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近年來，因暴力直接或間接作用于頭顱而導致重型顱腦損傷的發(fā)生率不斷升高，一旦發(fā)病，死亡率極高[1]。顱腦損傷后，一些炎性介質和細胞因子釋放入血，炎性介質的持續(xù)釋放導致顱腦神經系統(tǒng)炎性反應，導致器官發(fā)生嚴重損害，加速病人的死亡[2-3]，同時腦損傷后會釋放大量谷氨酸，引起鈣離子內流，進而損傷神經元。因此，控制重型顱腦外傷病人的炎性介質和谷氨酸水平對康復和治療具有重要意義。亞低溫治療作為冬眠療法，一方面可以促進神經功能的恢復，另一方面對于控制顱內壓具有良好的效果[4]，臨床上廣泛用于治療重型顱腦外傷病人。依達拉奉是一種腦保護劑，臨床研究表明依達拉奉可減輕腦水腫癥狀，顯著降低危重顱腦損傷病人死亡率和致殘率[5]。本研究旨在探討亞低溫聯(lián)合依達拉奉對重型顱腦外傷病人血清谷氨酸、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及白細胞介素-10(IL-10)水平的影響，以期為臨床治療重型顱腦外傷提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2013年4月—2015年4月我院收治的重型顱腦外傷病人96例。納入標準：①所有病人均經CT影像確診為重型顱腦外傷，格拉斯哥昏迷評分(GCS)[6]3分～8分；②均在腦外傷后24 h入院；③病人及其家屬對本次研究知情同意。排除標準：①合并有其他嚴重疾病者；②除外傷外還有其他致病因素存在者。按照隨機數(shù)字表法兼顧病情需要，分為對照組、亞低溫組、依達拉奉組、聯(lián)合組，各24例。對照組，男14例，女10例；年齡26歲～65歲(41.9歲±6.4歲)；致傷原因：高空墜落11例，交通意外10例，擊打損傷3例；硬膜下血腫9例，顱內血腫9例，硬膜外血腫6例。亞低溫組：男13例，女11例；年齡24歲～64歲(40.9歲±6.3歲)；致傷原因：高空墜落12例，交通意外8例，擊打損傷4例；硬膜下血腫11例，顱內血腫9例，硬膜外血腫4例。依達拉奉組，男14例，女10例；年齡25歲～65歲(42.2歲±6.3歲)；致傷原因：高空墜落10例，交通意外12例，擊打損傷2例；硬膜下血腫12例，顱內血腫9例，硬膜外血腫3例。聯(lián)合組，男13例，女11例；年齡24歲～65歲(41.8歲±6.6歲)；致傷原因：高空墜落11例，交通意外11例，擊打損傷2例；硬膜下血腫10例，顱內血腫10例，硬膜外血腫4例。4組病人年齡、性別等臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 對照組按照常規(guī)治療，給予利尿、止血、顱內血腫清除及抗感染處理，行氣管插管，必要時使用呼吸機輔助呼吸；若病人出現(xiàn)顱內壓升高，應立即給予降壓治療，行常規(guī)CT檢查和抽血檢驗。亞低溫組在常規(guī)治療的基礎上給予亞低溫治療，環(huán)境溫度控制在18 ℃～20 ℃，并用冰毯給予全身及頭部降溫，靜脈輸注冬眠合劑，根據(jù)制冷物冷卻時間限制病人肛溫，3 h～4 h交替更換制冷物，使肛溫保持在32 ℃～34 ℃，治療中注意觀察病人心率、凝血功能、生命體征等情況。依達拉奉組在常規(guī)治療的基礎上給予靜脈輸注依達拉奉注射液(國藥集團國瑞藥業(yè)有限公司，H20080056，規(guī)格：30 mg)25 mg+氯化鈉注射液，每日2次，每次輸注時間控制在30 min內，2周為1個療程。聯(lián)合組給予亞低溫治療聯(lián)合靜脈輸注依達拉奉，方法和用量與其他兩組一致。所有病人均治療14 d。

1.3 觀察指標 治療后1 d、7 d，清晨采集病人靜脈血標本10 mL，3 000 r/min離心30 min后取上清液，通過酶聯(lián)免疫吸附試驗測定谷氨酸、TNF-α及IL-10水平，試劑盒均購自法國迪龍公司，嚴格按照相關試劑盒說明書進行操作。病人出院后隨訪 3個月，采用GCS評分評估病人恢復情況，GCS評分主要從睜眼、語言、運動三個方面進行評定，滿分15分，得分越高代表恢復越好。

1.4 不良反應監(jiān)測 由于依達拉奉為超適應證應用藥物，故治療過程中，應對相關的不良反應進行密切監(jiān)測，包括急性腎衰竭(24 h內血肌酐值相對增加25%以上)，少尿癥狀(24 h尿量<400 mL)，肝功能異常，如丙氨酸氨基轉移酶(ALT)≥50 U/L，血小板減少，彌散性血管內凝血(DIC)，持續(xù)3 d以上的一般感染[體溫≥39 ℃，白細胞計數(shù)(WBC)>10×109/L)]。

2 結 果

2.1 4組GCS評分比較(見表1)

表1 4組GCS評分比較(±s) 分

2.2 4組谷氨酸、TNF-α及IL-10水平比較(見表2)

表2 4組谷氨酸、TNF-α及IL-10水平比較(±s)

2.3 4組不良反應發(fā)生情況比較(見表3)

表3 4組不良反應發(fā)生情況比較 例

3 討 論

重型顱腦損傷通常是由于頭部受到外力重創(chuàng)，導致正常腦脊液循環(huán)、血腦屏障被破壞，繼而發(fā)生出血與水腫等繼發(fā)性損傷。近年來，暴力所致的重型顱腦損傷事件越來越多，由于顱腦在人體活動中具有重要的生物學意義，且較脆弱，因此重型顱腦損傷的死亡率極高[7]。腦組織發(fā)生損傷后，炎性細胞發(fā)揮重要作用，腦組織局部會分泌多種細胞因子，如TNF-α、IL-6等[8]。亞低溫是一種以物理降溫和靜脈滴注冬眠合劑等方法控制病人體溫處于正常體溫以下的治療方法。已有研究表明，亞低溫應用于臨床治療重型顱腦損傷，可取得良好的療效，并可降低病人的死亡率，其作用機制主要是通過降低腦組織耗氧量，降低葡萄糖消耗，減少乳酸堆積，平衡能量的供求，抑制氧代謝率及葡萄糖的酵化等機制來保護腦組織[9]。同時亞低溫治療可抑制病人內源性有害因子如乙酰膽堿、興奮性氨基酸、兒茶酚胺等釋放[10]。依達拉奉作為腦的一種保護劑被人們所認識，大量的臨床研究表明，依達拉奉可減輕腦水腫，降低危重顱腦損傷病人的死亡率和致殘率[11]，其作用機制主要是抑制次黃嘌呤氧化酶以及黃嘌呤氧化酶的活性，同時抑制脂質出現(xiàn)過氧化反應，捕獲自由基使其數(shù)量減少，抑制炎癥介質白三烯的生成，從而減少腦動脈栓塞以及羥基自由基的濃度，保護神經細胞和血管內皮細胞不被自由基損傷[12]。

谷氨酸是一種興奮氨基酸，可產生興奮性毒性。IL-10是一種多功能調節(jié)因子，主要由T細胞、單核細胞、巨噬細胞產生，可參與免疫細胞、炎癥細胞、腫瘤細胞等多種細胞的生物調節(jié)[13]。TNF-α主要由單核-巨噬細胞分泌，在正常人體內可調節(jié)免疫功能，當大量分泌時會因過度調節(jié)而促進炎癥反應的發(fā)生。重型顱腦外傷病人腦組織受傷后會釋放大量谷氨酸等興奮氨基酸，對大腦產生興奮性毒性，引起鈣離子內流，損傷神經元，同時釋放TNF-α等炎性因子，引起全身炎性反應，此時機體免疫系統(tǒng)做出反應，釋放IL-10等內源性抗炎因子進行調節(jié)[14]。本研究結果顯示，治療后第7天聯(lián)合組谷氨酸水平顯著低于其他3組，依達拉奉組、亞低溫組的谷氨酸水平顯著低于對照組(P<0.05)；聯(lián)合組TNF-α水平顯著低于其他3組，依達拉奉組和亞低溫組TNF-α水平顯著低于對照組(P<0.05)；聯(lián)合組IL-10水平顯著高于其他3組，依達拉奉組和亞低溫組IL-10水平顯著高于對照組(P<0.05)。說明亞低溫和依達拉奉聯(lián)合治療重型顱腦外傷，能顯著改善血清谷氨酸、TNF-α及IL-10水平，促進病人恢復，較單獨使用亞低溫治療和單獨使用依達拉奉治療效果更加明顯。治療后3個月，聯(lián)合組GCS評分顯著高于對照組、亞低溫組和依達拉奉組，亞低溫組和依達拉奉組GCS評分顯著高于對照組，進一步說明亞低溫聯(lián)合依達拉奉治療重型顱腦外傷病人有更好的效果，能明顯改善病人的臨床癥狀。由于依達拉奉在一定意義上是超適應證應用藥物，本研究選擇此藥物為權衡利弊的結果。重型顱腦外傷后，采用亞低溫冬眠療法，腦出血致水腫加劇現(xiàn)象會被抑制，此時炎性介質和谷氨酸釋放問題成為重中之重，故考慮使用依達拉奉，并在用藥之后密切監(jiān)測不良反應，及時處理腦出血。本研究4組病人在治療過程中均未出現(xiàn)急性腎衰竭、DIC等嚴重的不良反應，僅出現(xiàn)少尿、感染等，說明用藥方案是安全可行的。

綜上所述，亞低溫聯(lián)合依達拉奉治療重型顱腦外傷，能顯著改善血清谷氨酸、TNF-α及IL-10水平，提高GCS評分促進病人恢復，但應密切監(jiān)測不良反應。