蔣著椿 廖文倫 吳 可 趙浩翔 盧樹乾 羅春艷

（1 賀州市中醫(yī)醫(yī)院外一科，廣西 賀州 542800；2 桂林市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院肛腸科科，廣西 桂林 541000）

輔助化療是大腸癌術(shù)后重要治療手段，能有效降低術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移率，提高五年生存率。化療相關(guān)性惡心嘔吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV）不但會給患者帶來身心上的痛苦，還影響規(guī)范化治療的順利進(jìn)行。單純西醫(yī)治療效果欠佳，中醫(yī)藥可發(fā)揮整體調(diào)控和多因素調(diào)節(jié)的優(yōu)勢，通過多種手段單用或聯(lián)合應(yīng)用來防止CINV，具有簡便、低廉、有效、不良反應(yīng)少的特點(diǎn)[1]。該研究采用隨機(jī)對照法觀察中藥吳茱萸加小茴香穴位熱熨防治大腸癌術(shù)后CINV，療效顯著，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理組織學(xué)證實(shí)需接受聯(lián)合化療的大腸癌（結(jié)腸癌及直腸癌）術(shù)后患者，參照NCCN腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南[2]及結(jié)腸癌規(guī)范化診療指南（試行）制定[3]。①高危Ⅱ期結(jié)直腸癌術(shù)后患者，定義為預(yù)后較差者，包括：T4（ⅡB、ⅡC 期）、組織學(xué)分化差（3/4 級不包括MSI-H者）、脈管浸潤、神經(jīng)浸潤、腸梗阻、腫瘤部位穿孔、切緣陽性或情況不明、切緣安全距離不足、送檢淋巴結(jié)不足12 枚。②Ⅲ期結(jié)直腸癌術(shù)后患者不愿接受或不耐受放射治療者。③經(jīng)手術(shù)切除的晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌不愿接受或不耐受放射治療者。④KPS≥70分，無化療禁忌證。

表1 3組患者治療效果比較

表2 3組患者其他不良反應(yīng)比較

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并消化道梗阻或其他原因所致惡心、嘔吐者；②合并嚴(yán)重器官和功能障礙者；③上腹部及臍周皮膚破損或相關(guān)皮膚病不能耐受熱熨者；④不能配合有關(guān)檢查和治療者；⑤有化療禁忌者。

1.3 一般資料：選取賀州市中醫(yī)醫(yī)院及桂林市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院2016年1月至2018年7月期間符合以上納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)的30例大腸癌術(shù)后化療患者，采用分層隨機(jī)法，各組根據(jù)入院順序依次編號，查隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為3組，入組男20例，女10例，年齡38～69歲，平均（53.18±6.35）歲。每組10例（觀察第1、3、6次化療，各30例次），各組資料即性別、年齡、腫瘤分期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.4 中止、剔除標(biāo)準(zhǔn)：①不能堅(jiān)持治療者；②未按治療方案執(zhí)行者；③出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件或不良反應(yīng)的受試者；④治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重的其他并發(fā)疾病或病情惡化者。根據(jù)中止、剔除標(biāo)準(zhǔn)對部分收納的病例予以中止和剔除，并認(rèn)真記錄中止和剔除的原因及與臨床研究的關(guān)系。

1.5 治療方法：三組患者均三組病例均采用FORFOX4化療方案，各組患者化療前30 min 均常規(guī)使用昂丹司瓊8 mg+0.9%氯化鈉注射液10 mL靜脈推注，除預(yù)定藥物外不采用任何止嘔、鎮(zhèn)靜或精神類藥物及外治法治療。治療組（A組）將吳茱萸與小茴香各250 g混合后加熱后先在臍周四穴順時(shí)針循行熱熨，待患者適應(yīng)后將藥袋攤敷于神闕、中脘穴及臍周四穴，熱熨30 min，分別于化療前后使用、每日2次。第一對照組（B組）：化療前以地塞米松10 mg+0.9%氯化鈉注射液20 mL靜推；第二對照組（C組）給予地塞米松針劑單側(cè)交替足三里穴位注射，分別在化療前及化療后使用，每日2次。

1.6 觀察指標(biāo)：觀察比較各組患者的惡心嘔吐的控制效果（總有效率和完全控制率）、不良反應(yīng)及化療前后主要輔助檢查指標(biāo)變化。其中血常規(guī)主要觀察白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板，肝功能主要觀察指標(biāo)為膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶，腎功能主要觀察指標(biāo)為尿素氮、肌酐，電解質(zhì)主要觀察指標(biāo)為鉀、鈉、鈣、氯、磷、鎂，腫瘤標(biāo)志物觀察指標(biāo)為癌胚抗原（CEA）。

1.7 療效標(biāo)準(zhǔn)：①療效評定標(biāo)準(zhǔn)參照《臨床腫瘤內(nèi)科手冊》[4]擬定。完全控制：化療以后出現(xiàn)0級反應(yīng)；有效：化療以后出現(xiàn)Ⅰ級反應(yīng)；無效：化療以后出現(xiàn)Ⅱ級以上反應(yīng)?？傆行б酝耆刂?有效計(jì)。②分級標(biāo)準(zhǔn)按NCI-CTCAEV3.0[5]。惡心、嘔吐分級：0級：無惡心、嘔吐；Ⅰ級：輕微惡心、嘔吐，1次/天，不影響進(jìn)食；Ⅱ級：惡心較重且頻繁，影響進(jìn)食或明顯嘔吐，2～5次/天；Ⅲ級：持續(xù)嚴(yán)重惡心，不能進(jìn)食或重度嘔吐，＞5次/天；Ⅳ級：難以控制的惡習(xí)、嘔吐，危及生命。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用SPSS20.0進(jìn)行處理，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

本組30例患者全部順利完試驗(yàn)（共90例次）。

2.1 各組患者化療后惡心嘔吐發(fā)生率及癥狀分級比較：見表1。 結(jié)果示化療第1天及2～3天，A組總有效率和完全控制率均高于B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與C組比較，A總有效率較高，但化療第1天差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），化療后2～3 d兩組總有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。A組化療第1天及2～3天A組完全控制率均高于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說明治療組對大腸癌術(shù)后急性及遲發(fā)性CINV完全控制率優(yōu)于兩個(gè)對照組，治療組對急性CINV總有效率與C組相當(dāng)、優(yōu)于B組，對遲發(fā)性CINV的總有效率優(yōu)于兩對照組。

2.2 各組患者不良反應(yīng)比較：見表2。 結(jié)果示A組整體不良反應(yīng)發(fā)生率較對照組低，在納差、頭暈、乏力、失眠、便秘等方面優(yōu)于B組（P＜0.05），在失眠、疼痛不適方面優(yōu)于C組（P＜0.05）。

2.3 三組主要檢查指標(biāo)比較：見表3?；熐癆組各項(xiàng)指標(biāo)異常比率與B組及C組比較無顯著差異（*P＞0.05），化療后三組出現(xiàn)血常規(guī)及電解質(zhì)異常的比率均較本組第一次化療前升高（▲P＜0.05），但A組出現(xiàn)異常的比率明顯低于B組及C組（**P＞0.05），主要是以白細(xì)胞降低、鉀及鈉異常為主；三組化療前腫瘤標(biāo)志物均以CEA增高為主，部分伴有CA199及CA50輕微升高，化療后腫瘤標(biāo)志物大部分降至正常，治療組與對照組化療前后腫瘤標(biāo)志物異常比率無明顯差異。

表3 主要檢查指標(biāo)比較

3 討 論

近年來，隨著腫瘤規(guī)劃化治療的普及，化療在各級醫(yī)院廣泛運(yùn)用，一方面給腫瘤患者帶來了生存的希望，另一方面，化療的不良反應(yīng)也嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量及治療依從性。

CINV是最常的化療不良反應(yīng)，其發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，除有近十種神經(jīng)遞質(zhì)及其相應(yīng)受體均參與外，還有少部分藥物通過感覺、神經(jīng)因素刺激大腦皮質(zhì)通路誘發(fā)嘔吐[6]。盡管止嘔藥物進(jìn)行了不斷更新?lián)Q代，但價(jià)格昂貴，且CINV仍未得到徹底解決。因此，中醫(yī)藥尤其是中醫(yī)外治法因其安全、有效特點(diǎn)，越來越受到臨床重視。

中醫(yī)古文獻(xiàn)對嘔吐病證的研究有著悠久歷史，《黃帝內(nèi)經(jīng)》不但確立了本病“嘔吐”、“嘔逆”等病名，還特別指出藥食不當(dāng)也可引發(fā)嘔吐，后世對嘔吐病證從病名、病因病機(jī)、診治等多方面進(jìn)行了補(bǔ)充及完善。

化療藥物所導(dǎo)致的惡心嘔吐歸因于“藥毒”及“藥邪”，因化療期間患者脾胃虛弱，不易中藥口服，宜選擇外治減輕CINV[7]。近年的文獻(xiàn)報(bào)道中，以穴位敷貼、穴位注射、針刺治療、灸法治療、耳穴療法等為主[8]，其中足三里穴位注射防治CINV療效臨床運(yùn)用較廣泛、療效較確切。治療組所采用的中藥穴位熱熨療法綜合療效優(yōu)于兩個(gè)對照組，考慮主要?dú)w因于該療法將溫?zé)嶙饔?、中藥作用與腧穴的特殊作用相結(jié)合的綜合效應(yīng)，同時(shí)還可能與該療法無針刺疼痛等不適，避免了患者主觀上的恐懼及不良心理刺激有關(guān)。

中藥吳茱萸具有理氣和中、止嘔止痛作用，對使用吳茱萸文獻(xiàn)的總結(jié)分析表明，醫(yī)案中用于惡心嘔吐及眩暈的比率分別占51.74%及19.26%[9]。吳茱萸之升降并用貫穿腫瘤臨證應(yīng)用始終，能降胃逆而止嘔吐[10]。小茴香具有理氣和中止嘔功效，現(xiàn)代藥理研究證明小茴香具有調(diào)節(jié)胃腸功能、保肝、利尿、促滲透、抗腫瘤及減輕癌藥不良反應(yīng)的功效[11]。因二藥均含有揮發(fā)油成分，能穿透皮膚腠理而被吸收，符合“膏中之藥必得氣味具厚者方能得力”的外用藥原則，二藥運(yùn)用于大腸癌術(shù)后CINV有充分的中醫(yī)藥理論基礎(chǔ)及現(xiàn)代藥理研究支持[12]。

取穴中臍周四穴能調(diào)節(jié)胃腸功能，中脘穴有健脾胃、助消化、補(bǔ)中氣、安神及調(diào)節(jié)胃腸功能作用[13]，神闕穴為一身氣機(jī)的樞紐，具有調(diào)節(jié)正經(jīng)氣血的作用。臍部表皮角質(zhì)層最薄，屏障功能較差，皮膚筋膜和腹膜直接相連，滲透性強(qiáng)，藥物分子較易透過臍部皮膚的角質(zhì)層，進(jìn)人細(xì)胞間質(zhì)，迅速彌漫入血而通達(dá)全身，被吸收進(jìn)人血液循環(huán)而產(chǎn)生療效[14]。

綜上所述，中藥吳茱萸加小茴香穴位熱熨防治大腸癌術(shù)后CINV療效顯著、經(jīng)濟(jì)價(jià)廉，臨床使用依從性好、不良反應(yīng)小，但其協(xié)同抗腫瘤作用尚不明確。中醫(yī)外治法在防治CINV中具有較好的前景，但該研究樣本量少，且CINV是多因素綜合作用的結(jié)果，結(jié)論仍需大樣本及分層隨機(jī)對照研究加以判定，作用機(jī)制也有待進(jìn)一步研究明確。