紀(jì)勇，艾林

作者單位

1100070 北京

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院認(rèn)知障礙中心，國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心

2首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院PET中心

神經(jīng)退行性疾病多數(shù)是一個(gè)或多個(gè)折疊或錯(cuò)誤折疊的病理性積累，與聚集的蛋白質(zhì)相關(guān)。既往唯一確定診斷方法是尸檢（神經(jīng)病理）來確認(rèn)這些異常蛋白質(zhì)沉積或病理變化的存在。尸檢或活檢發(fā)現(xiàn)這種特征性病理改變是診斷疾病的必要條件。如果能在早期發(fā)現(xiàn)確診，即在疾病的不可逆性改變之前可能會(huì)得到更好的干預(yù)治療。因?yàn)槟X組織反復(fù)活檢是不現(xiàn)實(shí)的，所以無創(chuàng)或微創(chuàng)的特異性診斷技術(shù)被迫切需要。阿爾茨海默?。ˋlzheimer＇s disease，AD）是最常見的神經(jīng)退行性疾病，是導(dǎo)致老年期癡呆的主要原因[1]。目前特異性診斷AD的生物學(xué)標(biāo)志物有腦脊液的β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）和tau蛋白的測定，另一個(gè)就是正電子發(fā)射斷層掃描（position emission tomography，PET）確定腦內(nèi)AD的特征性病理蛋白：Aβ（老年斑）和tau（神經(jīng)纖維纏結(jié)）[2]。本文主要討論Aβ和tau蛋白在腦內(nèi)的病理性成像變化，通過可重復(fù)的評估患者腦內(nèi)整體和局部的Aβ沉積和tau成像與臨床結(jié)合的特點(diǎn)，闡明二者在AD的特異性早期診斷、發(fā)病機(jī)制與臨床癥狀的關(guān)系、治療靶點(diǎn)及治療效果的評估。本文介紹典型和非典型AD的影像學(xué)特點(diǎn)。

AD細(xì)胞外Aβ沉積和細(xì)胞內(nèi)tau神經(jīng)纖維纏結(jié)是其兩個(gè)主要神經(jīng)病理學(xué)特征。很多研究表明Aβ積累是一個(gè)漫長的過程，可以在AD發(fā)病前20年開始沉積。Aβ-PET成像已被批準(zhǔn)用于臨床，應(yīng)用于抗Aβ治療的臨床試驗(yàn)中患者的篩選和治療結(jié)果評估。

隨著神經(jīng)分子影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，神經(jīng)分子影像可以在活體確定AD的神經(jīng)病理特征，可以說等同于神經(jīng)病理診斷。AD的相關(guān)學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)也順應(yīng)這種變化，不斷地更新了AD相關(guān)的概念和診斷標(biāo)準(zhǔn)。近期美國國家衰老研究所（National Institute of Aging，NIA）和阿爾茨海默病協(xié)會(huì)（Alzheimer's Association，AA）發(fā)布了AD新的定義，即AD是腦內(nèi)的淀粉樣斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)的病理積累[3]。美國AA最新發(fā)表的《2017年的阿爾茨海默病事實(shí)和概況》及時(shí)反映了這種進(jìn)展與術(shù)語的變化，認(rèn)為以往臨床診斷的“阿爾茨海默病”，以后應(yīng)該稱為“阿爾茨海默癡呆”[4]。

AD的臨床特征是進(jìn)行性的記憶力減退和認(rèn)知障礙并且影響患者的日常生活[5]。AD在臨床診斷之前一般有3～6年的遺忘型輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment，MCI）[6]。迄今為止，雖然仍然有爭議，但幾乎所有病理、遺傳、生化細(xì)胞學(xué)證據(jù)都支持這樣的觀點(diǎn)：各種遺傳、環(huán)境因素、機(jī)體的狀態(tài)等導(dǎo)致Aβ產(chǎn)生增加和（或）清除減少，致其在大腦中的沉積是AD發(fā)病的核心機(jī)制[7]。

神經(jīng)分子影像是當(dāng)前核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的前沿與熱點(diǎn)，尤其是以PET為代表的核醫(yī)學(xué)分子影像技術(shù)為藥物的快速研發(fā)提供了一個(gè)嶄新的、強(qiáng)有力的高技術(shù)平臺(tái)。應(yīng)用放射性示蹤劑進(jìn)行中樞神經(jīng)系統(tǒng)的顯像研究，可以闡明神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展機(jī)理，輔助選擇、確立治療方案，還可以為治療藥物的研制提供指導(dǎo)。

淀粉樣蛋白成像技術(shù)第一次在活體內(nèi)反映了β樣淀粉蛋白的病理特征，與尸檢檢測Aβ的含量具有相同的力度和局限性[8]。淀粉樣蛋白成像的示蹤劑檢測的是β折疊型的纖維狀A(yù)β。雖然目前應(yīng)用的示蹤劑也能結(jié)合到β折疊形式的寡聚體，但寡聚體相對于不溶性Aβ纖維處于低濃度狀態(tài)，在活體內(nèi)很難單獨(dú)顯示。

淀粉樣蛋白成像一般由專業(yè)醫(yī)師通過臨床和認(rèn)知評估綜合應(yīng)用[9]。一般遵循以下標(biāo)準(zhǔn)：對持續(xù)性或進(jìn)行性無法解釋的認(rèn)知障礙患者，年齡≤65歲的癡呆或進(jìn)展性非典型癡呆或不明原因者。下列情況一般不做淀粉樣蛋白PET成像檢查：很可能的AD患者，典型的發(fā)病年齡，為確定癡呆嚴(yán)重程度；無癥狀患者或未確認(rèn)的認(rèn)知障礙患者；有癡呆家族史或存在APOE e4等位基因；用于非醫(yī)療目的，如訴訟糾紛或健康保險(xiǎn)等。

1 氟化脫氧葡萄糖PET應(yīng)用于阿爾茨海默病的成像基礎(chǔ)

腦氟化脫氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，F(xiàn)DG）-PET作為腦代謝有效的生物標(biāo)志物被廣泛地應(yīng)用，主要反映內(nèi)在的突觸活性。因?yàn)槟X幾乎完全依靠葡萄糖作為能量的來源，所以葡萄糖的類似物FDG用18F進(jìn)行標(biāo)記后通過PET來檢測，能作為腦代謝很好的示蹤劑。腦的能量主要是維持腦內(nèi)靜息時(shí)的活動(dòng)，在皮層主要是保持谷氨酸能的突觸信號傳遞。FDG-PET的吸收率與尸檢證實(shí)的突觸小泡蛋白-突觸素水平明顯相關(guān)。

典型的AD（typical AD，TAD）患者腦內(nèi)主要葡萄糖代謝率減低部位為雙側(cè)顳頂葉或顳頂聯(lián)合區(qū)、楔前葉、后扣帶回，部分患者額葉外側(cè)皮層代謝減低；尾狀核為主要皮質(zhì)下代謝減低的部位。輕度AD患者葡萄糖代謝率減低主要部位為顳頂聯(lián)合區(qū)皮層、楔前葉、后扣帶回、尾狀核等，對稱或不對稱受累；中度AD患者較輕度AD患者以上代謝減低范圍擴(kuò)大及額葉外側(cè)、前扣帶回等部位。后皮質(zhì)萎縮（posterior cortical atrophy，PCA）患者主要代謝減低部位為雙側(cè)顳頂枕聯(lián)合區(qū)、楔前葉、后扣帶回，多呈不對稱分布。以執(zhí)行功能障礙為主的額葉變異型AD（frontal variant Alzheimer's disease，F(xiàn)vAD）患者代謝減低主要位于雙側(cè)額葉內(nèi)外側(cè)皮層、雙側(cè)顳-頂葉聯(lián)合皮層、后扣帶回、楔前葉等。寡語性原發(fā)性進(jìn)行性失語（logopenic primary progressive aphasia，LPA）輕度癡呆患者表現(xiàn)為左側(cè)或右側(cè)顳頂葉為主的代謝減低，部分出現(xiàn)同側(cè)額葉外側(cè)代謝減低，中度癡呆患者出現(xiàn)對側(cè)顳頂聯(lián)合區(qū)代謝減低（圖1）。

2 淀粉樣蛋白PET應(yīng)用于阿爾茨海默病的成像基礎(chǔ)

淀粉樣蛋白成像技術(shù)在AD中最重要的突破是第一次在活體內(nèi)反映了Aβ的病理[10]。淀粉樣蛋白成像在診斷中的應(yīng)用與尸檢判斷Aβ的含量具有相同的力度和局限性。淀粉樣蛋白成像另一個(gè)重要問題是：到目前為止，淀粉樣蛋白成像的示蹤劑檢測的都是β折疊型的纖維狀A(yù)β[11]。典型的致密的、有核心的和神經(jīng)絲樣的淀粉樣沉積斑塊有大量的纖維狀蛋白，蓬松的、無定型的斑塊很少（尤其在小腦），而彌漫的斑塊沒有明確的定義，Aβ的量變異很大。由于有相似的排列，腦血管淀粉樣變性有大量纖維狀A(yù)β，是淀粉樣示蹤劑很好的結(jié)合底物[11]。寡聚體的Aβ毒性也越來越得到重視[12]。目前應(yīng)用的示蹤劑也能結(jié)合到達(dá)到一定量的β折疊形式的寡聚體（可能至少是三聚體或四聚體），但因?yàn)楣丫垠w相對不溶，Aβ纖維處于低濃度狀態(tài)，在活體內(nèi)很難顯示。

圖1 不同亞型AD患者大腦葡萄糖代謝SPM圖

既往的PET研究發(fā)現(xiàn)，約25%～35%臨床上認(rèn)知功能正常的老年人患有不同程度的Aβ陽性滯留，主要在后方扣帶回、楔前葉和前額葉[13-14]。這些結(jié)果與驗(yàn)尸完全一致。研究還顯示年齡≥75歲的非癡呆人群中約25%有Aβ沉積，也可能代表是臨床前AD[15-17]。此外，（N-甲基-11C）2-[4＇-（甲氨基）苯基]-6-羥基苯并噻唑，也稱為匹茨堡化合物B（Pittsburgh compound B，PIB）高滯留率約每十年的增加率與非癡呆個(gè)體尸檢的淀粉樣沉積斑塊增加率的速度相同[13]。早期或臨床前期的特異性的Aβ檢查，可以幫助AD的早期診斷和治療。

視覺分析顯示，對照組人群注射PIB 45 min后，皮質(zhì)、皮質(zhì)下核團(tuán)、腦橋、小腦放射性活性基本上已清除。AD患者在相同的時(shí)間點(diǎn)，雙側(cè)對稱或不對稱的額葉、頂葉皮層、顳葉外側(cè)、楔前葉、后扣帶回、枕葉等部位PIB沉積陽性（圖2）。基于體素水平自動(dòng)化分析顯示各組患者所有感興趣區(qū)PIB標(biāo)準(zhǔn)化攝取值比值（standard uptake values ratio，SUVR）沒有顯著差異。

3 tau蛋白PET應(yīng)用于阿爾茨海默病的成像基礎(chǔ)

圖2 不同亞型AD的PIB PET圖像比較

神經(jīng)纖維纏結(jié)是AD的主要病理改變，神經(jīng)纖維纏結(jié)主要由高度磷酸化tau蛋白組成。高度磷酸化的tau蛋白在細(xì)胞內(nèi)形成不溶性的雙螺旋絲。尸檢證實(shí)神經(jīng)纖維纏結(jié)的負(fù)荷與癡呆和神經(jīng)變性的嚴(yán)重程度相關(guān)，提示神經(jīng)纖維纏結(jié)對神經(jīng)變性有直接的影響。在活體內(nèi)檢測tau蛋白聚集將對研究AD的病理生理改變提供有用的信息。tau蛋白的標(biāo)記較老年斑困難，因?yàn)閠au蛋白位于細(xì)胞內(nèi)，這就要求示蹤劑必須能穿越血腦屏障和細(xì)胞膜；tau蛋白在腦內(nèi)的含量較低且tau蛋白有多個(gè)同型異構(gòu)體，與微管結(jié)合的結(jié)構(gòu)域重復(fù)三次（3R）還是四次（4R）代表著選擇性剪切的形式。目前認(rèn)為tau蛋白的水平與神經(jīng)細(xì)胞的死亡有關(guān)，即與AD的癥狀和疾病進(jìn)展密切相關(guān)，希望其特異性標(biāo)志物盡早應(yīng)用于臨床。

最近，一些PET的示蹤劑已經(jīng)用來檢測人腦中的tau蛋白的病理變化（圖3）[18]。這些示蹤劑大多數(shù)都結(jié)合到tau蛋白質(zhì)的β折疊結(jié)構(gòu)，對tau蛋白的寡聚體不敏感。AD患者在近中線附近的顳葉，顳頂葉和后扣帶皮質(zhì)區(qū)域顯示明顯的示蹤劑滯留，有時(shí)延伸至額葉。

AD具有共同的病理表現(xiàn)，老年斑的沉積和神經(jīng)纖維纏結(jié)，但臨床表現(xiàn)多樣，除了典型的記憶障礙為主型，還包括其他亞型即AD的變異型，也就是不典型AD：后部皮質(zhì)萎縮（posterior cortical atrophy，PCA），又稱為視覺變異型AD（visual variant of AD），患者早期癥狀主要為視空間障礙、視覺失認(rèn)、失用、方向感缺失、失寫及失算。神經(jīng)心理量表提示視空間結(jié)構(gòu)、書寫、計(jì)算力受累突出，患者視較大物體檢查出現(xiàn)錯(cuò)誤率更高，是“只見樹木，不見森林”，有時(shí)也成為“大字不識(shí)”。LPA臨床上以命名、找詞和重復(fù)語言障礙為主。FVAD特點(diǎn)為在癡呆的早期額葉功能受損。

國際工作組（International Working Group，IWG）及美國NIA-AA推出的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)能夠更好地定義臨床表型以及將生物標(biāo)志物整合進(jìn)診斷進(jìn)程中，從而全面覆蓋疾病各個(gè)時(shí)期（從無癥狀到最嚴(yán)重癡呆階段）[3]。根據(jù)這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，我們根據(jù)結(jié)構(gòu)影像和分子影像簡單概述了典型AD和非典型AD的影像學(xué)診斷特點(diǎn)（圖4～圖7）。

隨著影像技術(shù)的發(fā)展與成熟，神經(jīng)分子影像已經(jīng)成為AD早期診斷和鑒別診斷的重要且必要手段，是進(jìn)一步揭示AD病理機(jī)制不可缺少的工具。

圖3 顯示tau標(biāo)志物THK5351注射40～60 min后SUVR在PET-MRI圖像的平均值[18]

圖4 典型AD患者影像學(xué)特點(diǎn)

圖5 非典型AD——FvAD患者影像學(xué)特點(diǎn)

圖6 非典型AD——PCA患者影像學(xué)特點(diǎn)

圖7 非典型AD——LPA患者影像學(xué)特點(diǎn)