，做人體胚胎的實驗室不少。

從那時起，國際目光開始聚焦中國，在儒家思想中，生而為人;而美國這類受基督教影響的國家，因為宗教原因社會無法接受胚胎實驗。此事之后，美國有人反思，是否應(yīng)該支持政府解除禁令，來保持與亞洲國家的競爭。此時，胚胎實驗的法律與倫理之爭，已經(jīng)被看做是人類胚胎基因組改造的國際“軍備競賽”。

賀建奎做錯了什么？

賀建奎明知自2017年以后，基因編輯技術(shù)只能用于治療人類重大疾病，他抓住了艾滋病這個點。曾經(jīng)全球唯一一例被治愈的艾滋病患者來自柏林——病人在接受白血病骨髓移植之后發(fā)現(xiàn)艾滋病奇跡般被治愈，因為給他捐贈骨髓的北歐人沒有CCR5基因。后來科學家發(fā)現(xiàn)，北歐人大概有10%的人天然存在CCR5基因缺失，CCR5是艾滋病毒進入細胞的重要通道。

賀建奎看到了新機會，萬事俱備，只欠醫(yī)院。前面提到了基因編輯技術(shù)操作并不復(fù)雜，CCR5對艾滋病毒免疫的研究發(fā)現(xiàn)又為這個研究找到了一個看似正義的理由。但要“造人”，還需要一個關(guān)鍵環(huán)節(jié)——能夠做體外受精和試管嬰兒的醫(yī)院。

一位生物學家告訴《財經(jīng)》記者，高門檻反而是如何很好實施試管嬰兒，中國恰好又是有試管嬰兒經(jīng)驗的國家：“如果有人隨便可以做基因編輯的話，取出精子讓它們體外受精，培養(yǎng)出胚胎之后再安全地放回母體，這些醫(yī)學過程我們是不懂的?！?/p>

中國臨床注冊中心11月8日注冊資料顯示，此實驗實施負責單位是南方科技大學，主辦單位和實驗地點均為深圳和美婦兒科醫(yī)院（下稱和美醫(yī)院），經(jīng)費來自深圳市科技創(chuàng)新自由探索項目。

注冊表中的和美醫(yī)院也是莆田系醫(yī)院之一，曾經(jīng)在魏則西事件中股價大跌。盡管這次，和美醫(yī)院否認了與此實驗的關(guān)系，并稱孩子不是在和美醫(yī)院出生的，網(wǎng)上流傳的倫理書涉嫌偽造簽名。然而一些網(wǎng)絡(luò)資料顯示了雙方的關(guān)聯(lián)：2015年，瀚?；蛟?jīng)與和美醫(yī)院所屬的上市公司和美醫(yī)療簽訂合作協(xié)議，實施遺傳基因檢測業(yè)務(wù)。一名叫林志通的人，既是該醫(yī)院的監(jiān)事，也出現(xiàn)在賀建奎的瀚?；蚨聲麊沃小?/p>

即使是艾滋病人都知道，只要經(jīng)過抗病毒治療，如果病毒降低至檢測不到的程度，完全有辦法生出健康的孩子。但基因編輯技術(shù)還不成熟，當年黃軍就的實驗證明，有三分之一的脫靶效應(yīng)。這次，賀建奎讓原本有機會健康出生的嬰兒面臨未知風險，是科學界的憤怒之一。用張璐的話說：“無知者無畏，如果你知道這個技術(shù)是什么樣的，反而更謹慎。其他的科學家并不是不能做，而是沒有做?！?/p>

首例基因編輯嬰兒誕生之后，這項技術(shù)的發(fā)明者之一杜德娜通過伯克利大學的官方渠道發(fā)聲：“將基因編輯技術(shù)用于人類生殖系統(tǒng)編輯目前不應(yīng)該進行。”原因是沒有同行評審的臨床報告;沒有提供可靠的數(shù)據(jù)，評估基因編輯過程中的精確性;并沒有明確的醫(yī)療需求，對治愈人類現(xiàn)在面臨的重大疾病并沒有直接幫助。

賀建奎在倫理申請書中也稱此前使用過老鼠、猴子做實驗，但未能明確寫出此前實驗是否成功、成功的概率以及后果。這些數(shù)據(jù)，即使無法發(fā)表在同行評審的權(quán)威雜志，至少也可以發(fā)表在生物圈BioRxiv上，這個網(wǎng)站只要求論文符合格式要求即可立刻發(fā)布。

且不論基本的科學倫理，沒有嚴謹驗證程序貿(mào)然開始，不通過論文而選擇在第二屆人類基因編輯大會的前一天用媒體發(fā)布，所有這些細節(jié)幾乎沒有一個科學家的學術(shù)態(tài)度。

“我不認為現(xiàn)在有任何人能夠評價他成功還是不成功，因為信息披露不完整。從已經(jīng)公布的數(shù)據(jù)看，有明顯失敗的地方。”一位研究者說。至于是否會對部分癌癥抵抗力下降，是否會基因突變，這需要很長的時間，甚至是幾代人的驗證。

嬰兒是無辜的

輿論反轉(zhuǎn)之后，更可憐的是參與實驗的無辜嬰兒。網(wǎng)絡(luò)上越來越多人對基因編輯嬰兒抱有敵意，輿論呼聲開始發(fā)酵——因為害怕這對嬰兒的后代污染人類基因庫。

對行業(yè)的憤怒情緒和悲觀態(tài)度，這項技術(shù)發(fā)明者之一喬治·丘奇教授認為自己有必要保持中立，他在接受《科學》雜志采訪時稱，即使發(fā)生基因脫靶，也沒有任何證據(jù)證明脫靶之后的負面效果：“只要最后是正常健康的孩子，我們的領(lǐng)域和這個家庭都會沒事的?！?/p>

一位學者告訴《財經(jīng)》記者，基因編輯技術(shù)的應(yīng)用，比想象中還要廣，現(xiàn)在美國市場已經(jīng)出現(xiàn)了基因編輯的食品正在銷售。這項技術(shù)在農(nóng)業(yè)、環(huán)境、能源上的應(yīng)用廣泛，比醫(yī)學走得更遠。把基因編輯用于人的誕生，沒有賀建奎，這一天也遲早會到來。美國、歐洲、中國無數(shù)實驗室都在進行此類研究，也不排除有人已經(jīng)在研究，但是會先出嚴謹?shù)难芯拷Y(jié)果最后再發(fā)表。

目前對濫用技術(shù)的處罰并沒有明確的立法，在生物學界，只是沒收科研經(jīng)費撤銷公職等。如果有人在自家車庫將被編輯的基因注入到自己的生殖系統(tǒng)并生育，美國法律也暫無明確監(jiān)管。此時，比批判賀建奎更緊急的是，如何松緊有度地推進對行業(yè)的監(jiān)管與立法。

20年前杰西·基辛格死亡導致學術(shù)研究停滯的教訓還在。這五年是CRISPR基因編輯技術(shù)最蓬勃發(fā)展的五年，目前可以利用這項技術(shù)去改造肌肉萎縮癥、地中海貧血癥、鐮刀型貧血癥等各種疾病，也有人研究如何改變?nèi)橄侔┖吐殉舶┑娜毕莼颉，F(xiàn)在杜德娜正在努力給業(yè)界注入一針強心劑：“這件事不會影響正在用該技術(shù)治療基因疾病的努力?！?/p>

自該技術(shù)問世以來，杜德娜的郵箱里堆滿了致病性遺傳缺陷的求助信。一名26歲的女士在郵件中寫到，她被發(fā)現(xiàn)攜帶乳腺癌基因突變，70歲前患乳腺癌的幾率大約為60%。此時，她正在考慮摘除她的乳腺與卵巢，她詢問是否可以擱置此治療計劃，轉(zhuǎn)而在未來使用最新的基因編輯技術(shù)。

基因編輯技術(shù)一位研究者稱，基因編輯技術(shù)作為工具的使用還有很多局限，需要生物學家通過大數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)基因與人體的奧秘，他也開始探索比CRISPR-Cas9更精準的多基因剪輯技術(shù)：“醫(yī)學的優(yōu)點缺點都是慢，但是社會心態(tài)比較急。新聞?wù)f有癌癥75%被治愈了，靜下心來看，其實都是很小的突破，科學是一個傳承的過程?！?/p>