侯春杰 湯靖嵐 何跟山 何洪峰 胡巧洪 劉瑩 張帆 范小明

類風濕性關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種系統(tǒng)性的自身免疫疾病，以關節(jié)滑膜炎癥為首發(fā)病理學改變，進而侵蝕關節(jié)軟骨和軟骨下骨質(zhì)，造成關節(jié)畸形和功能喪失，嚴重影響患者生活質(zhì)量。多項研究認為，亞臨床滑膜炎癥是RA患者臨床癥狀緩解后仍出現(xiàn)病情復發(fā)和影像學持續(xù)進展的主要原因[1-2]。因此找到一個靈敏而準確的檢測亞臨床滑膜炎癥的方法，通過滑膜炎癥的徹底消除來判斷真正的病情緩解，并以此作為治療目標，對RA患者的治療指導和長期預后改善有著至關重要的作用。本研究根據(jù)Baekhaus[3]提出的7關節(jié)超聲評分法（7-joints ultrasound score ，US7），并進行簡化，僅對RA臨床緩解患者的關節(jié)滑膜炎癥情況進行觀察，探討US7滑膜炎評分法在早期RA患者疾病緩解和短期復發(fā)風險評估中的應用價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇2014年1月至2016年3月在本院確診并治療的新發(fā)RA患者132例，其中男40例，女92 例，年齡 27～69（41.36±11.47）歲。入選標準：所有患者均符合ACR/EULAR2009年修訂的診斷標準；病程≤2年；均在使用抗風濕藥物（disease modifying antirheumatic drugs,DMARDs）或聯(lián)合生物制劑治療后達到臨床緩解，即疾病活動性評分（disease activity score in 28 joints，DAS28）＜2.6[4]，并連續(xù)維持≥6個月。排除伴有其他自身免疫性疾病、關節(jié)外傷病史、異常肝腎功能和發(fā)熱、感染期患者。本研究經(jīng)過本院醫(yī)學倫理委員會審查并批準。

1.2 方法

1.2.1 超聲檢測方法 采用LOGIQ E9彩色多普勒超聲診斷儀（美國GE公司），線陣探頭，頻率6～15MHz；Philips IU22彩色多普勒超聲診斷儀（荷蘭飛利浦公司），線陣探頭，頻率5～12MHz。選擇骨骼肌肉低速血流條件。在判定患者達到臨床緩解的24h內(nèi)，即隨訪基線時由2位具有5年以上肌骨超聲診斷經(jīng)驗的超聲醫(yī)師分別對患者進行檢查和US7滑膜炎評分，操作規(guī)程按照美國超聲醫(yī)學會（AIUM）和放射學會（ACR）聯(lián)合制定的肌肉骨骼超聲檢查指南。檢查每例患者受侵較重側(cè)的腕關節(jié)，第 2、3掌指關節(jié)（MCP2,3），第 2、3 近端指間關節(jié)（PIP2,3）以及第 2、5跖趾關節(jié)(MTP2,5)共 7個關節(jié)，每個關節(jié)觀察滑膜厚度和滑膜血供情況。

1.2.2 超聲評分標準 滑膜厚度即灰階滑膜炎評分（grey score，GS），按照半定量法記 0～3分，0 分：無增厚；1分：輕度增厚，未超過骨頂點；2分：中度增厚，超過骨頂點，但未向骨干延伸；3分：重度增厚，超過骨頂點且至少向一側(cè)骨干延伸?；ぱ┎捎媚芰慷嗥绽眨╬ower Doppler，PD）檢測，按照半定量法記 0～3 分，即PD評分，0分：無血流；1分：少量點狀血流信號；2分：有連續(xù)的血流信號，面積小于關節(jié)腔的50%；3分：血流信號的面積超過關節(jié)腔的50%）。每個關節(jié)需從掌側(cè)和背側(cè)（以及腕關節(jié)尺側(cè)）分別進行GS和（或）PD評分，相加的總和即為每例患者最終的US7滑膜炎評分（GS:0～27分，PD：0～39分，US7滑膜炎:0～66分），具體評分標準見表1。此外還需記錄每例患者的滑膜炎關節(jié)數(shù)。超聲聲像圖示例見圖1-2。

1.2.3 復發(fā)評估 以臨床緩解為基線，3、6、9和12個月為節(jié)點，在各節(jié)點均對患者復查DAS28評分，任一隨訪節(jié)點DAS28較基線時上升＞0.6，或DAS28≥2.6，即判斷為病情復發(fā)。

1.3 統(tǒng)計學處理 對US7滑膜炎評分結(jié)果作一致性分析，Kappa值＞0.75提示一致性好；0.40～0.75提示一致性較好；＜0.40提示一致性差。采用SPSS22.0統(tǒng)計軟件，正態(tài)分布的計量資料以表示，組間比較采用t檢驗，非正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)和四分位間距表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。應用ROC曲線評估US7滑膜炎評分法對RA患者臨床緩解后短期復發(fā)的預測效能。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

表1 US7滑膜炎評分標準

圖1 未復發(fā)組患者的右手PIP2關節(jié)掌側(cè)超聲圖像（GS：2分，滑膜增厚超過骨頂點，但未向骨干延伸；PD：0分，滑膜內(nèi)未見PD信號。b代表骨，*代表關節(jié)滑膜）

圖2 復發(fā)組患者的左側(cè)腕關節(jié)背側(cè)超聲圖像（GS：2分，滑膜增厚超過骨頂點，未向骨干延伸；PD：1分，少量點狀PD信號。b代表骨，*代表關節(jié)滑膜）

2 結(jié)果

2.1 隨訪結(jié)果 隨訪12個月，復發(fā)35例（26.52%，復發(fā)組），未復發(fā)97例（73.48%，未復發(fā)組），兩組性別、年齡、BMI值、病程及治療方案比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表 2。

2.2 US7滑膜炎評分的一致性分析 本研究中2位超聲醫(yī)師的US7滑膜炎評分一致性較好，見表3。

2.3 兩組US7滑膜炎評分比較 見表4。

表2 復發(fā)組和未復發(fā)組一般臨床資料比較

表3 US7滑膜炎評分的一致性分析結(jié)果

由表4可見，隨訪基線時復發(fā)組的超聲下滑膜炎檢出率高于未復發(fā)組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。復發(fā)組的PD滑膜炎關節(jié)數(shù)、PD評分以及滑膜炎總評分均高于未復發(fā)組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01或0.05）。殘余亞臨床滑膜炎比例最高的關節(jié)為腕關節(jié)（64.86%），其次為MCP2關節(jié)（16.6%）。

2.4 ROC曲線分析 對PD滑膜炎關節(jié)數(shù)、PD評分和滑膜炎總評分進行ROC曲線分析，AUC分別為0.772（PD 評分）、0.740（PD 滑膜炎關節(jié)數(shù)）和 0.706（滑膜炎總評分），其中PD評分AUC最大，見圖3。以PD評分≥1作為是否復發(fā)的預測臨界值，靈敏度62.9%，特異度80.4%。

表4 兩組US7滑膜炎評分比較

圖3 能量多普勒評分的ROC曲線分析

3 討論

疾病完全緩解是抗風濕治療的最終目標[5]，即影像學檢查顯示病情無進展，并維持關節(jié)良好功能水平。然而在臨床應用中，歐洲抗風濕聯(lián)盟（EULAR）推薦的達標治療，即通過體格檢查、臨床評估、實驗室檢查等指標綜合判斷患者疾病處于非活躍期或低度活躍，使RA患者的疾病活動度得到了更好的控制，大大提高了臨床治療的總體達標率，已成為RA治療的核心策略[6]。

近年來，有多項大樣本量前瞻性研究指出，治療達標并持續(xù)臨床緩解的RA患者中，隨訪12至24個月內(nèi)的復發(fā)比例高達31%～52%,患者影像學檢查顯示疾病持續(xù)進展比例為19%～30%[7-9]。本研究中，約有26.52%的臨床緩解RA患者在12個月隨訪期內(nèi)復發(fā)，較以往研究數(shù)據(jù)比例偏低，這可能與本研究入組病例均為早期RA患者，病程較短,因此治療效果較好有關。以上研究數(shù)據(jù)顯示，臨床癥狀緩解并不能作為關節(jié)損害停止的判斷指標，亞臨床滑膜炎癥在疾病非活躍期隱匿發(fā)展，無法被體格檢查和實驗室檢查發(fā)現(xiàn)，是引起臨床緩解RA患者病情復發(fā)和影像學進展的重要因素。與傳統(tǒng)的臨床評價指標相比，高頻肌骨超聲對RA患者的亞臨床滑膜炎癥具有更好的提示作用[2，10]。相較于有創(chuàng)的關節(jié)鏡檢查和費用高、存在金屬禁忌證的MRI，高頻肌骨超聲可從多角度、多切面實時動態(tài)觀察關節(jié)滑膜的病理形態(tài)變化，且具有無創(chuàng)、經(jīng)濟等優(yōu)勢，更適合作為關節(jié)滑膜炎的常規(guī)影像學檢查進行普及。

目前國內(nèi)外針對RA的超聲檢查方法種類繁多，尚無統(tǒng)一標準。US28、US44和US78等評分方法涉及關節(jié)眾多，每例患者檢查所需時間長，步驟繁瑣，在日常診療工作中難以推廣。本研究選擇Baekhaus提出的US7評分法，觀察RA患者最易受累的手部和足部7個關節(jié)，并去除了在早期RA患者中較為少見且與病情復發(fā)相關性較弱的的骨侵蝕評分和腱鞘炎評分，僅對7個關節(jié)區(qū)域的滑膜炎情況進行評估，每例患者的檢查用時為10～15min。本研究中2位超聲醫(yī)師的US7滑膜炎評分一致性較好，證實該方法除操作簡便易掌握之外，還具有較好的可重復性，可適用于臨床廣泛開展。

本研究發(fā)現(xiàn)，亞臨床滑膜炎最易累及的是腕關節(jié)（64.86%），這與Ohrndorf等[11]和周凌等[12]對活躍期RA患者最易累及關節(jié)的研究結(jié)果一致，但比例遠遠低于他們的研究數(shù)據(jù)（95.6%，82.7%），這與本研究入選的RA患者均已達到臨床緩解，滑膜炎癥程度較活躍期患者減弱有關，也從另一方面提示超聲下滑膜炎癥與RA患者的病情活動度具有相關性。

本研究中，US7滑膜炎評分法在132例臨床緩解RA患者中檢出亞臨床滑膜炎癥75例（56.82%），與Hurnakova等[13]采用US7評分法得到的檢出率58%相符，而Geng等[9]采用US22評分法的檢出率為57.94%，Lamers等[14]采用US44評分法的檢出率是55%，證實US7滑膜炎評分法與其他多關節(jié)評分法相比，同樣具有較高的檢測效能，且操作更為簡便。復發(fā)組與未復發(fā)組RA患者的US7超聲滑膜炎檢出率、滑膜炎關節(jié)數(shù)、PD評分以及滑膜炎總評分均具有顯著的統(tǒng)計學差異，說明在隨訪基線時采用US7滑膜炎評分法對RA患者進行亞臨床滑膜炎評估，對其短期復發(fā)風險具有良好的提示作用。其中PD評分的ROC AUC最大（0.772），提示PD滑膜炎是與RA患者臨床緩解后短期復發(fā)最相關的危險因子，這與以往多項研究結(jié)果一致[1-2,7,9]。以PD評分≥1作為是否復發(fā)的預測臨界值，靈敏度62.9%，特異度80.4%，具有較高的預測效能。

以上研究結(jié)果顯示，在以臨床緩解為目標的達標治療基礎上，若能聯(lián)合US7超聲滑膜炎評分法，以亞臨床滑膜炎癥緩解，尤其是PD滑膜炎消失為進一步的治療目標，有助于降低RA患者的短期復發(fā)風險。從長遠獲益的角度來看，以超聲下滑膜炎緩解為目標的治療能否改善RA患者的長期預后，尚需進行大樣本量的長期隨訪研究。