李孟蘭　林寧　石慧

[摘要] 目的 探討血漿同型半胱氨酸（Hcy）水平與先兆流產(chǎn)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)及繼發(fā)性不孕的關(guān)系。 方法 選取2017年1月～2018年4月就診于江蘇省人民醫(yī)院的194例先兆流產(chǎn)患者為先兆流產(chǎn)組，364例不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)組，547例繼發(fā)性不孕患者為繼發(fā)性不孕組，500名同期正常進行產(chǎn)前檢查的健康孕婦為正常妊娠組，500名同期進行孕前檢查的健康孕前女性為正常非妊娠組。比較分析各組Hcy水平、高同型半胱氨酸血癥（Hhcy）百分率差異及Hcy水平與先兆流產(chǎn)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)及繼發(fā)性不孕的關(guān)系。 結(jié)果 與正常非妊娠組比較，正常妊娠組血漿Hcy水平及Hhcy百分率均明顯降低，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)組、繼發(fā)性不孕組均明顯升高，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.01）；先兆流產(chǎn)組血漿Hcy水平及Hhcy百分率均有升高趨勢，但兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。與正常妊娠組比較，先兆流產(chǎn)組、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)組、繼發(fā)性不孕組血漿Hcy水平及Hhcy百分率均明顯升高，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.01）。高Hcy水平為先兆流產(chǎn)（OR = 1.994）、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（OR = 4.095）、繼發(fā)性不孕（OR = 3.006）的危險因素。 結(jié)論 血漿Hcy水平與先兆流產(chǎn)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)及繼發(fā)性不孕相關(guān)，Hcy水平升高可能是其發(fā)生的一個重要危險因素，在臨床診斷和治療中應(yīng)多加重視。

[關(guān)鍵詞] 同型半胱氨酸；先兆流產(chǎn)；復(fù)發(fā)性流產(chǎn)；繼發(fā)性不孕

[中圖分類號] R714.21 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）11（c）-0064-04

[Abstract] Objective To investigate the relationship between homocysteine （Hcy） and threatened abortion， recurrent spontaneous abortion， secondary sterility. Methods From January 2017 to April 2018， in the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University， 194 cases of threatened abortion were selected as threatened abortion group， 364 cases of recurrent spontaneous abortion were selected as recurrent spontaneous abortion group， 547 cases of secondary sterility were selected as secondary sterility group， 500 cases of pregnant women were selected as normal pregnant group and 500 cases of pre-pregnancy women were selected as normal non-gestational group. The level of plasma Hcy， the percentage of Hhcy of each group and the relationship between Hcy and threatened abortion， recurrent spontaneous abortion， secondary sterility were compared and analyzed. Results Compared with the normal non-gestational group， the plasma Hcy level， percentage of Hhcy were significantly lower in the normal pregnant women group， while significantly higher in the recurrent spontaneous abortion group and the secondary sterility group， the differences were statistically significant （P < 0.01）， and those in the threatened abortion group were tend to increase， but without statistically significant difference （P > 0.05）. Compared with the normal pregnant group， the plasma Hcy level and the percentage of Hhcy were significantly higher in the threatened abortion group， recurrent spontaneous abortion group and the secondary sterility group， the differences were statistically significant （P < 0.01）. The high Hcy level was the risk factor of threatened abortion （OR = 1.994）， recurrent spontaneous abortion （OR = 4.095） and secondary sterility （OR = 3.006）. Conclusion The plasma Hcy level has relationship with the threatened abortion， recurrent spontaneous abortion and secondary sterility， and the increase of plasma Hcy level could be an important risk factor of these diseases， more attention should be paid for clinical diagnosis and treatment.

[Key words] Homocysteine； Threatened abortion； Recurrent spontaneous abortion； Secondary sterility

同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是一種含硫非必需氨基酸，是蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中一種重要的中間代謝產(chǎn)物。高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，Hhcy）是引起動脈粥樣硬化等心腦血管疾病，尤其是腦卒中的獨立危險因素[1-2]。但越來越多的研究表明，育齡女性Hcy水平升高與不良妊娠結(jié)局密切相關(guān)，妊娠期Hcy水平升高可導(dǎo)致流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)生長受限、胎兒畸形、出生缺陷等不良妊娠結(jié)局以及母體妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓等相關(guān)疾病[3-6]，其具體機制尚不清楚。為此本研究通過回顧性分析江蘇省人民醫(yī)院就診的先兆流產(chǎn)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、繼發(fā)性不孕患者及正常妊娠、正常非妊娠婦女的臨床資料，以探討Hcy水平與先兆流產(chǎn)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、繼發(fā)性不孕的關(guān)系，為臨床診斷和治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年1月～2018年4月于江蘇省人民醫(yī)院就診的194例先兆流產(chǎn)患者作為為先兆流產(chǎn)組，平均年齡（29.19±4.57）歲；364例不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)組，平均年齡（30.05±4.47）歲；547例繼發(fā)性不孕患者為繼發(fā)性不孕組，平均年齡（32.29±5.03）歲；選取同期正常進行產(chǎn)前檢查的500名健康孕婦作為正常妊娠組，平均年齡（30.14±4.60）歲；另選取同期進行孕前檢查的500名健康育齡女性作為正常非妊娠組，平均年齡（29.18±4.17）歲。

1.2 方法

采集研究對象靜脈血3～5 mL于乙二胺四乙酸（EDTA）鹽抗凝管中，顛倒混勻，及時離心分離血漿并于2 h內(nèi)上機檢測。實驗中所用儀器為OP162微量熒光儀，采用配套試劑對各受檢對象血漿Hcy水平進行檢測。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組血漿Hcy水平比較

與正常非妊娠組比較，正常妊娠組Hcy水平明顯降低，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)組、繼發(fā)性不孕組Hcy水平均明顯升高，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.01）；先兆流產(chǎn)組Hcy水平較正常非妊娠組有升高趨勢，但兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）；與正常妊娠組比較，先兆流產(chǎn)組、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)組、繼發(fā)性不孕組Hcy水平均明顯升高，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.01）。見表1。

2.2 血漿Hcy水平與先兆流產(chǎn)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、繼發(fā)性不孕的關(guān)系

將正常非妊娠組、正常妊娠組、先兆流產(chǎn)組、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)組、繼發(fā)性不孕組按Hcy濃度高低分別進行分類（Hcy>15 μmol/L為Hhcy組，Hcy≤15 μmol/L為Hcy正常組）。結(jié)果顯示，與正常非妊娠組比較，正常妊娠組Hhcy百分率明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.01）；復(fù)發(fā)性流產(chǎn)組、繼發(fā)性不孕組Hhcy百分率明顯升高，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.01）。高Hcy水平為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（OR = 4.095）與繼發(fā)性不孕（OR = 3.006）的危險因素。先兆流產(chǎn)組Hhcy百分率較正常非妊娠組有升高趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）；而與正常妊娠組比較，先兆流產(chǎn)組Hhcy百分率明顯升高，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.01），高Hcy水平為先兆流產(chǎn)（OR = 1.994）的危險因素。見表2。

3 討論

Hcy是蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中一種重要的中間代謝產(chǎn)物，常用于心腦血管疾病的輔助診斷及病情監(jiān)測。Hcy在機體內(nèi)的水平主要受遺傳、性別、年齡、飲食習(xí)慣、疾病狀態(tài)等因素影響。目前比較公認(rèn)的參考范圍是5～15 μmol/L，其中>15 μmol/L被認(rèn)為是Hhcy。妊娠女性作為一個特殊群體，其Hcy水平有其自身特點。Murphy等[7]研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期女性Hcy水平明顯低于孕前，Hcy水平從懷孕早期開始下降，至孕20～32周時可降至孕前的50%～60%，然后保持該相對穩(wěn)定的水平直接至分娩。妊娠期Hcy水平的降低可能與循環(huán)血容量增加、血液被稀釋及雌激素水平升高有關(guān)。另外，胎兒對必需氨基酸的需求增加從而使Hcy過度甲基化也可導(dǎo)致妊娠期Hcy水平降低[8]。

目前，研究還發(fā)現(xiàn)Hcy水平與不良妊娠結(jié)局之間密切相關(guān)[9-10]。劉麗紅等[11]、駱?gòu)日涞萚12]研究發(fā)現(xiàn)，妊娠早期高水平Hcy是胎兒發(fā)生不良結(jié)局的重要危險因素，可使胎兒宮內(nèi)生長受限、先天畸形的發(fā)生風(fēng)險分別增加4.52倍和6.77倍。葉貴誠等[13]、陳華干等[14]研究發(fā)現(xiàn)，先兆流產(chǎn)組血清Hcy水平及Hhcy百分率顯著升高，Hhcy是先兆流產(chǎn)的重要危險因素之一，可使先兆流產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險增加2.056倍，且Hcy升高的程度與其妊娠結(jié)局密切相關(guān)，順利分娩組、難免流產(chǎn)組、過期妊娠組Hcy水平依次升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。朱瑩瑩等[15]、謝曉媛等[16]、Nelen等[17]、Nowak等[18]研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)組血清Hcy水平顯著高于對照組，且Hcy水平還與流產(chǎn)時間密切相關(guān)，流產(chǎn)時間越早其Hcy水平越高。

以上研究多集中于Hcy水平與單一病種之間的相關(guān)性的研究，同時對先兆流產(chǎn)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、繼發(fā)性不孕患者之間Hcy水平的差異情況進行比較分析的尚鮮見報道。本研究通過檢測先兆流產(chǎn)組、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)組、繼發(fā)性不孕組患者血漿Hcy水平、Hhcy百分率并與正常非妊娠組、正常妊娠組進行比較分析，以探討Hcy 水平與先兆流產(chǎn)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)及繼發(fā)性不孕之間的關(guān)系。結(jié)果顯示復(fù)發(fā)性流產(chǎn)組、繼發(fā)性不孕組血漿Hcy水平和Hhcy百分率較正常非妊娠組、正常妊娠組均明顯升高，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.01）；先兆流產(chǎn)組血漿Hcy水平和Hhcy百分率較正常非妊娠組有升高趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），而與正常妊娠組比較明顯升高，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.01）。進一步分析Hhcy百分率與先兆流產(chǎn)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、繼發(fā)性不孕發(fā)生風(fēng)險的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，高Hcy水平可使相應(yīng)疾病的發(fā)生風(fēng)險分別增加1.994、4.095、3.006倍，與上述研究結(jié)果相似，再一次證明了Hcy水平升高與先兆流產(chǎn)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、繼發(fā)性不孕之間存在密切關(guān)系。但其具體機制尚不明確，可能的原因為：高水平Hcy通過氧化應(yīng)激產(chǎn)生大量的氧自由基及過氧化氫等物質(zhì)直接對胚胎產(chǎn)生毒害作用；高水平Hcy通過損傷胎盤血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進血管平滑肌細(xì)胞增生和血小板的激活，引起高凝狀態(tài)和胎盤血栓形成，使通過胎盤向胎兒輸送的氧氣與營養(yǎng)物質(zhì)大量減少，從而導(dǎo)致胚胎發(fā)育異常甚至死亡[19-21]。目前關(guān)于Hcy水平與繼發(fā)性不孕的相關(guān)性研究尚不多見，但有研究表明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是繼發(fā)性不孕的重要危險因素之一[22]，而高Hcy水平又是復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的重要危險因素，因此，推測高Hcy水平可能在繼發(fā)性不孕的發(fā)生發(fā)展過程中起著一定作用，本研究結(jié)果也顯示繼發(fā)性不孕組血漿Hcy水平及Hhcy百分率較正常非妊娠組和正常妊娠組均明顯升高，證實了這一推測的合理性，但其具體機制尚待進一步研究。

另外，本研究與國內(nèi)外相關(guān)研究結(jié)果均顯示，妊娠期女性Hcy水平較非妊娠期女性降低，但妊娠期女性對Hcy的損傷敏感性明顯增加，Hcy水平輕度升高即可導(dǎo)致一系列妊娠相關(guān)合并癥，對孕婦及胎兒造成損傷，且Hcy水平還可以間接反映機體的葉酸代謝情況。因此，針對不同人群尤其是孕前女性及妊娠期女性建立更加科學(xué)、合理的Hcy參考區(qū)間具有重要的臨床意義。

綜上所述，Hcy水平與先兆流產(chǎn)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、繼發(fā)性不孕等密切相關(guān)，是相應(yīng)疾病的重要危險因素之一。在婦產(chǎn)科常規(guī)開展Hcy水平檢測，可協(xié)助診斷先兆流產(chǎn)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)及繼發(fā)性不孕。另外，在妊娠過程中監(jiān)測孕婦血漿Hcy水平的變化情況，對預(yù)測妊娠結(jié)局也有一定的指導(dǎo)意義。

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（收稿日期：2018-06-20 本文編輯：任 念）