譚崢嶸 徐勇軍 張 清 蔡 露 陳 波

（湖北省宜昌市第二人民醫(yī)院，三峽大學(xué)第二人民醫(yī)院，湖北 宜昌 443000）

腸源性內(nèi)毒素是乙型肝炎病毒（HBV）相關(guān)慢加急性肝衰竭發(fā)病基礎(chǔ)及重要表現(xiàn)。已有研究顯示，內(nèi)毒素血癥可導(dǎo)致肝功能損傷加重，誘導(dǎo)肝門脈高壓及能量代謝障礙，最終形成惡性循環(huán)［1］；其中肝衰竭患者腸屏障功能下降及細(xì)菌內(nèi)毒素移位被認(rèn)為是誘發(fā)腸源性內(nèi)毒素血癥發(fā)生的關(guān)鍵原因［2］。目前對于HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭腸源性內(nèi)毒素血癥治療并無特效治療手段，相關(guān)指南推薦采用多種對癥支持干預(yù)以控制病情進(jìn)展和肝功能損傷加重，但總體臨床療效欠佳［3］。近年來多項中醫(yī)藥研究顯示，中藥方劑灌腸輔助用于HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭腸源性內(nèi)毒素血癥較西醫(yī)單用在保護(hù)肝臟功能和改善臨床預(yù)后方面具有一定優(yōu)勢［4］。本文旨在觀察祛毒護(hù)腸湯灌腸輔助西藥治療HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭腸源性內(nèi)毒素血癥療效，為中西醫(yī)結(jié)合標(biāo)準(zhǔn)療法制定提供更多循證依據(jù)?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《肝功能衰竭診治指南（2012年版）》西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］；符合中醫(yī)瘀毒內(nèi)蘊(yùn)證辨證診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；PTA≤40%；血漿內(nèi)毒素＞0.3 U/mL；年齡≤65歲；方案經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)，且患者及家屬知情同意。2）排除標(biāo)準(zhǔn)：失代償性腹水者；肝性腦病者；其他原因?qū)е侣蛹毙愿嗡ソ哒?；其他重要臟器功能障礙者；血液系統(tǒng)疾病者；精神系統(tǒng)疾病者；妊娠及哺乳期患者。

1.2 臨床資料 選取2015年8月至2018年3月筆者所在醫(yī)院收治HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭腸源性內(nèi)毒素血癥患者共84例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組與觀察組各42例。對照組男性25例，女性17例；平均年齡（44.58±6.72）歲；乙型病毒性肝炎平均病程（11.87±4.30）年；根據(jù)疾病分期早期者20例，中期者18例，晚期者4例。觀察組男性27例，女性15例；平均年齡（44.63±6.74）歲；乙型病毒性肝炎平均病程 （11.80±4.27）年；根據(jù)疾病分期早期者22例，中期者17例，晚期者3例。兩組年齡、性別、病程等臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05）。

1.3 治療方法 對照組患者給予西藥單用治療，依據(jù)《肝功能衰竭診治指南（2012 版）》［5］采用靜臥休息、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、營養(yǎng)支持、還原型谷胱甘肽靜滴、乳果糖及益生菌口服等。觀察組患者則在此基礎(chǔ)上加用祛毒護(hù)腸湯輔助治療，組方：蒲公英30 g，茯苓20 g，大黃20 g，黃芩 15 g，赤芍 15 g，薏苡仁 15 g，甘草 8 g。藥材加水400 mL煎至150 mL并降溫至37℃左右行直腸滴注，滴注速度為100滴/min，每日2次；滴注時患者擺放左側(cè)臥位，排空大便后置入灌腸管，深度10～12 cm，保留藥液60 min。兩組療程均為28 d。

1.4 觀察指標(biāo) 隨訪記錄28 d內(nèi)死亡例數(shù)，計算百分比；中醫(yī)證候評分［7］包括身目黃染、食欲不振、脘悶腹脹、惡心噯氣、口干口苦及倦怠乏力，每項總分6分，分值越高提示相關(guān)癥狀越嚴(yán)重；肝功能指標(biāo)包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（GOT）及總膽紅素（TBil），炎性細(xì)胞因子指標(biāo)包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8），檢測儀器均采用瑞士羅氏Cobas C300型全自動生化分析儀；腸黏膜通透性指標(biāo)包括D-乳酸、二胺氧化酶（DAO）及尿L/M，其中D-乳酸和DAO檢測采用免疫比濁法，尿L/M檢測采用液相色譜法。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù) 《消化內(nèi)科中西醫(yī)結(jié)合診療手冊》［7］擬定。顯效：中醫(yī)證候評分減分率≥75%，腹水消失，且無肝性腦病。有效：中醫(yī)證候評分減分率≥50%，且<75%，腹水及肝性腦病均分級減輕。無效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計軟件。計量資料以（±s）表示，采用t檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)和百分率表示，采用χ2檢驗。等級資料采用秩和檢驗。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組近期療效比較 見表1。觀察組近期療效總有效率高于對照組（P＜0.05）。

表1 兩組近期療效比較（n）

2.2 兩組治療前后中醫(yī)證候評分比較 見表2。兩組治療前中醫(yī)證候評分比較，差別不大（P>0.05）。經(jīng)治療28 d后，兩組中醫(yī)證候評分較治療前均降低（均P＜0.05），且觀察組中醫(yī)證候評分均低于對照組 （均P＜0.05）。

表2 兩組治療前后中醫(yī)證候評分比較（分，±s）

表2 兩組治療前后中醫(yī)證候評分比較（分，±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后28 d比較，△P＜0.05。下同

組別 時間身目黃染 食欲不振 脘悶腹脹惡心噯氣口干口苦 倦怠乏力觀察組 治療前（n＝4 2）治療后 2 8 d對照組 治療前4.4 8±1.0 2 4.3 0±0.9 1 4.2 5±0.9 5 1.1 2±0.2 7*△ 1.0 0±0.2 0*△ 1.1 6±0.1 8*△4.5 4±1.0 5 4.4 7±0.9 4 4.4 0±0.9 8 4.0 6±0.8 2 1.0 5±0.2 0*△4.1 2±0.8 4 4.0 9±0.8 3 4.1 8±0.8 5 1.1 0±0.1 9*△ 1.1 7±0.1 8*△4.2 0±0.8 7 4.2 6±0.8 1（n＝4 2）治療后 2 8 d 1.9 1±0.5 6*1.6 6±0.3 9*1.7 8±0.3 6*1.7 6±0.3 8*1.8 1±0.3 6* 1.8 3±0.4 0*

2.3 兩組治療前后肝功能指標(biāo)水平比較 見表3。經(jīng)治療28 d后，兩組ALT、AST及TBil水平較治療前均顯著降低（均P＜0.05），且觀察組 ALT、AST 及 TBil水平均低于對照組（均P＜0.05）。

2.4 兩組治療前后炎性細(xì)胞因子水平比較 見表4。經(jīng)治療28 d后，兩組炎性細(xì)胞因子水平TNF-α、IL-1、IL-6及IL-8水平較治療前均顯著降低 （均P＜0.05），且觀察組TNF-α、IL-1、IL-6及IL-8水平均低于對照組（均P＜0.05）。

表3 兩組治療前后肝功能指標(biāo)水平比較（±s）

表3 兩組治療前后肝功能指標(biāo)水平比較（±s）

組 別 時 間 T B i l（μ m o l/L）A L T（U/L） A S T（U/L）觀察組 治療前 1 8 4.7 8±2 9.7 6（n＝4 2） 治療后 2 8 d 3 2.8 7±5.0 6*△對照組 治療前 1 8 2.2 9±2 8.6 0 1 2 7.9 5±1 5.3 7 2 0 5.7 5±3 9.3 0 3 0.4 2±4.7 7*△ 3 3.8 8±6.1 4*△1 2 9.8 6±1 5.9 4 2 0 2.4 4±3 8.4 8（n＝4 2）治療后 2 8 d 5 8.2 5±9.8 4*5 5.0 2±7.5 9* 5 9.6 7±1 1.3 0*

表4 兩組治療前后炎性細(xì)胞因子水平比較（mmol/L，±s）

表4 兩組治療前后炎性細(xì)胞因子水平比較（mmol/L，±s）

組別 時間T N F-α I L-1 I L-6 I L-8觀察組 治療前（n＝4 2）治療后 2 8 d對照組 治療前2 6.4 5±5.6 2 9.5 2±1.6 4 2 5.0 5±5.0 6 8 3 2.6 4±1 3 3.9 3 6.1 7±1.0 9*△ 3.5 7±0.7 6*△ 4.4 8±0.9 1*△ 2 7 2.3 1±4 0.4 1*△2 6.2 9±5.5 8 9.4 4±1.6 1 2 4.9 5±5.0 2 8 3 8.9 0±1 3 5.4 7（n＝4 2）治療后 2 8 d 1 0.5 2±1.8 2*4.7 0±0.9 9* 6.1 3±1.2 3* 3 4 5.7 5±5 7.6 3*

2.5 兩組治療前后腸黏膜通透性指標(biāo)水平比較 見表5。經(jīng)治療28 d后，兩組D-乳酸、DAO及尿L/M水平較治療前均顯著降低（均P＜0.05），且觀察組D-乳酸、DAO及尿L/M水平均低于對照組（均P＜0.05）。

表5 兩組治療前后腸黏膜通透性指標(biāo)水平比較（±s）

表5 兩組治療前后腸黏膜通透性指標(biāo)水平比較（±s）

組別 時間 尿L/M D-乳酸（U/m L） D A O（U/m L）觀察組 治療前 0.7 0±0.1 0（n＝4 2） 治療后 2 8 d 0.3 0±0.0 5*△對照組 治療前 0.7 4±0.1 2 0.2 1±0.0 5 6.2 6±1.1 8 0.0 9±0.0 1*△ 4.0 6±0.5 5*△0.2 3±0.0 5 6.2 1±1.1 5（n＝4 2） 治療后 2 8 d 0.4 8±0.0 7*0.1 4±0.0 3* 4.9 3±0.8 9*

2.6 兩組死亡率比較 觀察組28 d內(nèi)死亡率為4.76%（2/42），低于對照組的 19.05%（8/42）（P＜0.05）。

3 討 論

慢加急性肝衰竭是臨床常見肝衰竭類型之一，其中乙肝病毒感染加重是其主要誘發(fā)原因［8］。HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭腸源性內(nèi)毒素血癥患者可見肝實質(zhì)細(xì)胞大量壞死，肝功能顯著下降，無法進(jìn)行有效內(nèi)毒素代謝而入血導(dǎo)致病情加重；同時入血內(nèi)毒素還能夠進(jìn)一步刺激多種細(xì)胞合成分泌炎性細(xì)胞因子，導(dǎo)致惡性循環(huán)形成［9］。目前醫(yī)學(xué)界對于HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭腸源性內(nèi)毒素血癥病情發(fā)生發(fā)展機(jī)制還未完全闡明。目前學(xué)界認(rèn)為患者炎癥細(xì)胞因子過量釋放誘導(dǎo)腸黏膜通透性及屏障功能異常在該病進(jìn)展過程中發(fā)揮著重要作用；因腸黏膜通透性改變導(dǎo)致體內(nèi)乳果糖吸收量增加，而甘露醇未見明顯改變，故尿L/M可用于評價腸黏膜通透性及損傷程度［10］；而D-乳酸主要由腸道固有細(xì)菌合成，腸道屏障功能損傷時可刺激細(xì)菌大量合成D-乳酸入血［11］；同時腸黏膜細(xì)胞脫落還可增加DAO入血及淋巴管量，兩者水平亦可用于腸黏膜屏障功能及修復(fù)效果的評價［12］。

西醫(yī)對于HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭腸源性內(nèi)毒素血癥患者多通過靜臥休息、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、營養(yǎng)支持、還原型谷胱甘肽靜滴、乳果糖及益生菌口服等對癥干預(yù)進(jìn)行治療；其中乳果糖屬于小腸分解吸收效果較差的雙糖，在腸道內(nèi)可被相關(guān)細(xì)菌分解，進(jìn)而與氨和其他氮毒性物質(zhì)結(jié)合排出腸道；同時其還具有促進(jìn)腸道病原菌排出，保證腸黏膜完整性及降低入血內(nèi)毒素量等多種作用；但大量臨床報道顯示，該方案總體病情控制有效率僅為50%～70%，且長時間應(yīng)用后不良反應(yīng)嚴(yán)重，還易造成腸道酸堿平衡失調(diào)［13］。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭腸源性內(nèi)毒素血癥發(fā)病根本為脾氣虧虛，由此引起運(yùn)化失常，濕邪蘊(yùn)停，兼之外感毒邪，內(nèi)外搏結(jié)而發(fā)?。?4］；同時因外來濕毒內(nèi)侵與內(nèi)濕相合加重脾困之證，久之則致肝失疏泄，郁滯乘脾，最終形成惡性循環(huán)［15］。故中醫(yī)治療該病將健脾祛濕、解毒護(hù)腸放在首位；本研究所用祛毒護(hù)腸湯組分中，蒲公英解毒散結(jié)，茯苓健脾利濕，大黃清腸涼血，黃芩涼血解毒，赤芍清熱散瘀，薏苡仁清熱祛濕，而甘草則調(diào)和諸藥以共奏健脾氣、祛腸毒及涼血熱之功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，茯苓多糖可有效改善肝實質(zhì)細(xì)胞代謝，降低腸黏膜血管通透性和內(nèi)毒素吸收量［16］；黃芩能夠顯著增強(qiáng)肝臟組織對于內(nèi)毒素滅活效應(yīng)，拮抗腸道病原菌繁殖［17］；而蒲公英則具有促進(jìn)腸黏膜修復(fù)，抑制炎性細(xì)胞因子釋放及改善消化道黏膜屏障功能等多種作用［18］。

本研究結(jié)果中，觀察組近期療效總有效率90.48%優(yōu)于對照組的76.19%。觀察組28 d內(nèi)死亡率為4.76%，低于對照組的19.05%。經(jīng)治療28 d后，兩組中醫(yī)證候評 分 、ALT、GOT、TBil、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8 水 平D-乳酸、DAO及尿L/M水平與治療前比較，均顯著降低；且觀察組各指標(biāo)均低于對照組。結(jié)果提示中藥灌腸用于HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭腸源性內(nèi)毒素血癥治療有助于降低死亡風(fēng)險，改善肝功能及抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)水平；祛毒護(hù)腸湯灌腸可有效改善腸黏膜通透性及屏障功能，筆者認(rèn)為這可能是該方案臨床療效更佳的關(guān)鍵機(jī)制所在。

綜上所述，祛毒護(hù)腸湯灌腸輔助西藥治療HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭腸源性內(nèi)毒素血癥可顯著控制病情進(jìn)展，降低死亡風(fēng)險，減輕肝臟功能損傷，降低炎性細(xì)胞因子釋放，并有助于改善腸道黏膜屏障功能。