謝朝輝 方堃

[摘要] 目的 探討血清癌胚抗原（CEA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、細胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、胃泌素釋放肽前體（ProGRP）和鱗狀細胞癌抗原（SCC-Ag）標志物聯(lián)合檢測在肺癌診斷中的價值。 方法 選取2017年1～12月在成都市第一人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）住院的158例肺癌患者為肺癌組（其中鱗癌組51例，腺癌組72例，小細胞癌組35例）；同期選取50名健康者為健康組，分別檢測其血清中的CEA、NSE、CYFRA21-1、ProGRP和SCC-Ag水平，通過Logistic回歸建立模型，用ROC曲線分析5種腫瘤標志物在肺癌診斷中的價值。 結(jié)果 肺癌組CEA、NSE、CYFRA21-1、ProGRP和SCC-Ag水平均明顯高于健康組（P < 0.01）；小細胞癌組中NSE和ProGRP濃度最高，腺癌組CEA濃度最高，而鱗癌組SCC-Ag和CYFRA21-1濃度最高；Ⅲ～Ⅳ期肺癌患者5種腫瘤標志物的濃度明顯高于Ⅰ～Ⅱ期患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.01）；聯(lián)合檢測Logistic回歸模型曲線下面積為0.925，明顯高于單一檢測的面積。 結(jié)論 5種血清腫瘤標志物聯(lián)合檢測可提高肺癌診斷的準確性。

[關(guān)鍵詞] 肺癌；癌胚抗原；鱗狀細胞癌抗原；神經(jīng)特異性烯醇化酶；細胞角蛋白19片段；胃泌素釋放肽前體；聯(lián)合檢測

[中圖分類號] R734.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）09（a）-0152-04

[Abstract] Objective To investigate the diagnostic value of combined detection of carcinoembry onic antigen （CEA）， neuron-specific enolase （NSE）， cytokeratin-19-fragment （CYFRA21-1）， pro-gastrin-releasing peptide （ProGRP）， and squamous cell carcinoma antigen （SCC-Ag） in lung cancer. Methods A total of 158 patients with lung cancer in the Chengdu First People′s Hospital from January to December 2017 were selected as lung cancer group（there were 51 cases of squamous cell carcinoma group， 72 cases of adenocarcinoma group and 35 cases of small cell carcinoma group）， and 50 healthy persons during the same period were selected as health group. The levels of CEA， NSE， CYFRA21-1， ProGRP， and SCC-Ag in serum were detected respectively. Logistic regression receiver operating characteristic curve were applied to analyze the data and evaluate the diagnostic values. Results The concentrations of CEA， NSE， CYFRA21-1， ProGRP and SCC-Ag in lung cancer group were significantly higher than those in the healthy group （P < 0.01）. The serum levels of NSE and ProGRP were the highest in small cell carcinoma group. The concentration of CEA was the highest in adenocarcinoma group， while that of SCC-Ag and CYFRA21-1 in squamous cell carcinoma group. The levels of five markers in lung cancer patients with stage Ⅲ-Ⅳ were significantly higher than those with stage Ⅰ-Ⅱ， the differences were statistically significant （P < 0.01）. The area under the curve of combined detection Logistic regression model was 0.925， which was significantly higher than that of single test. Conclusion The combined of 5 serum tumor markers can improve the accuracy of lung cancer diagnosis.

[Key words] Lung cancer； Carcinoembryonic antigen； Squamous cell carcinoma antigen； Neuron-specific enolase； Cytokeratin-19-fragments； Pro-gastrin-releasing peptide； Combined detection

肺癌是發(fā)病率和死亡率增長最快，對人群健康和生命構(gòu)成重大威脅的惡性腫瘤之一。早期診斷具有重要的意義，是提高療效，改善預(yù)后的關(guān)鍵。血清腫瘤標志物檢測具有重復(fù)性好、操作簡便的優(yōu)點，在鑒別肺部腫瘤的性質(zhì)、肺癌的早期診斷、療效評價等方面具有較高的價值[1]，已成為肺癌早期篩查、療效監(jiān)測和預(yù)后判斷的重要手段[2-4]。本研究將通過Logistic回歸分析方法綜合評價血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、細胞角蛋白19片段（cytokeratin-19-fragment，CYFRA21-1）、胃泌素釋放肽前體（pro-gastrin-releasing peptide，ProGRP）和鱗狀細胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag）水平變化，分析多種腫瘤標志物聯(lián)合檢測在肺癌診斷中的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年1～12月在成都市第一人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）住院的158例肺癌患者為研究對象。其中，男92例，女66例；年齡32～84歲，平均（50.00±5.50）歲；體重48～102 kg，平均（62.10±5.20）kg；所有病例均經(jīng)病理診斷證實，符合肺癌的診斷標準[5]，其中，鱗癌51例，腺癌72例，小細胞癌35例，Ⅰ～Ⅱ期103例，Ⅲ～Ⅳ期55例。選取同期在我院健康體檢部進行健康體檢的50名健康成人為對照組，其中男31名，女19名；年齡30～66歲，平均（48.23±4.62）歲；體重49～98 kg，平均（57.51±4.93）kg。兩組間年齡、性別、體重比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，所有患者均對本研究知情同意，并簽署相關(guān)知情同意書。

1.2 方法

抽取空腹靜脈血3 mL，分離出血清，然后采用羅氏Cobase 601電化學(xué)發(fā)光儀檢測CEA、ProGRP，美國雅培IMX 680酶標分析儀測定NSE、CYFRA21-1、SCC-Ag，所用試劑均為相應(yīng)的配套試劑，根據(jù)說明書進行操作，各指標正常參考范圍如下：CEA < 5 ng/mL，NSE < 16.3 ng/mL，CYFRA21-1 < 3.3 ng/mL，ProGRP < 50 pg/mL，SCC-Ag < 1.5 ng/mL。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，ROC曲線下面積比較采用MedCalc軟件進行處理，ROC曲線圖采用GraphPad Prism 7.00進行制圖；計量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標準差（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗；以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組腫瘤標志物檢測結(jié)果比較

腫瘤組各腫瘤標志物水平明顯高于健康組，且差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.01）。見表1。

2.2 不同病理類型肺癌中腫瘤標志物的濃度比較

小細胞癌組中NSE和ProGRP濃度明顯高于鱗癌組和和腺癌組（P < 0.01），腺癌組CEA濃度明顯高于小細胞癌組和鱗癌組（P < 0.01），鱗癌組SCC-Ag和CYFRA21-1濃度明顯高于腺癌組和小細胞癌組（P < 0.01）。見表2。

2.3 肺癌不同分期中腫瘤標志物的濃度比較

經(jīng)比較，Ⅰ～Ⅱ期各腫瘤標志物水平明顯低于Ⅲ～Ⅳ期，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表3。

2.4 肺癌標志物的回歸分析

因變量為疾病狀態(tài)，肺癌組設(shè)為1，對照組設(shè)為0；自變量為CEA、NSE、CYFRA21-1、ProGRP和SCC-Ag，產(chǎn)生Logistic方程，多因素Logistic回歸分析結(jié)果示，CEA、NSE、CYFRA21-1、ProGRP和SCC-Ag均為肺癌發(fā)生的影響因素（P < 0.05）。見表4。

2.5 ROC曲線評價不同標志物對肺癌的預(yù)測能力

以CEA、NSE、CYFRA21-1、ProGRP、SCC-Ag及預(yù)測模型Y為檢驗變量，做ROC曲線分析。結(jié)果顯示，預(yù)測模型的曲線下面積（AUC）最大，為0.925；約登指數(shù)最高，為0.7095。各指標的ROC曲線下面積、靈敏度、特異度、約登指數(shù)、置信區(qū)間等結(jié)果，見表5、圖1。

3 討論

腫瘤標志物由腫瘤細胞產(chǎn)生并釋放，是反映腫瘤存在和增殖的一類生物活性物質(zhì)。目前，臨床上已廣泛用于腫瘤的早期診斷、治療效果判斷及預(yù)后評估[6]。CEA屬于非器官特異性腫瘤相關(guān)抗原，在多數(shù)腫瘤中均可異常表達，在肺腺癌中常升高，具有較高的靈敏度，并且其水平與病情嚴重程度呈正相關(guān)，有轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)時期水平明顯升高，是肺癌的診治和隨訪中常用的監(jiān)測指標。本研究顯示，CEA在肺癌中的特異度較高，與陳一超等[7]的報道相符。

NSE是一個特異性和靈敏性均較高的肺癌標志物，常用于肺小細胞癌和非小細胞肺癌的鑒別診斷、監(jiān)測小細胞肺癌的病情、治療反應(yīng)和預(yù)報復(fù)發(fā)[8]。本研究小細胞肺癌組中的NSE水平明顯高于非小細胞肺癌，此結(jié)果與沈紅良及王愛紅等[9-10]的研究結(jié)果一致。因此，NSE可作為診斷小細胞肺癌的腫瘤標志物之一。

CYFRA21-1是正常細胞癌變時釋放出的細胞角質(zhì)蛋白19片段，在腺癌和鱗癌中均有表達。研究顯示，它是診斷非小細胞肺癌最有診斷價值的血清標志物之一[11]，并且與肺癌的分期早晚和預(yù)后明密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，CYFRA21-1在肺癌中的靈敏度和特異度均可達76%左右，且在小細胞肺癌中水平明顯低于肺腺癌和肺鱗癌。此結(jié)果與任芳萍等[12]的研究結(jié)果相符。

ProGRP是一種較新的應(yīng)用于小細胞肺癌檢測的腫瘤標志物，血清ProGRP水平測定對小細胞肺癌的診斷具有較高的敏感度和特異度，并且在小細胞肺癌診斷中的靈敏度和特異性均較NSE高[13]，在良性肺部病變和非小細胞肺癌中呈低表達，其水平跟腫瘤分期無關(guān)。因此，血清ProGRP水平測定適用于小細胞肺癌的早期診斷[14-15]。本研究肺癌組中ProGRP水平明顯高于健康組，在小細胞肺癌患者中濃度明顯高于非小細胞肺癌，與吳園園等[16]報道的ProGRP在小細胞肺癌患者中的濃度均明顯高于其他類型的肺癌患者一致。

SCC-Ag是肺泡上皮細胞凋亡時，由鱗狀上皮細胞產(chǎn)生的一種特異性抗原，與鱗狀細胞癌的TMN分期、侵襲程度、發(fā)生發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)[17]。本研究結(jié)果顯示肺鱗癌患者其水平明顯高于小細胞肺癌和肺腺癌患者，并且其隨腫瘤分期增加，血清中的濃度明顯升高，特異度為95.24%，與戎榮等[18]報道的93%的特異度近似。

在肺癌的早期診斷中，不同腫瘤標志物對不同類型肺癌的靈敏度不同，僅進行單獨檢測容易發(fā)生漏診或誤診，而聯(lián)合檢測則可提高特異性或敏感性，減少漏診和誤診。ROC曲線綜合了特異性和靈敏性，是評價檢測指標對臨床診斷效能的有效方法[19]。利用Logistic回歸把聯(lián)合檢測腫瘤指標引入ROC曲線，能將聯(lián)合檢測指標對臨床診斷效能進行綜合評價[20]。本研究的應(yīng)用結(jié)果顯示，雖然5種腫瘤標志物與肺癌的診斷均有一定關(guān)系，但靈敏度和特異度不是太理想，有些指標靈敏度高但特異度低，有些靈敏度低但特異度高；聯(lián)合檢測模式則是通過Logistic回歸構(gòu)建的回歸模型與ROC曲線結(jié)合，建立起了新變量，聯(lián)合檢測ROC曲線比單項指標具有更大的AUC，為0.925，95%CI為0.837～0.974，均優(yōu)于單項指標。聯(lián)合檢測綜合了靈敏度和特異度的優(yōu)勢，實現(xiàn)了靈敏度和特異度的平衡，提高了診斷的準確度，對臨床醫(yī)生在肺癌的診斷中有較好的幫助，具有重要的臨床應(yīng)用價值。

[參考文獻]

[1] 周艷珍，李紅霞，李愛華，等.多種腫瘤標志物聯(lián)合診斷肺癌的價值分析[J].疑難病雜志，2018，17（1）：18-21.

[2] 王靖妍，尹揚，趙知明.肺癌血清標志物在健康體檢中的價值分析[J].癌癥進展，2018，16（1）：110-112，119.

[3] 龔玉芳，劉峰，楊志胤，等.新輔助化療前后非小細胞肺癌患者血清CA125、CEA及CYFRA21-1的變化及預(yù)后分析[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2017，14（11）：91-94.

[4] 盧興兵，石佳，李勤，等.血清腫瘤志物在診斷轉(zhuǎn)移性肺癌中的臨床價值[J].檢驗醫(yī)學(xué)與臨床，2018，15（2）：179-182.

[5] 陳良安.肺癌早期診斷新技術(shù)及臨床評價[J].中華醫(yī)學(xué)信息導(dǎo)報，2017，32（19）：21.

[6] 姚齊龍，劉曉雄，謝萍，等.多種腫瘤標記物檢測在肺癌診斷中的意義[J].醫(yī)學(xué)臨床研究，2016，33（9）：1796-1797， 1800.

[7] 陳一超，輦偉奇，冉靜，等.腫瘤標志物聯(lián)合檢測對肺癌診斷、病理分型和臨床分期的臨床價值[J].國際檢驗醫(yī)學(xué)雜志，2018，39（1）：32-37.

[8] 丁鋒，張清會.血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶、乳酸脫氫酶在小細胞肺癌組織中的表達及意義[J].實用醫(yī)院臨床雜志，2018，15（1）：121-123.

[9] 沈紅良，李娜.肺癌患者血清HE4、CEA、NSE水平變化及臨床診斷價值[J].檢驗醫(yī)學(xué)與臨床，2018，15（1）：109-112.

[10] 王愛紅，王明全，周小燕，等.血清腫瘤標志物對于原發(fā)性支氣管肺癌病理類型的判別分析[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2017，14（23）：67-70.

[11] 楊衛(wèi)京，牛東，王輝.肺癌患者化療前后血清CYFRA21-1、NSE和CA125水平的變化及意義[J].醫(yī)學(xué)綜述，2017， 23（20）：4150-4153.

[12] 任芳萍，蔣延文.支氣管肺泡灌洗液中腫瘤標記物檢測對肺癌診斷的應(yīng)用價值[J].診斷病理學(xué)雜志，2017，24（10）：774-777.

[13] 段樺，崔慧娟，彭艷梅，等.神經(jīng)元特異烯醇化酶、胃泌素釋放肽前體與小細胞肺癌病情變化的相關(guān)性研究[J].中日友好醫(yī)院學(xué)報，2017，31（5）：279-282.

[14] 趙云龍.胃泌素釋放肽前體對小細胞肺癌診治的臨床意義及病例報告[D].北京：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院，2016.

[15] 薛珊，查瓊芳，趙旭霽，等.CEA、CA125、CYFRA21-1、NSE和SCC對非小細胞肺癌化療效果及進展評估的價值[J].山東醫(yī)藥，2015，55（25）：8-11.

[16] 吳園園，管世鶴，楊凱，等.血清腫瘤標志物在肺癌輔助診斷中的應(yīng)用[J].中國微生態(tài)學(xué)雜志，2017，29（5）：547-549.

[17] 倪軍，郭子健，張力，等.單獨與聯(lián)合檢測四項肺癌血清腫瘤標志物在肺癌診斷中的價值[J].中華內(nèi)科雜志，2016， 55（1）：25-30.

[18] 戎榮，程義壯，沈佐君.四種血清腫瘤標志物聯(lián)合檢測在肺癌診斷中的價值[J].山東醫(yī)藥，2018，58（1）：78-80.

[19] 張莉娜.含截尾數(shù)據(jù)的時間依依的ROC曲線分析[J].中國衛(wèi)生統(tǒng)計，2014，31（5）：867-869.

[20] 秦正積，沈毅，崔曉莉，等.Logistic回歸在疾病多指標聯(lián)合診斷中的應(yīng)用[J].中國衛(wèi)生統(tǒng)計，2014，31（1）：116-117.

（收稿日期：2018-04-24 本文編輯：任 念）